DOXOPEG

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Folheto / Bula do Medicamento


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DOXOPEG


cloridrato de doxorrubicina
lipossomal peguilado
Suspensão injetável
2 mg/mL

DOXOPEG


cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado

APRESENTAÇÃO

Suspensão injetável 2 mg/mL: 1 frasco-ampola com 10 mL

USO INTRAVENOSOUSO ADULTOCOMPOSIÇÃO

DOXOPEG

2 mg/mLCada frasco-ampola contém 20 mg de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguiladoem 10 mL de suspensão injetável. Excipientes: N-(carbamoil-o-metil-polietilenoglicol 2000)-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-
fosfatidil-etanolamina, sal sódica; fosfatidilcolina de soja hidrogenada; colesterol;sulfato de amônio; sacarose; histidina; água para injeção; ácido clorídrico e hidróxido desódio.INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE1. INDICAÇÕESCâncer de Mama: DOXOPEG é indicado para o tratamento de: - Câncer de mama metastático em mulheres com indicação de uso de antraciclina. - Câncer de mama metastático em mulheres que não responderam a um esquemacontendo taxano.Câncer de Ovário: DOXOPEG é indicado para o tratamento de câncer de ovário avançado em mulherescom falha na terapia de primeira linha com quimioterapia à base de platina.Mieloma Múltiplo: DOXOPEG é indicado em combinação com bortezomibe para o tratamento domieloma múltiplo progressivo em pacientes que receberam pelo menos uma terapiaanterior e que já foram submetidos a transplante de medula óssea, ou seja, inadequadosa ele.Sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida: DOXOPEG também é indicado para o tratamento do sarcoma de Kaposi (SK)relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida em pacientes com baixacontagem de células CD4 (< 200 linfócitos CD4/mm3) e doença mucocutânea ouvisceral extensa. DOXOPEG pode ser usado como quimioterápico sistêmico de primeira ou de segundalinha em pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiênciaadquirida com doença que tenha evoluído durante quimioterapia sistêmica combinadaprévia, incluindo pelo menos dois dos seguintes agentes: um alcalóide da vinca,bleomicina e doxorrubicina convencional (ou outras antraciclinas) ou em pacientes comintolerância a esses esquemas.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIACâncer de Mama1-4: Um estudo randomizado fase III do cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado versus cloridrato de doxorrubicina em pacientes com câncer demama metastático foi concluído em 509 pacientes. O objetivo especificado peloprotocolo de demonstrar a não-inferioridade entre cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado e a doxorrubicina foi atingido: a razão de risco (RR) para asobrevida livre de progressão (SLP) foi de 1,00 (IC de 95% para RR=0,82 a 1,22). Arazão de risco do tratamento para a sobrevida livre de progressão quando ajustada paraas variáveis prognósticas foi compatível com a SLP para a população com intenção detratamento (IT). Trezentas e uma pacientes com câncer de mama avançado que não responderam a umesquema contendo taxano foram randomizadas em um estudo comparativo fase III decloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado versus um esquema de resgateaprovado (vinorelbina ou mitomicina C + vimblastina). A SLP foi semelhante para ocloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado e para o comparativo ativo, com umaforte tendência a favor do cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado (RR=1,26;IC de 95% de 0,98 a 1,62; p=0,11). Em todos os subgrupos analisados, inclusivedaquelas pacientes ? 55 anos de idade (n=166), houve um efeito terapêutico compatívelcom a SLP a favor de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado em relação aocomparativo ativo (todas as razões de risco foram > 1,00). Câncer de Ovário5-7: Um estudo comparativo de fase III de cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado versus topotecana em pacientes com câncer de ovário epitelialapós fracasso da quimioterapia de primeira linha à base de platina foi concluído em 474pacientes. Houve benefício na sobrevida global (SG) em pacientes tratadas comcloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado sobre pacientes tratadas comtopotecana conforme indicado pela razão de risco (RR) de 1,216 (IC de 95% de 1,000 a1,478), p=0,050. Os índices de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram 56,3%, 34,7% e20,2%, respectivamente, para cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado emcomparação com 54,0%, 23,6% e 13,2% para topotecana. Para o subgrupo de pacientes com doença sensível à platina a diferença foi maior: RRde 1,432 (IC de 95%; 1,066 a 1,923), p=0,017. Os índices de sobrevida em 1, 2 e 3 anosforam 74,1%, 51,2% e 28,4%, respectivamente, para cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado, comparados a 66,2%, 31,0% e 17,5% para topotecana. Os tratamentos foram similares nos subgrupos de pacientes com doença refratária àplatina: RR de 1,069 (IC de 95%; 0,823 a 1,387), p=0,618. Os índices de sobrevida em1, 2 e 3 anos foram 41,5%, 21,1% e 13,8%, respectivamente, para cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado em comparação com 43,2%, 17,2% e 9,5% paratopotecana.Mieloma múltiplo8: Um estudo fase III, randomizado, de grupo paralelo, aberto,multicêntrico comparando a segurança e a eficácia da terapia combinada de cloridratode doxorrubicina lipossomal peguilado mais bortezomibe com a monoterapia combortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos umaterapia anterior foi conduzido em 646 pacientes. Houve uma melhora significativa nodesfecho primário relativo ao tempo para progressão (TPP) nos pacientes tratados comterapia combinada de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado maisbortezomibe quando comparada com pacientes tratados com a monoterapia combortezomibe conforme indicado pela redução do risco (RR) de 35% (95% IC; 21 a47%), p<0,0001, baseado nos 407 eventos TPP. A mediana de TPP foi de 6,9 meses
para os pacientes que receberam a monoterapia com bortezomibe em comparação com8,9 meses para os pacientes que receberam a terapia combinada de cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado mais bortezomibe. Uma análise interina definidaem protocolo (baseada nos 249 eventos/TPP) desencadeou o término precoce do estudopara eficácia. Essa análise interina mostrou a redução do risco para progressão de 45%(IC de 95%; 29 a 57%), p<0,0001. A mediana de TPP foi de 6,5 meses para pacientesrecebendo a monoterapia com bortezomide em comparação com 9,3 meses parapacientes recebendo a terapia combinada de cloridrato de doxorrubicina lipossomalpeguilado mais bortezomibe. Esses resultados, embora não finalizados, constituíram aanálise final definida em protocolo.Referências 1. Clinical Study Report Protocol I97-328. SCH200746: A Randomized Phase 3Trial of Caelyx/Doxil (SCH200746) VS Doxorubicin For The First-LineTreatment of Woman With Metastatic Breast Cancer. Schering-Plough ResearchInstitute: January 2002. 2. Clinical Study Report Protocol C/I96-352. SCH200746: A RandomizedMulticenter Trial Of Caelyx/Doxil (SCH200746) AS Monotherapy VS AComparative Salvage Regimen For The Treatment Of Subjects With AdvancedBreast Cancer Who Have Failed A Prior Taxane-Containing Regimen. Schering-
Plough Research Institute; January 2002. 3. Clinical Overview, Caelyx (SCH200746) Breast Cancer Variation, January2002. 4. Report CL 160-30-PK-98-01, Addendum 2, Breast Cancer subset. 5. Clinical Study Report Protocol No. 30-49, SCH 200746: A Phase III,Randomized, Open Label Comparative Study Of Doxil/Caelyx versus TopetecanHCL In Patients With Epithelial Ovarian Carcinoma Following Failure of First-
Lone, Platinum Based Chemotherapy. Schering-Plough Research Institute; April2000. 6. Clinical Protocol No. 30-49 A Phase III, Randomized, Open Label ComparativeStudy Of Doxil/Caelyx versus Topetecan HCL In Patients With EpithelialOvarian Carcinoma Following Failure of First-Lone, Platinum BasedChemotherapy. Schering-Plough Research Institute. 7. Clinical Overview, Caelyx (SCH200746) Ovarian Cancer HRD, November1999. 8. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy ? DOXIL-MMY-3001 study - section 2.1. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDescrição: DOXOPEG é o cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomascom metoxipolietilenoglicol (MPEG) conjugado na superfície. Esse processo éconhecido como peguilação e protege os lipossomas da detecção pelo sistema fagocíticomononuclear (SFM), o que prolonga o tempo de circulação sanguínea. Cada frasco-ampola de DOXOPEG contém 2 mg/mL de cloridrato de doxorrubicinaem uma formulação lipossomal peguilada contendo 10 mL (20 mg) em suspensãoconcentrada para infusão destinada a uma única aplicação intravenosa e é apresentadacomo uma suspensão vermelha, translúcida e estéril. O ingrediente ativo deDOXOPEG é o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, um antibióticoantraciclínico citotóxico obtido a partir de Streptomyces peucetius, var. caesius.
Informação Pré-clínicaEm estudos com doses múltiplas realizados em animais, o perfil de toxicidade decloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado parece muito semelhante ao descritoem humanos quando recebe infusões prolongadas de cloridrato de doxorrubicinaconvencional. Com a encapsulação do cloridrato de doxorrubicina em lipossomaspeguilados resulta em uma potência diferente desses efeitos, conforme apresentadoabaixo:- Cardiotoxicidade: Estudos em coelhos mostraram que a cardiotoxicidade decloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado é reduzida em comparação com a daspreparações convencionais de cloridrato de doxorrubicina.- Toxicidade dérmica: Em estudos realizados após a administração múltipla decloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado em ratos e cães, foram observadasinflamações dérmicas graves e formações de úlceras em doses clinicamente relevantes.No estudo em cães, a ocorrência e a gravidade dessas lesões foram reduzidas com adiminuição da dose ou com o aumento dos intervalos entre as aplicações. Lesõesdérmicas semelhantes, que são descritas como eritrodisestesia palmo-plantar, tambémforam observadas em alguns pacientes depois de administrações múltiplas.- Resposta anafilactóide: Durante estudos de toxicologia com doses múltiplas em cães,uma resposta aguda caracterizada por hipotensão, palidez de membranas mucosas,salivação, êmese e períodos de hiperatividade seguidos por hipoatividade e letargiaforam observados depois da administração de lipossomas peguilados (placebo).Também foi observada uma resposta semelhante, mas menos grave, em cães tratadoscom cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado ou doxorrubicina convencional.A resposta de hipotensão foi reduzida em magnitude pelo pré-tratamento com anti-
histamínicos. No entanto, a resposta não levou ao risco de morte e os cães serecuperaram rapidamente ao interromper o tratamento.- Toxicidade local: Estudos de tolerância subcutânea indicam que cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado, quando comparado ao cloridrato de doxorrubicinaconvencional, provoca irritação local ou lesão tecidual mais leve depois de um eventualextravasamento.- Mutagenicidade e carcinogenicidade: Embora não tenha sido conduzido nenhumestudo com o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, é mutagênico ecarcinogênico. Lipossomas peguilados placebo não são mutagênicos nem genotóxicos.- Toxicidade reprodutiva: cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado resultouem atrofia leve a moderada de ovários e testículos em camundongos após dose única de36 mg/kg. Pesos testiculares reduzidos e hipospermia estavam presentes em ratos depoisde doses múltiplas ? 0,25 mg/kg/dia. Degeneração difusa dos túbulos seminíferos eredução acentuada na espermatogênese foram observadas em cães após doses múltiplasde 1 mg/kg/dia.- Nefrotoxicidade: Um estudo mostrou que o cloridrato de doxorrubicina lipossomalpeguilado em uma dose intravenosa única duas vezes maior do que a dose clínicaproduz toxicidade renal em macacos. A toxicidade renal foi observada mesmo comdoses únicas mais baixas de cloridrato de doxorrubicina em ratos e coelhos. Entretanto,esses achados em macacos podem não ter relevância para a avaliação de risco empacientes, uma vez que a avaliação do banco de dados de segurança pós-comercialização referente ao cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado nãosugeriu nenhuma nefrotoxicidade significativa.Farmacologia ClínicaDOXOPEG é uma fórmula lipossomal peguilada de ação prolongada do cloridrato dedoxorrubicina que proporciona uma concentração maior de doxorrubicina em tumoresde sarcoma de Kaposi do que na pele normal. Os lipossomas peguilados contêmsegmentos do polímero hidrófilo metoxipolietilenoglicol (MPEG) inseridos em suasuperfície. Esses grupos lineares de MPEG se estendem desde a superfície dolipossoma, criando uma camada protetora que reduz as interações entre a membrana dedupla camada lipídica e os componentes do plasma, o que permite que os lipossomas deDOXOPEG circulem por períodos prolongados na corrente sanguínea. Os lipossomaspeguilados são suficientemente pequenos (diâmetro médio de aproximadamente 100nm) para passarem intactos (extravasar) através dos vasos sanguíneos defeituosos quealimentam os tumores. A evidência de penetração dos lipossomas peguilados a partirdos vasos sanguíneos e de sua entrada e acúmulo nos tumores foi observada emcamundongos com tumores de carcinoma de cólon C-26 e em camundongostransgênicos com lesões semelhantes às do sarcoma de Kaposi. Os lipossomaspeguilados também apresentam uma matriz lipídica de baixa permeabilidade e umsistema tampão aquoso interno que se combinam para manter o cloridrato dedoxorrubicina encapsulado durante o tempo de permanência do lipossoma emcirculação.A farmacocinética plasmática de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado emhumanos é significativamente diferente daquela relatada na literatura para aspreparações de cloridrato de doxorrubicina convencional. Em baixas doses (10 mg/m2 a20 mg/m2), cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado mostrou farmacocinéticalinear. No intervalo de doses de 10 mg/m2 a 60 mg/m2, cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado apresentou farmacocinética não-linear. O cloridrato dedoxorrubicina convencional apresenta uma distribuição tecidual extensa (volume dedistribuição de 700 a 1.100 L/m2) e depuração de eliminação rápida (24 a 73 L/h/m2).Diferentemente, o perfil farmacocinético de cloridrato de doxorrubicina lipossomalpeguilado indica que o agente fica restrito em grande parte ao volume de líquidovascular e que a depuração da doxorrubicina do sangue depende do carregadorlipossomal. A doxorrubicina fica disponível depois que os lipossomas extravasam eentram no compartimento tecidual. Em doses equivalentes, os valores de concentração plasmática e AUC (área sob a curva)de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, que representam a maior parte docloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas (contendo 90% a 95% dadoxorrubicina medida), são significativamente maiores do que os obtidos com aspreparações de cloridrato de doxorrubicina convencional.Propriedades FarmacocinéticasFarmacocinética da população: A farmacocinética de cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado foi avaliada em 120 pacientes de 10 diferentes estudos clínicosusando a abordagem de farmacocinética populacional. A farmacocinética de cloridratode doxorrubicina lipossomal peguilado em doses no intervalo de 10 mg/m2 a 60 mg/m2
foi melhor descrita por um modelo não-linear de dois compartimentos, com entrada deordem zero e eliminação de Michaelis-Menten. A depuração intrínseca média decloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado foi de 0,030 L/h/m2 (intervalo de0,008 a 0,152 L/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,93 L/m2(intervalo de 0,96 a 3,85 L/m2), aproximando-se do volume plasmático. A meia-vidaaparente variou de 24 a 231 horas, com uma média de 73,9 horas. A análise com base populacional demonstra que a idade no intervalo testado (21 a 75anos) não altera significativamente a farmacocinética de cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado.Pacientes com câncer de mama: A farmacocinética de cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado determinada em 18 pacientes com câncer de mama foi semelhanteà farmacocinética determinada na população de 120 pacientes com diversos tipos decâncer. A depuração intrínseca média foi de 0,016 L/h/m2 (intervalo de 0,009 a 0,027L/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,46 L/m2 (intervalo de 1,10 a1,64 L/m2). A meia-vida aparente média foi de 71,5 horas (intervalo de 45,2 a 98,5horas). Pacientes com câncer de ovário: A farmacocinética de cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado determinada em 11 pacientes com câncer de ovário foi semelhanteà farmacocinética determinada na população de 120 pacientes com diversos tipos decâncer. A depuração intrínseca média foi de 0,021 L/h/m2 (intervalo de 0,009 a 0,041L/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,95 L/m2 (intervalo de 1,67 a2,40 L/m2). A meia-vida aparente média foi de 75,0 horas (intervalo de 36,1 a 125horas). Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiênciaadquirida: A farmacocinética plasmática de cloridrato de doxorrubicina lipossomalpeguilado foi avaliada em 23 pacientes com sarcoma de Kaposi (SK) que receberamdoses únicas de 20 mg/m2 administradas em infusão de 30 minutos. Os parâmetrosfarmacocinéticos de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado (em sua maiorparte constituído por cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas e porbaixas concentrações de cloridrato de doxorrubicina não encapsulado) observados apósa administração de dose de 20 mg/m2 são apresentados na Tabela 1.Tabela 1 ? Parâmetros farmacocinéticos em pacientes com sarcoma de Kaposirelacionado à síndrome de imunodeficiência adquirida tratados com cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguiladoMédia ± desvio padrãoParâmetro20 mg/m2 (n=23)Concentração plasmática máxima*8,34 ± 0,49(mcg/mL)Depuração plasmática (L/h/m2)0,041 ± 0,004Volume de distribuição (L/m2)2,72 ± 0,120AUC (mcg/mL.h)590,00 ± 58,7Meia-vida ?1 (horas)5,2 ± 1,4Meia-vida ?2 (horas)55,0 ± 4,8* Medida ao final de uma infusão de 30 minutos
Propriedades FarmacodinâmicasAção: O exato mecanismo de atividade antitumoral da doxorrubicina é desconhecido.Acredita-se que a inibição do DNA, do RNA e da síntese protéica seja responsável pelamaior parte do efeito citotóxico, provavelmente como resultado da interposição daantraciclina entre os pares de bases adjacentes da dupla hélice do DNA, impedindo queessas se desenrolem para a sua replicação.4. CONTRAINDICAÇÕESEste medicamento é contraindicado para uso por: - pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade ao cloridrato de doxorrubicinaou a qualquer um de seus componentes. DOXOPEG não deve ser administrado durantea amamentação. - pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiênciaadquirida que podem ser tratados de forma eficaz com terapia local ou comalfainterferona sistêmica.Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado pormulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico emcaso de suspeita de gravidez.5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕESRisco cardíaco: todos os pacientes em terapia com DOXOPEG devem sermonitorados rotineiramente com ECGs frequentes. As alterações transitórias do ECG,como nivelamento da onda T, depressão do segmento S-T e arritmias benignas, não sãoconsideradas alterações que obrigatoriamente levam à suspensão do tratamento. Noentanto, uma redução do complexo QRS é considerada uma indicação de toxicidadecardíaca. Se essa alteração ocorrer, deverá ser considerado um exame mais definitivopara lesão miocárdica por antraciclina, ou seja, uma biópsia do endomiocárdio. Os métodos mais específicos para avaliação e monitoração de funções cardíacas, emcomparação com o ECG, são uma medição da fração de ejeção ventricular esquerda(FEVE) por ecocardiografia ou, preferivelmente, por angiografia de múltiplas entradas(MUGA - prova para aferir função cardíaca). Esses métodos devem ser utilizadosrotineiramente antes de se iniciar o tratamento com DOXOPEG e devem ser repetidosperiodicamente durante o mesmo. Em um estudo clínico fase III que comparou cloridrato de doxorrubicina lipossomalpeguilado (50 mg/m2 a cada 4 semanas) versus doxorrubicina (60 mg/m2 a cada 3semanas), o risco de desenvolvimento de um evento cardíaco como uma consequênciada dose cumulativa da antraciclina foi significativamente menor com cloridrato dedoxorrubicinalipossomalpeguiladoquandocomparadoadoxorrubicina(RR[doxorrubicina/ cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado]=3,16; p<0,001).Nas doses cumulativas entre 450 mg/m2 e 600 mg/m2, não houve risco aumentado detoxicidade cardíaca com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado. A avaliaçãoda função do ventrículo esquerdo é considerada obrigatória antes de cada administraçãoadicional de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado que exceda uma dosecumulativa de antraciclina de 600 mg/m2 durante toda a vida, em pacientes semexposição anterior à antraciclina. Para pacientes que receberam antraciclinas adjuvantesanteriores (epirrubicina ou doxorrubicina) as avaliações de fração de ejeção doventrículo esquerdo (FEVE) devem ser realizadas antes de cada administração adicional
de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado que exceda uma dose cumulativade 450 mg/m2 de antraciclina, equivalente à doxorrubicina, durante toda a vida. Os testes de avaliação e os métodos mencionados acima em relação à monitoração dodesempenho cardíaco durante o tratamento com antraciclina devem ser empregados naseguinte ordem: monitoração do ECG, medições da fração de ejeção ventricularesquerda e biópsia do endomiocárdio. Se um resultado de exame indicar possibilidadede uma lesão cardíaca associada ao tratamento com DOXOPEG, deverá serconsiderado cuidadosamente o benefício de se continuar o tratamento em relação aorisco de provocar lesão do miocárdio. Os pacientes com histórico de doença cardiovascular devem receber DOXOPEGapenas quando o benefício for maior do que o risco para o paciente. Deve-se agir com cautela em pacientes com comprometimento da função cardíaca querecebem DOXOPEG. Quando houver suspeita de uma cardiomiopatia, ou seja, a fração de ejeção ventricularesquerda estiver substancialmente diminuída em relação aos valores do pré-tratamentoe/ou a fração de ejeção ventricular esquerda for menor que os valores relevantes noprognóstico (< 45%), uma biópsia do endomiocárdio deve ser considerada e o benefíciode se continuar a terapia deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao risco dedesenvolvimento irreversível de dano cardíaco. Insuficiência cardíaca congestiva devido à cardiomiopatia pode ocorrer repentinamentesem mudanças anteriores no ECG e também pode ocorrer várias semanas após adescontinuação da terapia.Deve-se agir com cautela em pacientes que tenham recebido outras antraciclinas. Adose total de cloridrato de doxorrubicina também deve levar em conta qualquertratamento anterior (ou concomitante) com compostos cardiotóxicos como outrasantraciclinas/antraquinonas ou, por exemplo, o 5-fluoruracila. A toxicidade cardíacatambém pode ocorrer em doses cumulativas de antraciclina menores do que 450 mg/m2em pacientes com irradiação prévia do mediastino ou nos que receberam terapiaconcomitante com ciclofosfamida. O perfil de segurança cardíaca para o esquema de administração recomendado tantopara câncer de mama quanto para câncer de ovário (50 mg/m2) é semelhante ao perfilem pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiênciaadquirida com 20 mg/m2.Mielossupressão: muitos pacientes tratados com cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado apresentam mielossupressão basal decorrente de fatores comodoença provocada pelo HIV preexistente, ou administração prévia ou concomitante devários medicamentos ou tumores comprometendo a medula óssea. No estudo pivotal empacientes com câncer de ovário tratadas com dose de 50 mg/m2, a mielossupressão foigeralmente de leve a moderada, reversível e não foi associada a episódios de infecçãoneutropênica ou sepse. Além disso, em estudo clínico controlado de cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado vs. topotecana, a incidência de sepse relacionada aotratamento foi substancialmente menor em pacientes com câncer de ovário tratadas comcloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado em comparação com o grupo detratamento que recebeu topotecana. Uma incidência baixa semelhante demielossupressão foi observada em pacientes com câncer de mama metastático quereceberam cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado em um estudo clínico deprimeira linha. Diferentemente da experiência em pacientes com câncer de mama oucâncer de ovário, a mielossupressão parece ser o efeito adverso limitante da dose em
pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiênciaadquirida. Devido ao potencial de supressão da medula óssea, devem ser realizadoshemogramas periódicos no decorrer do tratamento com DOXOPEG e, no mínimo,antes da administração de cada dose de DOXOPEG. A mielossupressão grave e persistente, embora não observada em pacientes com câncerde mama ou de ovário, pode resultar em infecções graves ou hemorragias. Em um estudo clínico pivotal de mieloma múltiplo, foi observada uma alta incidênciade sangramento em pacientes recebendo DLP + bortezomibe comparado com ospacientes recebendo bortezomibe isolado. Nesses casos, o médico deve avaliarcriteriosamente a relação risco-benefício nas populações com histórico de sangramentoespontâneo, distúrbios idiossincrásicos e pacientes com potencial para sangramento ouque irão se submeter a algum procedimento cirúrgico. A associação de quimioterapias com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguiladofoi extensamente estudada em populações com tumores sólidos. Cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado foi administrado concomitantemente comsegurança nas doses convencionais dos agentes quimioterápicos que são frequentementeempregados no tratamento de câncer de mama ou de ovário avançado; entretanto, nãofoi estabelecida a eficácia desses esquemas de associação.Pacientes diabéticos: deve-se notar que cada frasco de DOXOPEG contém sacarose eque é administrado em soro glicosado a 5% para infusão intravenosa.Reações associadas com a infusão: reações de infusão grave e, às vezes com risco demorte, caracterizadas como reações alérgicas ou anafilactóides, com sintomas queincluem asma, rubor, urticária, dor torácica, febre, hipertensão, taquicardia, prurido,sudorese, falta de ar, edema facial, calafrios, dor lombar, aperto no peito e garganta e/ouhipotensão podem ocorrer dentro de minutos do início da infusão de DOXOPEG.Muito raramente, foram observadas convulsões em relação às reações de infusão. Umasuspensão temporária da infusão geralmente resolve esses sintomas sem a necessidadede uma terapia adicional. No entanto, medicamentos para tratar esses sintomas (porexemplo, anti-histamínicos, corticosteróides e adrenalina), assim como equipamento deemergência, devem estar disponíveis para uso imediato. Na maioria dos pacientes, otratamento pode ser recomeçado após a resolução dos sintomas, sem recorrência.Reações de infusão raramente se repetem após o primeiro ciclo de tratamento. Paraminimizar o risco das reações de infusão, a dose inicial deve ser administrada a umavelocidade não superior a 1 mg/minuto. Para eventos adversos comuns que requerem modificação da dose ou descontinuidadedo tratamento em pacientes com mieloma múltiplo, ver ?REAÇÕES ADVERSAS?.Neoplasias orais secundárias: foram relatados casos muito raros de câncer oralsecundário em pacientes com longo período de exposição (mais de um ano) a cloridratode doxorrubicina lipossomal peguilado ou em pacientes recebendo dose cumulativasuperior a 720 mg/m2. Foram diagnosticados casos de câncer oral secundário durante otratamento com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado e até 6 anos após aúltima dose. Os pacientes devem ser examinados em intervalos regulares para apresença de ulceração oral ou qualquer desconforto oral que possa ser um indicativo decâncer oral secundário.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: emboraDOXOPEG não deva afetar o desempenho para dirigir veículos automotores, emestudos realizados até hoje, raramente (< 5%) a administração de cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado esteve associada a tonturas e sonolência. Ospacientes que apresentarem esses efeitos devem evitar dirigir veículos e operarmáquinas.Gravidez (Categoria D) e lactação: O cloridrato de doxorrubicina lipossomal éembriotóxico em ratos e embriotóxico e abortivo em coelhos. Não se pode descartar apossibilidade de teratogenicidade. Não existe experiência com DOXOPEG emgestantes e, por isso, a administração de DOXOPEG em gestantes não é recomendada.Mulheres com potencial para engravidar devem ser orientadas a evitar a gravidezenquanto elas ou seus parceiros estiverem recebendo DOXOPEG e por seis mesesdepois de sua interrupção. Não se sabe se esse medicamento é excretado no leite humano, razão pela qual, devidoao potencial de efeitos adversos graves nos lactentes por causa de DOXOPEG, as mãesdevem suspender o aleitamento antes de receber esse agente. Especialistas em saúderecomendam que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos emnenhuma hipótese para evitar a transmissão do HIV.Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautelaem portadores de Diabetes.6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASNão foram realizados estudos formais sobre interações farmacológicas de DOXOPEG,embora estudos de fase II de associações com agentes quimioterápicos convencionaistenham sido conduzidos em pacientes com doenças ginecológicas malignas. Deve-seproceder com cautela no uso concomitante de medicamentos que tenham interaçõesconhecidas com o cloridrato de doxorrubicina convencional. DOXOPEG, assim comooutras preparações contendo cloridrato de doxorrubicina, pode potencializar atoxicidade de outros tratamentos contra o câncer. Cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado já foi administrado como parte de umesquema terapêutico (associado com ciclofosfamida, taxanos ou vinorelbina) em 230pacientes com tumores sólidos (incluindo câncer de ovário ou de mama). As doses decloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado e do agente associado usadas nessesestudos foram as seguintes: ciclofosfamida 600 mg/m2 + cloridrato de doxorrubicinalipossomal 30 mg/m2 a cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m2 + cloridrato dedoxorrubicina lipossomal 30 mg/m2 a cada 3 semanas, docetaxel 60 mg/m2 + cloridratode doxorrubicina lipossomal 30 mg/m2 a cada 3 semanas e vinorelbina 30 mg/m2 a cada2 semanas + cloridrato de doxorrubicina lipossomal 40 mg/m2 a cada 4 semanas. Nãoforam observadas novas toxicidades aditivas. Em pacientes com sarcoma de Kaposirelacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida, a exacerbação da cistitehemorrágica induzida por ciclofosfamida e o aumento da hepatotoxicidade da 6-
mercaptopurina foram descritos com o cloridrato de doxorrubicina convencional. Deve-
se agir com cautela ao se administrar concomitantemente outros agentes citotóxicos,especialmente os mielotóxicos.
Incompatibilidade: NÃO MISTURE COM OUTROS FÁRMACOS.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

DOXOPEG deve ser mantido sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC). Nãocongelar. Prazo de validade: 18 meses a partir da data de fabricação.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em suaembalagem original.Depois de diluir em soro glicosado a 5%, a solução diluída de DOXOPEG deve serusada imediatamente.Após preparo, manter sob refrigeração (entre 2 e 8º C) por no máximo 24 horas.Características físicas e organolépticasDOXOPEG é uma suspensão translúcida de coloração vermelha.Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.8. POSOLOGIA E MODO DE USARDOXOPEG deve ser administrado apenas sob supervisão de um profissionalqualificado, especializado na administração de agentes citotóxicos.Câncer de ovário/mama: DOXOPEG é administrado por via intravenosa em dose de50 mg/m2 uma vez a cada 4 semanas enquanto a doença não progredir e a pacientecontinuar a tolerar o tratamento. Para doses < 90 mg: diluir DOXOPEG em 250 mL de soro glicosado a 5%. Para doses ? 90 mg: diluir DOXOPEG em 500 mL de soro glicosado a 5%. Para reduzir o risco de reações à infusão, a dose inicial é administrada em velocidadeigual ou inferior a 1 mg/minuto. Se não for observada nenhuma reação à infusão, asinfusões subsequentes de DOXOPEG podem ser administradas ao longo de umperíodo de 60 minutos. No programa de estudos clínicos do câncer de mama, foi permitida uma modificação dainfusão para aquelas pacientes que apresentam uma reação à infusão, da seguintemaneira: Cinco por cento (5%) da dose total foi infundida lentamente ao longo dos primeiros 15minutos. Se tolerada sem reação, a velocidade de infusão foi dobrada nos 15 minutosseguintes. Novamente tolerada, a infusão foi completada ao longo da hora seguinte, paraum tempo total de infusão de 90 minutos. Infusões subsequentes de DOXOPEG podem ser administradas ao longo de umperíodo de 60 minutos.Mieloma Múltiplo: DOXOPEG é administrado na dose de 30 mg/m2 no dia 4 daterapia de 3 semanas com bortezomibe a uma infusão de 1 hora administradaimediatamente após a infusão de bortezomibe. A terapia com bortezomibe consiste na
administração de 1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8 e 11 a cada 3 semanas. A dose deve serrepetida enquanto os pacientes responderem satisfatoriamente e tolerarem o tratamento. Para doses < 90 mg: dilua DOXOPEG em 250 mL de soro glicosado a 5% (50 mg/mL)para infusão. Para doses ? 90 mg: dilua DOXOPEG em 500 mL de soro glicosado a 5% (50 mg/mL)para infusão. O cateter e o tubo intravenosos devem ser lavados com soro glicosado a 5% parainfusão entre a administração dos 2 medicamentos. A dose do Dia 4 de ambos osmedicamentos pode ser adiada por até 48 horas, se clinicamente necessário. As doses debortezomibe devem ser administradas em intervalos de, no mínimo, 72 horas. Aprimeira infusão de DOXOPEG deve ser administrada durante 90 minutos, conformesegue: ? 10 mL nos primeiros 10 minutos; ? 20 mL nos próximos 10 minutos; ? 40 mL nos próximos 10 minutos; ? então, conclua a infusão durante um total de 90 minutos. As doses subsequentes de DOXOPEG serão administradas durante 1 hora, conformetoleradas. Se ocorrer uma reação à infusão ao DOXOPEG, interrompa a infusão. Apósos sintomas terem sido resolvidos, tentar administrar o conteúdo remanescente deDOXOPEG durante 90 minutos, conforme segue: ? 10 mL nos primeiros 10 minutos; ? 20 mL nos próximos 10 minutos; ? 40 mL nos próximos 10 minutos;? então, concluir a infusão remanescente durante um total de 90 minutos. A infusão pode ser administrada através de uma veia periférica ou um acesso central. Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiênciaadquirida: DOXOPEG deve ser administrado por via intravenosa na dose de 20mg/m2 a cada duas ou três semanas. Os intervalos menores que 10 dias devem serevitados já que não se pode descartar a possibilidade de acúmulo do fármaco e detoxicidade crescente. Os pacientes devem ser tratados durante dois a três meses paraobter uma resposta terapêutica. O tratamento deve continuar de acordo com anecessidade para manter a resposta terapêutica. DOXOPEG, diluído em 250 mL de soro glicosado a 5%, é administrado por infusãointravenosa ao longo de 30 minutos. Todos os pacientes: se o paciente apresentar sintomas ou sinais iniciais de reação àinfusão, interrompa imediatamente a infusão, administre os medicamentos apropriados(anti-histamínicos e/ou corticosteróide de ação imediata) e reinicie em velocidade baixa. Não se deve administrar DOXOPEG na forma de injeção em bolus, nem como soluçãonão diluída. Recomenda-se que a via de infusão de DOXOPEG seja conectada atravésde um equipo em Y como uma infusão intravenosa de soro glicosado a 5% para se obterdiluição maior e reduzir ao mínimo o risco de trombose e extravasamento. A infusãopode ser administrada através de uma veia periférica. DOXOPEG não deve seradministrado por via intramuscular ou subcutânea. Não use filtros em linha. Para tratar eventos adversos, como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatite outoxicidade hematológica, a dose pode ser reduzida ou retardada. Orientações paramodificação da dose de DOXOPEG secundária a esses efeitos adversos são fornecidas
nas tabelas seguintes. A classificação de toxicidade nessas tabelas se baseia no NationalCancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). As tabelas para eritrodisestesia palmo-plantar (Tabela 2) e estomatite (Tabela 3)oferecem o esquema seguido para modificação de dose em estudos clínicos detratamento de câncer de mama ou de ovário (modificação do ciclo de tratamentorecomendado de 4 semanas). Se essas toxicidades ocorrerem em pacientes com sarcomade Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida, o ciclo de tratamentorecomendado de 2 a 3 semanas pode ser modificado de forma semelhante. A tabela para toxicidade hematológica (Tabela 4) oferece o esquema seguido paramodificação da dose em estudos clínicos de tratamento de pacientes com câncer demama ou de ovário. A modificação da dose em pacientes com sarcoma de Kaposirelacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida é abordada em ?REAÇÕESADVERSAS?.Orientações para Modificação da dose de DOXOPEG
Tabela 2 ? ERITRODISESTESIA PALMO-PLANTAR
Grau de Semana após dose prévia de DOXOPEG
toxicidade na
Semana 4
Semana 5
Semana 6
avaliação atual Grau 1 (eritemaAdministre
Administre
Reduza a dose em
leve, edema ounovamente a
novamente a 25%; volte ao
descamação nãomenos que omenos que ointervalo de 4 interferindo compaciente tenhapaciente tenhasemanas atividades diárias)sofrido previamentesofrido toxicidadetoxicidade cutâneade pele graus 3 ou 4graus 3 ou 4. Nesseprévia. Nesse caso,caso, aguarde maisaguarde mais umauma semana.semana.Grau 2
Aguarde mais
Aguarde mais
Reduza a dose em
(eritema,uma semana.
uma semana. 25%; volte ao
descamação ou intervalo de 4
edema quesemanas interferem, mas não impedem,atividades físicasnormais. Pequenasbolhas ouulcerações menoresdo que 2 cm dediâmetro)Grau 3
Aguarde mais
Aguarde mais
Interrompa o
(bolhas, ulceraçãouma semana.
uma semana. tratamento.
ou edema interferindo com acaminhada ouatividades normaisdiárias, nãoconsegue usar
roupas normais)Grau 4 Aguarde mais
Aguarde mais
Interrompa o
(processo difuso ouuma semana.
uma semana.
tratamento. local provocando complicaçõesinfecciosas ouestado de restriçãoao leito ouinternação)Tabela 3 ? ESTOMATITE
Grau de
Semana após dose prévia de DOXOPEG
toxicidade na
Semana 4 Semana 5
Semana 6
avaliação atual
Grau 1
Administre
Administre
Reduza a dose em (úlceras indolores,novamente a
novamente a
25%; volte para
eritema oumenos que omenos que ointervalo de 4 sensibilidade leve)paciente tenhapaciente tenhasemanas ousofrido previamente sofrido previamenteinterrompa oestomatite graus 3estomatite graus 3tratamento deou 4. Nesse caso,ou 4. Nesse caso,acordo com aaguarde mais umaaguarde mais umaavaliação dosemana.semana.médico.Grau 2
Aguarde mais umaAguarde mais umaReduza a dose em
(eritema doloroso,semana.semana.25%; volte para edema ou úlceras,intervalo de 4
mas conseguesemanas oucomer)interrompa otratamento deacordo com aavaliação domédico.Grau 3
Aguarde mais Aguarde mais
Interrompa o
(eritema doloroso,uma semana.
uma semana.
tratamento. edema ou úlceras, mas não conseguecomer)Grau 4
Aguarde mais
Aguarde mais
Interrompa o
(requer suporteuma semana.
uma semana. tratamento.
parenteral ou enteral)Tabela 4 ? TOXICIDADE HEMATOLÓGICA (ANC OU PLAQUETAS) ?

TRATAMENTO DE PACIENTES COM CÂNCER DE OVÁRIO OU MAMA GRAU NEUTRÓFILOS PLAQUETAS MODIFICAÇÃO


GRAU 11500 a 190075.000 a 150.000Aplique otratamento
novamente semredução da dose.GRAU 21000 a < 150050.000 a < 75.000Aguarde até queneutrófilos ? 1.500e plaquetas ?75.000, administrenovamente semredução de dose.GRAU 3500 a < 100025.000 a < 50.000Aguarde até queneutrófilos ? 1.500e plaquetas ?75.000, administrenovamente semredução da dose.GRAU 4< 500< 25.000Aguarde até queneutrófilos ? 1.500e plaquetas ?75.000, reduza adose em 25% oucontinue dose plenacom suporte defator decrescimento.Para pacientes com mieloma múltiplo tratados com DOXOPEG em combinação combortezomibe que apresentam EPP ou estomatite, a dose de DOXOPEG deve sermodificada conforme descrito na Tabela 2 e na Tabela 3 acima, respectivamente. Parainformações mais detalhadas sobre a dosagem e os ajustes da dosagem de bortezomibe, consulte a bula do bortezomibe.Tabela 5 ? AJUSTES DA DOSAGEM DA TERAPIA DE COMBINAÇÃO

CLORIDRATO DE DOXORRUBICINA LIPOSSOMAL PEGUILADO + BORTEZOMIBE ? PACIENTES COM MIELOMA MÚLTIPLO


Situação da Paciente
cloridrato de
bortezomibe
doxorrubicina lipossomal
peguilado Febre ? 38ºC eNão administrar esse cicloReduzir a próxima dose emANC < 1.000/mm3se antes do Dia 4; se após o25%.Dia 4, reduzir a próximadose em 25%.Em qualquer dia daNão administrar esse cicloNão administrar a dose; seadministração dose antes do Dia 4; se após o2 ou mais doses não foremmedicamento após o Dia 1Dia 4, reduzir a próximaadministradas em um ciclo,de cada ciclo:dose em 25% nos ciclosreduzir a dose em 25% nos
Contagem de plaquetas <seguintes se o bortezomibeciclos seguintes.25.000/mm3for reduzido com relação àHemoglobina < 8 g/dLtoxicidade hematológica.*ANC < 500/mm3Toxicidade relacionada aoNão administrar a dose atéNão administrar a dose atémedicamento não-
recuperação ao Grau < 2 erecuperação ao Grau < 2 ehematológica de Grau 3 oureduzir a dose em 25%reduzir a dose em 25%4para todas as dosespara todas as dosessubsequentes.subsequentes.Dor neuropática ouNenhum ajuste da dose.Consulte a bula doneuropatia periféricabortezomibe.*para maiores informações sobre a dose ou ajustes da dose do bortezomibe, consulte abula do bortezomibe.Pacientes com função hepática comprometida: a farmacocinética de cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado determinada em pequeno número de pacientes comníveis elevados de bilirrubinas totais não difere daquela de pacientes com bilirrubinastotais normais; no entanto, até que se tenha mais experiência, a dose de cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado em pacientes com função hepática comprometidadeve ser reduzida com base na experiência do programa de estudo clínico ovariano e demama, como se segue: no início da terapia, se a bilirrubina estiver entre 1,2 e 3,0mg/dL, a primeira dose é reduzida em 25%. Se a bilirrubina for > 3,0 mg/dL, a primeiradose é reduzida em 50%. Se o paciente tolerar a primeira dose sem aumento debilirrubina sérica ou enzimas hepáticas, a dose para o ciclo 2 pode ser aumentada até onível de dose seguinte, isto é, se reduzida em 25% para a primeira dose, aumente paradose plena para o ciclo 2; se reduzida em 50% para a primeira dose, aumente para 75%da dose plena para o ciclo 2. A dose pode ser aumentada até a dose plena para ciclossubsequentes, se tolerada. cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado pode seradministrado a pacientes com metástases hepáticas e elevação concomitante debilirrubinas e enzimas hepáticas até 4 vezes o limite superior do intervalo normal. Antesda administração de DOXOPEG, avalie a função hepática usando os exameslaboratoriais clínicos convencionais, como ALT/AST, fosfatase alcalina e bilirrubinas.Pacientes com função renal comprometida: como a doxorrubicina é metabolizadapelo fígado e excretada na bile, não deve ser necessária modificação de dose deDOXOPEG. A análise com base populacional confirma que alterações da função renalno intervalo testado (depuração de creatinina estimada de 30 a 156 mL/min) não alterama farmacocinética de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado. Nenhum dadofarmacocinético está disponível em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 30mL/min.Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiênciaadquirida e esplenectomizados: como não se tem experiência com cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado em pacientes esplenectomizados, não se recomendaa sua administração.
Pacientes pediátricos: dados limitados de segurança de estudos fase I indicam quedoses de até 60 mg/m2 a cada 4 semanas são bem toleradas em pacientes pediátricos; noentanto, a eficácia em pacientes abaixo dos 18 anos de idade não foi estabelecida.Pacientes idosos: A análise com base populacional demonstra que a idade no intervalotestado (21 a 75 anos) não altera significativamente a farmacocinética de cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado.Instruções para uso e manipulaçãoNÃO USAR MATERIAL COM EVIDÊNCIA DE PRECIPITAÇÃO OU PRESENÇADE QUALQUER OUTRO TIPO DE PARTÍCULAS. Deve-se proceder com cuidado quando se manipula a solução de DOXOPEG. Énecessário usar luvas. Se DOXOPEG entrar em contato com a pele ou as mucosas,deve-se lavar imediata e minuciosamente com água e sabonete. DOXOPEG deve sermanipulado e descartado de forma semelhante à utilizada para outros medicamentoscontra o câncer. Determinar a dose de DOXOPEG que vai ser administrada (com base na doserecomendada e na superfície corporal do paciente). Colocar o volume apropriado deDOXOPEG em uma seringa estéril. Deve ser observada técnica estritamente asséptica,já que DOXOPEG não contém conservantes nem agentes bacteriostáticos. A dose apropriada de DOXOPEG deve ser diluída em soro glicosado a 5% antes daadministração. Para doses < 90 mg, dilua DOXOPEG em 250 mL e para doses ? 90mg, dilua DOXOPEG em 500 mL de soro glicosado a 5%. O uso de qualquer diluente, exceto o soro glicosado 5% para infusão, ou a presença dequalquer agente bacteriostático, como álcool benzílico, por exemplo, pode provocar aprecipitação de DOXOPEG. Recomenda-se que o equipo de infusão de DOXOPEG seja conectado através deequipo em Y a um frasco com infusão intravenosa de soro glicosado a 5%. A infusãopode ser administrada através de veia periférica. Não use filtros em linha. Incompatibilidades:NÃOMISTUREDOXOPEGCOMOUTROSMEDICAMENTOS.9. REAÇÕES ADVERSASPacientes com câncer de mama: 254 pacientes com câncer de mama avançado quenão tinham recebido quimioterapia anterior para doença metastática foram tratadas comcloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, em uma dose de 50 mg/m2 a cada 4semanas, em um estudo clínico fase III (I97-328). Os efeitos adversos relacionados aotratamento mais frequentemente relatados incluíram eritrodisestesia palmo-plantar(EPP) (48,0%) e náuseas (37,0%) (ver Tabela 6). Esses efeitos foram, na maioria dasvezes, leves e reversíveis, com casos graves (Grau III) relatados em 17,0% e 3,0%,respectivamente, e sem incidências relatadas de casos com risco de morte (Grau IV)para EPP ou náuseas. Esses efeitos raramente resultaram em descontinuidadepermanente do tratamento (7,0% e 0%, respectivamente). Uma alopécia acentuada outotal foi observada em apenas 7,0% dos pacientes tratados com cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado, em comparação com 54,0% dos pacientes tratadoscom a doxorrubicina. Os efeitos adversos hematológicos foram raramente relatados e foram, na maior parte,de gravidade leve ou moderada e controlável. Anemia, neutropenia, leucopenia e
trombocitopenia foram raramente relatadas em incidências de 5,0%, 4,0%, 2,0% e 1,0%,respectivamente. Efeitos hematológicos com risco de morte (Grau IV) foram relatadosem incidências < 1,0%. A necessidade de suporte de fator de crescimento ou de suportetransfusional foi mínima (5,1% e 5,5% dos pacientes, respectivamente). As anormalidades laboratoriais clinicamente significativas (Graus III e IV) nesse grupodo câncer de mama incluíram aumentos nas bilirrubinas totais (2,4%) e em AST (1,6%).Os aumentos em ALT foram menos frequentes (< 1%). Medições hematológicasclinicamente significativas foram raras, conforme medições de leucopenia (4,3%),anemia (3,9%), neutropenia (1,6%) e trombocitopenia (1,2%). Sepse foi relatada emuma incidência de 1%. Não houve relatos de aumentos clinicamente significativos nacreatinina sérica. Em 150 pacientes com câncer de mama avançado que não tinham respondido a umaquimioterapia anterior de primeira ou segunda linha contendo taxano e que foramsubsequentemente tratadas com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado emuma dose de 50 mg/m2 a cada 4 semanas em um estudo clínico fase III (C/I96-352), operfil de segurança foi compatível com o relatado para o cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado em estudos anteriores que utilizaram o mesmo esquema dedosagem (ver Tabela 6). A proporção de pacientes que apresentaram anormalidadeslaboratoriais clinicamente significativas foi baixa e numericamente comparável à de 254pacientes com câncer de mama que receberam cloridrato de doxorrubicina lipossomalpeguilado como terapia de primeira linha, com exceção da leucopenia (20%).Tabela 6 - Efeitos Indesejáveis Relacionados ao Tratamento Relatados emEstudos Clínicos de Câncer de Mama (I97-328 e C/I96-352) (? 5% de pacientestratadas com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado) por Gravidade,Sistema Corporal e Termo Preferencial Eventos Adversos por
I97-328I97-328C/I96-352C/I96-352Sistema Corporal
Todas asGraus III/IVTodas asGrausGravidades%GravidadesIII/IV%%%Sistema Nervoso
Autônomo Rubores 3< 15< 1Corpo como um todo
Astenia 10191Eritema 7< 162Fadiga 12< 1204Febre 804< 1Fraqueza 6< 100Redução de peso 3< 150Sistema Gastrintestinal Dor abdominal 814< 1Anorexia 111110Constipação 8< 150Diarréia 7110<1Dispepsia 3050Ulceração na boca 5< 1< 10Mucosite no nariz 234143
Náuseas 373313Estomatite 225215Vômitos 19< 1194Transtornos de
Hemácias
5120Anemia Sistema Respiratório
Dispnéia 2163Pele e Apêndices Alopecia 20030Pele seca 2050EPP* 48173719Pigmentação anormal 8< 1< 10Prurido 3< 150Erupção cutânea 102152Descoloração da pele 205< 1* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé). Um caso de EPP de Grau IV(risco de morte) foi relatado no estudo C/I96-352 e nenhum caso foi relatado no estudoI97-328. Os efeitos indesejáveis relatados entre 1% e < 5% dos 404 pacientes com câncer demama tratados com

cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, nãoanteriormente relatados nos estudos clínicos de cloridrato de doxorrubicina lipossomalpeguilado, foram dor torácica, câimbras nas pernas, edema, edema na perna, neuropatiaperiférica, dor na boca, arritmia do ventrículo, foliculite, dor óssea, dormusculoesquelética, trombocitemia, ulcerações labiais (não-herpéticas), infecçãofúngica, epistaxe, infecção do trato respiratório superior, erupção bolhosa, dermatite,erupção cutânea eritematosa, transtorno ungueal, pele escamosa, lacrimejamento e visãoturva.Pacientes com câncer de ovário: um total de 512 pacientes com câncer de ovário (umsubgrupo de 876 pacientes com tumores sólidos) foi tratado com cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado na dose de 50 mg/m2 a cada 4 semanas nos estudosclínicos. Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais frequentemente relatadosforam eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) (46,1%) e estomatite (38,9%) (ver Tabela 7).Esses efeitos foram principalmente leves, com casos graves (Grau III) relatados em19,5% e 8,0%, respectivamente, e casos com risco de morte (Grau IV) relatados em0,6% e 0,8%, respectivamente. Esses resultados raramente levaram a umadescontinuidade permanente do tratamento (< 5% e < 1%, respectivamente).Tabela 7 - Efeitos Indesejáveis Relacionados ao Tratamento Relatados em EstudosClínicos de Câncer de Ovário (? 5% de pacientes tratadas com cloridrato dedoxorrubicina lipossomal peguilado) por Gravidade (Graus III e IV), SistemaCorporal e Termo Preferencial (n=512) Eventos
adversos
por
Grau IIIGrau IVTotalsistema corporalCorpo como um todo %%%
Astenia7-34Doençanamembrana3-15mucosaFebre< 1-9Dor abdominal2-8Dor1-7Sistema digestório Estomatite8< 139Náuseas4< 138Vômitos4< 124Constipação< 1-13Anorexia< 1-12Diarréia2-12Dispepsia< 1-6Sistema hêmico e linfático
Leucopenia7233Anemia6< 132Neutropenia9332Trombocitopenia1< 111Sistema nervoso Parestesia< 1-8Sonolência< 1-5Sistema respiratório
Faringite< 1-6Pele e apêndices Síndrome mão-pé (EEP*)20< 146Erupção cutânea3< 125Alopécia1-17Descoloração da pele--6Pele seca--6* Eritrodisestesia palmo-plantarA mielossupressão foi principalmente de leve a moderada e passível de tratamento. Aleucopenia foi o efeito adverso hematológico mais frequentemente relatado, seguido poranemia, neutropenia e trombocitopenia. Efeitos hematológicos com risco de morte(Grau IV) foram relatados em uma incidência de 1,6%, 0,4%, 2,9% e 0,2%,respectivamente. Raramente foi necessário suporte com fator de crescimento (< 5%) e atransfusão foi necessária em aproximadamente 15% das pacientes. Outros efeitos indesejáveis descritos com menor frequência (1 a 5%) incluíram edemaperiférico, monilíase oral, vasodilatação, ulceração na boca, prurido, reação alérgica,desidratação, dispnéia, erupção vésico-bolhosa, calafrios, infecção, perda de peso,esofagite, afecção de pele, dermatite esfoliativa, distúrbio cardiovascular, dor torácica,tontura, erupção maculopapular, gastrite, mialgia, dor nas costas, depressão, insônia,disfagia, aumento da tosse, sudorese, náuseas e vômitos, mal-estar, alteração do paladar,infecção do trato urinário, conjuntivite, acne, gengivite, herpes zoster, anemiahipocrômica, ansiedade, vaginite, dor de cabeça, flatulência, boca seca, caquexia,neuropatia, hipertonia, úlcera na pele e disúria.
No subgrupo de 410 pacientes com câncer de ovário, alterações laboratoriaisclinicamente significativas em estudos clínicos com cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado incluíram aumentos da bilirrubina total (geralmente em pacientescom metástases hepáticas) (5%) e dos níveis séricos de creatinina (5%). Medidasclinicamentesignificativas,comoneutropenia(11,4%),anemia(5,7%)etrombocitopenia (1,2%) Graus III e IV, foram baixas. Elevações de AST foram descritascom menor frequência (< 1%). Sepse relacionada à leucopenia foi observada raramente(< 1%).Pacientes com tumores sólidos: Em um estudo maior de 929 pacientes com tumoressólidos (incluindo câncer de mama e de ovário), predominantemente tratados com umadose de 50 mg/m2 a cada 4 semanas, o perfil de segurança e a incidência de efeitosadversos foram comparáveis àqueles de pacientes tratados em estudos clínicos pivotaisde câncer de mama e de ovário.Pacientes com mieloma múltiplo: Em um estudo clínico fase III com 646 pacientescom mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia anterior, 318 pacientesforam tratados com a terapia combinada de cloridrato de doxorrubicina lipossomalpeguilado 30 mg/m2 administrado por infusão intravenosa por uma hora no dia 4 (D4)acompanhado da administração de bortezomibe na dose de 1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8 e11 a cada três semanas ou bortezomibe em monoterapia. Ver Tabela 8 para os efeitosadversos relatados em ? 5% dos pacientes tratados com a terapia combinada decloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado mais bortezomibe. Neutropenia, trombocitopenia e anemia foram os eventos hematológicos maisfrequentemente relatados com a terapia combinada de cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado mais bortezomibe e com a monoterapia com bortezomibe. Aincidência de neutropenia de grau 3 e 4 foi maior no grupo da terapia combinada do queno grupo da monoterapia (28% vs. 14%). A incidência de trombocitopenia de graus 3 e4 foi maior no grupo da terapia combinada do que no grupo da monoterapia (22% vs.14%). A incidência de anemia foi similar em ambos os grupos de tratamento (7% vs.5%). A estomatite foi mais frequentemente relatada no grupo da terapia combinada (16%) doque no grupo da monoterapia (3%), e a maioria dos casos foi de gravidade grau 2 oumenor. Estomatite de grau 3 foi reportada em 2% dos pacientes no grupo da terapiacombinada. Nenhuma estomatite de grau 4 foi reportada. Náuseas e vômitos foram mais frequentemente reportados no grupo da terapiacombinada (40% e 28%) do que no grupo da monoterapia (32% e 15%) e foram na suamaioria de gravidade grau 1 e 2. A descontinuidade do tratamento de um ou de ambos os fármacos devido a eventosadversos foi observada em 38% dos pacientes. Os eventos adversos comuns quelevaram à descontinuidade do tratamento do bortezomibe e cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado incluíram EPP, neuralgia, neuropatia periférica, neuropatiasensorial periférica, trombocitopenia, diminuição da fração de ejeção e fadiga.Tabela 8 ? Efeitos Indesejáveis Relacionados ao Tratamento Relatados emEstudos Clínicos de Mieloma Múltiplo MMY-3001 (cloridrato de doxorrubicinalipossomal peguilado 30 mg/m2 I.V. no dia 4 em associação com bortezomibe) (?1% dos pacientes tratados com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado)por Gravidade, Classe de Sistema Orgânico (MedDRA) e Termo Preferencial Eventos Adversos por
Mieloma Múltiplo
Mieloma Múltiplo
Sistema Corporal
todas as gravidades
Graus III/IV
n=318 (%)
n=318 (%)
Infecções e infestações Herpes simples 80Herpes zoster 61Nasofaringite 30Candidíase oral 10Pneumonia 32Infecçãodotrato4< 1respiratório superior Distúrbios no sangue e sistema linfático Anemia 187Neutropenia febril 33Leucopenia 85Linfopenia 2< 1Neutropenia 3328Trombocitopenia 2922Distúrbios metabólicos e
nutricionais Anorexia 161Diminuição do apetite 8< 1Desidratação 3< 1Hipercalemia 2< 1Hipocalcemia 1< 1Hipocalemia 32Hipomagnesemia 20Hiponatremia 1< 1Distúrbios psiquiátricos
Ansiedade 2< 1Insônia 50Distúrbios
do
sistema nervoso Tontura 61Disestesia 10Digesia 50Cefaléia 10< 1Hipoestesia 20Letargia 3< 1Neura