EliquisComprimidos revestidos2,5mg e 5,0mg

Para que serve EliquisComprimidos revestidos2,5mg e 5,0mg

Recomendações
Recorde-se que antes de tomar este medicamento deverá consultar o seu médico, a informação que lhe disponibilizamos é meramente orientativa e não substitui em nenhuma ocasião a consulta de um médico ou qualquer profissional de saúde.

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EliquisComprimidos revestidos2,5mg e 5,0mgBristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

APRESENTAÇÕES

ELIQUIS (apixabana) é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos de 2,5 mg emembalagens contendo 10, 20 ou 60 comprimidos.ELIQUIS (apixabana) é também apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos de 5mg em embalagens contendo 20 ou 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de ELIQUIS contém o equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de apixabana.Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio,estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de titânio, triacetina, óxido férrico(amarelo) para comprimidos de 2,5 ou óxido férrico (vermelho) para comprimidos de 5 mg.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕES

ELIQUIS (apixabana) comprimidos revestidos é indicado na prevenção de eventos detromboembolismo venoso em pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadrilou de joelho. ELIQUIS também é indicado para reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC),embolia sistêmica e óbito em pacientes com fibrilação atrial não-valvular. Comparado com varfarina,ELIQUIS também diminui risco de sangramento, incluindo hemorragia intracraniana.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA


Estudos clínicosPrevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelhoO programa clínico de apixabana foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabanana prevenção de eventos de tromboembolismo venoso em uma ampla gama de pacientes adultossubmetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. Um total de 8.464 pacientes foramrandomizados em dois estudos multinacionais, duplo-cegos, pivotais, comparando a apixabana 2,5 mgadministrado por via oral duas vezes ao dia com a enoxaparina 40 mg uma vez ao dia. Incluídos nestetotal, 1.262 pacientes tinham 75 anos ou mais, 1.004 pacientes tinham baixo peso corporal (? 60 kg),1.495 pacientes com IMC ? 33 kg/m2 e 437 pacientes com insuficiência renal grave ou moderada. Oestudo ADVANCE-3 incluiu 5.407 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril, e o estudoADVANCE-2 incluiu 3.057 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho. Os indivíduosreceberam 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral ou 40 mg de enoxaparina uma vez aodia por via subcutânea. A primeira dose da apixabana foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia,BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.enquanto que a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto a apixabana quanto aenoxaparina foram administradas por 32-38 dias no estudo ADVANCE-3 e por 10-14 dias no estudoADVANCE-2.A apixabana demonstrou uma redução estatisticamente superior no desfecho primário (umacombinação de todos os eventos de tromboembolismo venoso e óbito por qualquer causa), e nodesfecho de evento importante de tromboembolismo venoso (uma combinação de trombose venosaprofunda proximal, embolismo pulmonar não-fatal e óbito relacionado com os eventos detromboembolismo venoso), em comparação com a enoxaparina em ambos os casos de artroplastiaeletiva de quadril ou de joelho (vide Tabela 1).Tabela 1: Resultados de eficácia em estudos pivotais fase III Estudo ADVANCE-3(quadril) ADVANCE-2(joelho)Tratamento doapixabanaenoxaparinavalor-
apixabanaenoxaparinavalor-
estudoppDose2,5 mg via40 mg via2,5 mg via40 mg viaoral, 2x diasubcutânea,oral, 2x diasubcutânea,1x dia1x diaDuração do35 ± 3 dias35 ± 3 dias12 ± 2 dias12 ± 2 diastratamento Todos os eventos de tromboembolismo venoso/morte por qualquer causaNúmero de27/194974/1917147/976243/997eventos/indivíduos<0,000
<0,000
Taxa de eventos1,39%3,86%15,06%24,37%11Risco relativo0,36 0,6295% CI(0,22; 0,54)(0,51; 0,74)Evento importante de tromboembolismo venoso Número de10/219925/219513/119526/1199eventos/indivíduosTaxa de eventos0,45%1,14%0,01071,09%2,17%0,0373Risco relativo0,40 0,50IC 95%(0,15; 0,80)(0,26; 0,97)Os desfechos de segurança de sangramento grave, e a composição de sangramento grave esangramento não-grave clinicamente relevante (NMCR), e de todos os sangramentos, apresentaramtaxas semelhantes entre os pacientes tratados com 2,5 mg de apixabana quando comparados com aadministração de 40 mg de enoxaparina (vide Tabela 2). Todos os critérios de sangramento incluíramsangramento no local da cirurgia.Em ambos os estudos de Fase III, o sangramento foi avaliado no início com a primeira dose do estudoduplo-cego, que administrou enoxaparina ou placebo injetável, 9 a 15 horas antes da cirurgia.Sangramento durante o período de tratamento incluiu eventos que ocorreram antes da primeira dose deapixabana, que foi dada 12-24 horas após a cirurgia. Sangramento durante o período de tratamentopós-cirúrgico incluiu apenas os eventos que ocorreram após a primeira dose do medicamento doestudo após a cirurgia. Mais de metade dos relatos de sangramento grave no grupo da apixabanaocorreu antes da primeira dose de apixabana. A tabela 2 mostra os resultados de sangramento doperíodo de tratamento e do período de tratamento pós-cirúrgico.Tabela 2: Resultados de sangramento dos estudos pivotais fase III* ADVANCE-3ADVANCE-2apixabana enoxaparina apixabana enoxaparinaBULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.2,5 mg via oral,40 mg via2,5 mg via oral,40 mg via2x dia subcutânea, 1x dia2x dia subcutânea, 1x dia35 ± 3 dias12 ± 2 dias35 ± 3 dias12 ± 2 diasTotal tratadon = 2.673n = 2.659n = 1.501n = 1.508Durante o período de tratamentoGrave22 (0,8%)18 (0,7%)9 (0,6%)14 (0,9%)Fatal 0 0 0 0Grave + NMCR129 (4,8%)134 (5,0%)53 (3,5%)72 (4,8%)Total313 (11,7%)334 (12,6%)104 (6,9%)126 (8,4%)Durante o período de tratamento no pós-cirúrgicoGrave9 (0,3%)11 (0,4%)4 (0,3%)9 (0,6%)Fatal 0 0 0 0Grave + NMCR96 (3,6%)115 (4,3%)41 (2,7%)56 (3,7%)Total261 (9,8%)293 (11,0%)89 (5,9%)103 (6,8%)* todos os critérios de sangramento incluindo sangramento no local da cirurgiaNMCR = sangramento não maior clinicamente relevantePrevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvularO programa clínico foi desenhado para demonstrar a eficácia e a segurança de apixabana na prevençãode AVC e embolia sistêmica em pacientes indicados para uso de AVK (antagonistas da vitamina K)(ARISTOTLE) e em pacientes não indicados para AVK(AVERROES). Ambos os estudos foramestudos controlados com ativo (versus varfarina no estudo ARISTOTLE e versus AAS (ácidoacetilsalicílico) no estudo AVERROES), randomizados, duplo-cego, de braços paralelos,multinacionais, em pacientes com fibrilação atrial (AF) não-valvular, persistente, paroxística oupermanente ou flutter atrial (AFI) e um ou mais dos seguintes fatores de risco adicionais:? AVC ou ataque isquêmico transitório (TIA) prévio (também embolia sistêmica prévia noestudo ARISTOTLE)? Idade ? 75 anos? Hipertensão arterial que necessita de tratamento? Diabetes mellitus? Insuficiência cardíaca ? Classe 2 da New York Heart Association? Fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (LVEF)? Doença arterial periférica documentada (somente estudo AVERROES)Tabela 3: Características demográficas dos pacientes nos estudos clínicos ARISTOTLEAVERROESSujeitos randomizados182015598Média da idade69,169,9? 65 anos69,9%69,3%? 75 anos31,2%33,8%SexoMasculino64,7%58,5%Feminino35,3%41,5%RaçaBranca/Caucasiana82,6%78,6%Asiática14,5%19,4%Negros/Afro-americanos1,2% 0,6%AVC ou TIA prévio18,6%13,6%BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.Hipertensão 87,4%86,4%Diabetes 25,0%19,6%Insuficiência cardíaca(ou LVEF ?40%) 35,4%(ou LVEF ?35%) 33,7%Escore CHADS2 médio2,12,0CHADS2 ?1 34,0%38,3%CHADS2=2 35,8%35,2%CHADS2 ?3 30,2%26,5%CHADS ? Estimativa de escore de risco de AVC utilizado para avaliar indicação de uso deanticoagulação em pacientes portadores de FAEstudo

ARISTOTLE

os pacientes foram randomizados para o tratamento com 5 mg de apixabanaduas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados, 4,7%) ou varfarina (faixaalvo de RNI de 2,0-3,0) e foram acompanhados por uma mediana de 89.86 semanas para apixabana e87,79 semanas para varfarina. A dose de 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia foi designada parapacientes com pelo menos 2 das seguintes características: idade ? 80 anos, peso corporal ? 60 kg oucreatinina sérica ? 1,5 mg/dL (133 micromoles/L). 43% foram virgens de tratamento AVK, definidocomo não tendo recebido previamente ou tendo recebido durante ? 30 dias consecutivos tratamentocom varfarina ou outro AVK. Doença arterial coronariana estava presente em 33,2% dos pacientes.Para pacientes randomizados para varfarina, o percentual de tempo mediano na faixa terapêutica (RNI? razão normalizada internacional - 2-3) foi de 66%.O objetivo principal do estudo foi determinar se 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duasvezes ao dia em pacientes selecionados) foi não-inferior a varfarina na prevenção de AVC (isquêmico,hemorrágico ou não especificado) e embolia sistêmica. Avaliações de superioridade de apixabanaversus varfarina também foram pré-especificadas para o desfecho primário e para óbito devido aqualquer causa.Os desfechos chave do estudo foram pré-especificados e testados de modo sequencial, hierárquicopara manter o erro tipo 1 geral. Apixabana foi testada em comparação com varfarina para: (1) não-
inferioridade no desfecho composto de AVCe embolia sistêmica, (2) superioridade no desfechocomposto de AVC e embolia sistêmica, (3) superioridade em sangramento maior e (4) superioridadeem óbito de qualquer causa.No estudo, apixabana alcançou superioridade estatisticamente significativa no desfecho primário deprevenção de AVC (hemorrágico ou isquêmico) e embolia sistêmica (veja Tabela 4 e Figura 1).Também foi alcançada superioridade estatisticamente significativa em óbito de qualquer causa (vejaTabela 4), reduções numéricas foram observadas para óbitos cardiovasculares e não-cardiovasculares.Apixabana reduziu a incidência de AVCs comparado com varfarina dentro de cada categoria degravidade, incluindo os menos graves (escore Rankin 0 a 2, HR = 0,89 [IC = 0,64; 1,26] e os AVCsclinicamente importantes, fatais ou incapacitantes (escore Rankin 3 a 6, HR = 0,71 [IC = 0,54; 0,94].A redução na incidência de AVCs e embolias sistêmicas foi observada independentemente do risco deAVC na entrada classificado pelo escore CHADS2.BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.Tabela 4: Desfechos chave de eficácia em pacientes com fibrilação atrial no estudo ARISTOTLE Apixabana

Varfarina
Índice de risco

N=9120 N=9081 (95% CI)


Valor P
n (%/ano)
n (%/ano) AVC ou embolia212 (1,27)265 (1,60)0,79 (0,66; 0,95)0,0114sistêmica

*

AVC Isquêmico162 (0,97)175 (1,05)0,92 (0,74; 1,13)ou nãodeterminadoHemorrágic
40 (0,24)78 (0,47)0,51 (0,35; 0,75)oEmbolia15 (0,09)17 (0,10)0,87 (0,44; 1,75)sistêmicaÓbitos de qualquer603 (3,52)669 (3,94)0,89 (0,80; 1,00)0,0465causa

*

?* Avaliado por estratégia sequencial de testes para superioridade desenhada para controlar o erro tipoI geral no ensaio.? Desfechosecundário.Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por sujeito, mas os sujeitos podem tercontribuído para múltiplosdesfechos.A taxa de infarto do miocárdio foi semelhante entre os grupos de tratamento de apixabana e devarfarina (0,53%/ano e 0,61%/ano, respectivamente).Figura 1: Estimativa de Tempo Para a Ocorrência do Primeiro AVC ou Embolia Sistêmica no Estudo

ARISTOTLE

Curva de Kaplan-Meiersujeitos comProporção deTempo até AVC/embolia sistêmica (meses)Número de sujeitos em riscoApixabana9120 8726 8440 6051 3464 1754 600Varfarina 9081 8620 8301 5972 3405 1768 572Os centros foram classificados post-hoc pelo percentual de tempo durante o qual pacientes tratadoscom varfarina estavam dentro da faixa terapêutica (rni 2-3). Os achados de avc/embolia sistêmica,sangramentos maiores e mortalidade de qualquer causa são mostrados na Tabela 5 para centros abaixoBULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.e acima do nível mediano de controle de RNI. Os benefícios de apixabana em relação a varfarinaforam consistentes em pacientes alocados em centros com RNI abaixo ou acima da mediana.Tabela 5: Controle de RNI por centro no estudo ARISTOTLECentros com controle de RNICentros com controle deabaixo da mediana de 66%RNIacima da mediana de 66%Índice de risco (IC 95%)Índice de risco (IC 95%)AVC/embolia sistêmica0,78 (0,62; 0,98)0,81 (0,61; 1,08)Sangramento maior0,56 (0,45; 0,70)0,82 (0,68; 1,00)Mortalidade de qualquer causa0,86 (0,74; 1,00)0,93 (0,79; 1,10)IC: Intervalo de ConfiançaEstudo

AVERROES

Os pacientes foram randomizados para tratamento com 5 mg de apixabana porvia oral duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados, 6,4%) ou 81 a 324mg de AAS uma vez ao dia. A seleção dadose de AAS de 81, 162, 243 ou 324 mg foi a critério doinvestigador, com 90,5% dos sujeitos recebendo uma dose de 81 mg (64,3%) ou de 162 mg (26,2%)na randomização.No estudo, o tratamento com AVK tinha sido tentado, mas descontinuado em 40% dos pacientes antesda inclusão. As razões comuns para inadequação para o tratamento com AVK no estudo AVERROESincluíram incapaz/improvável de obter RNIs nos intervalos exigidos (42,6%), recusa do tratamentocom AVK (37,4%), escore CHADS2 = 1 e não recomendação do tratamento com AVK pelo médico(21,3%), não se podia contar com o paciente para aderir à instrução da medicação de VKA (15,0%) edificuldade/dificuldade esperada para contatar o paciente em caso de mudança de dose urgente(11,7%).O objetivo principal do estudo foi determinar se 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (2,5 mg duasvezes ao dia em pacientes selecionados) foi superior a AAS (81-324 mg uma vez ao dia) na prevençãodo desfecho composto de AVC ou embolia sistêmica. Avaliações de superioridade de apixabanaversus AAS também foram pré-especificadas para eventos vasculares maiores (desfecho composto deAVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio ou óbito vascular) e para óbito devido a qualquer causa.AVERROES foi interrompido precocemente de acordo com a recomendação da ComissãoIndependente de Monitoramento de Dados, que observou em uma análise intermediária predefinidaevidências claras que apixabana proporcionou uma redução importante de AVCs e emboliassistêmicas e um perfil de segurança aceitável.No estudo, apixabana demonstrou superioridade estatisticamente significativa no desfecho primário deprevenção de AVC (hemorrágico ou isquêmico) e embolia sistêmica (veja Tabela 6 e Figura 2). Umaredução clinicamente importante foi observada no desfecho composto secundário de AVC, emboliasistêmica, infarto do miocárdio ou óbito vascular (veja Tabela 6).Apixabana reduziu a incidência de AVCs comparado com AAS dentro de cada categoria de gravidadedo AVC (escore modificado de Rankin 0 a 2, HR = 0,51 [IC=0,29; 0,91]; escore modificado deRankin 3 a 6, HR = 0,43 [IC = 0,28; 0,65]. A redução na incidência de AVCs foi independente dorisco de AVC na inclusão, como classificado pelo escore CHADS2.Apixabana também reduziu a incidência de hospitalizações cardiovasculares em relação a AAS (HR =0,79, IC = 0,69; 0,91).BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.Tabela 6: Desfechos chave de eficácia em pacientes com fibrilação atrial no estudo AVERROES Apixabana

AAS


Índice de risco

N=2807 N=2791 (95% IC)


Valor P
n (%/ano)
n (%/ano) AVC ou embolia51 (1,62)113 (3,63)0,45 (0,32; 0,62)<0,0001sistêmica*

AVC Isquêmico43 (1,37)97 (3,11)0,44 (0,31; 0,63)ou nãodeterminado Hemorrágic
6 (0,19)9 (0,28)0,67 (0,24; 1,88) oEmbolia2 (0,06)13 (0,41)0,15 (0,03; 0,68)sistêmicaAVC, embolia132 (4,21)197 (6,35)0,66 (0,53; 0,83)0,003sistêmica, infartodo miocárdio ouóbito vascular

*

? Infarto do24 (0,76)28 (0,89)0,86 (0,50; 1,48)miocárdioÓbito vascular84 (2,65)96 (3,03)0,87 (0,65; 1,17)Óbito por qualquer111 (3,51)140 (4,42)0,79 (0,62; 1,02)0,068causa*?* Avaliado por estratégia sequencial de testes desenhada para controlar o erro tipo I geral no ensaio.? Desfechosecundário.Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por sujeito, mas os sujeitos podem tercontribuído para múltiplos desfechos.Figura 2: Estimativa de Tempo para a Ocorrência do Primeiro AVC ou Embolia Sistêmica no Estudo

AVERROES

Curva de Kaplan-Meiersujeitos com AVC/emboliaProporção deDias desde a randomizaçãoNúmero de sujeitos em riscoApixabana 2807 2773 2589 2141 1564 1099 651 349 136 40BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.AAS2791 2725 2547 2129 1588 1100 662 324 124 33Sangramento em pacientes com fibrilação atrialNos estudos ARISTOTLE e AVERROES, o desfecho primário de segurança foi sangramento maior,que foi definido como sangramento manifesto clinicamente agudo acompanhado de um ou mais dosseguintes critérios: uma redução de hemoglobina de 2 g/dL ou mais; uma transfusão de 2 ou maisunidades de concentrado de hemácias; sangramento que ocorreu em pelo menos um dos seguinteslocais críticos: intracraniano, intraespinhal, intraocular, pericárdico, intra-articular, intramuscular comsíndrome do compartimento, retroperitoneal; sangramento fatal. Hemorragia intracraniana incluiusangramentos intracerebrais (incluindo AVC hemorrágico), subaracnoides e subdurais.Sangramento menor clinicamente relevante (CRNM) foi definido como sangramento manifestoclinicamente agudo que não satisfaz nenhum critério adicional para que o evento de sangramento sejadefinido como sangramento maior e atende a pelo menos um dos seguintes critérios: internaçãohospitalar pelo sangramento; tratamento médico ou cirúrgico do sangramento orientado por médico;mudança do tratamento antitrombótico (anticoagulante ou antiplaquetário).Estudo

ARISTOTLE

houve uma redução estatisticamente superior na incidência de sangramentomaior conforme critérios ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) entre osgrupos de tratamento de apixabana e de varfarina (veja Tabela 7). Também houve uma reduçãosubstancial na incidência de sangramento ISTH maior + CRNM e todos os sangramentos.Tabela 7: Eventos de sangramento em pacientes com fibrilação atrial no estudo ARISTOTLE

Apixabana
Varfarina
Índice de risco
p-value

N=9088 N=9052 (95% IC)


n (%/ano)

n (%/ano)

Maior*327 (2,13)462 (3,09)0,69 (0,60; 0,80)<0,0001Fatal10 (0,06)37 (0,24)Intracraniano52 (0,33)122 (0,80)Maior + CRNM613 (4,07)877 (6,01)0,68 (0,61; 0,75)<0,0001Todos2356 (18,1)3060 (25,8)0,71 (0,68; 0,75)<0,0001* Avaliado por estratégia sequencial de testes desenhada para controlar o erro tipo I geral no ensaio.Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por sujeito, mas os sujeitos podem tercontribuído para múltiplos desfechos.Hemorragia intracraniana foi reduzida em >50% com apixabana. Sangramentos graves e/ou maioresde acordo com os critérios GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) eTIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) foram reduzidos >40% com apixabana. Sangramentofatal foi reduzido em >70% com apixabana.Descontinuação do tratamento por causa de reações adversas relacionadas a sangramento ocorreu em1,7% e 2,5% dos pacientes tratados com apixabana e varfarina, respectivamente.A incidência de sangramentos gastrintestinais maiores ? critérios ISTH - (incluindo sangramentogastrintestinal superior, gastrintestinal inferior e retal) foi menor com apixabana (0,76%/ano)comparado com varfarina (0,86%/ano).A incidência de sangramento intraocular maior ? critérios ISTH ? foi maior com apixabana(0,18%/ano) comparado com varfarina (0,13%/ano).Estudo

AVERROES

Houve um aumento na incidência de sangramento maior entre o grupo detratamento com apixabana e o grupo de tratamento com AAS que não foi estatisticamente significativoBULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.(veja Tabela 8). A frequência de sangramento fatal e intracraniano foi semelhante nos 2 grupos detratamento.Tabela 8: Eventos de sangramento em pacientes com fibrilação atrial no estudo AVERROES

Apixabana

AAS


Índice de risco
Valor P

N=2798 N=2780 (95%CI)


n (%/ano)
n (%/ano) Maior45 (1,41)29 (0,92)1,54 (0,96; 2,45) 0,0716Fatal5 (0,16)5 (0,16)Intracraniano11 (0,34)11 (0,35)Maior + CRNM140 (4,46)101 (3,24)1,38 (1,07; 1,78)0,0144Todos325 (10,85)250 (8,32)1,30 (1,10; 1,53)0,0017Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por sujeito, mas os sujeitos podem tercontribuído para múltiplos desfechos.Descontinuação do tratamento por causa de reações adversas relacionadas ao sangramento ocorreramem 1,5% e 1,3% dos pacientes tratados com apixabana e com AAS, respectivamente.Análise de sub-populações No estudo ARISTOTLE, os resultados para o desfecho primário de eficácia e os resultados desangramento maior foram geralmente consistentes em todos os subgrupos, incluindo idade, peso,escore CHADS2, em pacientes que não haviam utilizado varfarina antes, grau de insuficiência renal,designação para dose reduzida de apixabana e pacientes que usavam AAS na randomização (vejaFigura 3).De modo semelhante, no estudo AVERROES, os resultados para o desfecho primário de eficácia e osresultados de sangramento maior foram consistentes em todos os subgrupos maiores, incluindo idade,escores CHADS2, grau de insuficiência renal e uso ou recusa prévio de AVK (veja Figura 4).Notadamente, nos dois estudos, os resultados de eficácia e segurança nos pacientes idosos (incluindoaqueles com ?75 anos) foram consistentes com a população em geral.Figura 3: Taxas de Risco de Ocorrência de AVC e Embolia Sistêmica (A) e Sangramento (B) emRelação às Características Basais dos Grupos ? ARISTOTLE

A. Desfecho primario de eficácia: AVC e embolia sistêmica Subgrupo N°
de
Apixaban
Varfarina

Índice de risco com
Valor P
pacientes
a

IC95%


para
n°eventos (% por ano)interação Todos pacientes18201212 (1,27)265 (1,60)0,39Varfarina/AVKprévio Experiente10401102 (1,1)138 (1,5) Virgem7800110 (1,5)127 (1,8)Idade 0,12 < 65 anos547151 (1,0)44 (0,9) ? 65 anos705282 (1,3)112 (1,7) ? 75 anos567879 (1,6)109 (2,2)Sexo 0,60 Masculino11785132 (1,2)160 (1,5) Feminino641680 (1,4)105 (1,8)Peso 0,26 ? 60 kg198534 (2,0)52 (3,2) > 60 kg16154177 (1,2)212 (1,4) Tipo de fibrilação atrial 0,70 Permanente/persistente15142191 (1,4)235 (1,7)BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A. Paroxística278621 (0,8)30 (1,1) AVC ou TIA anterior0,71 Sim343673 (2,5)98(3,2) Não14765139 (1,0)167 (1,2)Diabetesmellitus 0,71 Sim434757 (1,4)75 (1,9) Não13654155 (1,2)190 (1,5)Insuficiênciacardíaca 0,50 Sim554170 (1,4)79 (1,6) Não12660142 (1,2)186 (1,6)EscoreCHADS 0,45 ? 1618344 (0,7)51 (0,9) = 2651674 (1,2)82 (1,4) ? 3550294 (1,9)132 (2,8) Grau de insuficiência renal0,72 Grave ou moderada301754 (2,1)69 (2,7) Leve758787 (1,2)116 (1,7) Normal751870 (1,0)79 (1,1) Dose de apixabana0,22 2,5 mg 2 x dia ou83112 (1,7)22 (3,3)placebo 5 mg 2x dia ou placebo17370200 (1,3)243 (1,5)Regiãogeográfica 0,44 América do Norte447442 (1,0)56 (1,3) América Latina346843 (1,4)52 (1,8) Europa734375 (1,1)77 (1,1) Ásia/Pacífico291652 (2,0)80 (3,1) Aspirina na randomização0,44 Sim563270 (1,3)94 (1,9) Não12569142 (1,2)171 (1,5) Apixabana Varfarinamelhormelhor

B. Sangramento maior Subgrupo N°
de
Apixabana Varfarin
Índice de risco com IC
Valor P

pacientes
a

95%


para
n°eventos (% por ano)interação Todos pacientes18140327 (2,13)462 (3,09)0,50 Varfarina/AVKprévio Experiente10376185 (2,1)274 (3,2) Virgem7764142 (2,2)188 (3,0) Idade0,34 < 65 anos545556 (1,2)72 (1,5) ? 65 anos7030120 (2,0)166 (2,8) ? 75 anos5655151 (3,3)224 (5,2) Sexo0,08 Masculino11747225 (2,3)294 (3,0) Feminino6393102 (1,9)168 (3,3) Peso0,72 ? 60 kg197836 (2,3)62 (4,3) > 60 kg16102290 (2,1)398 (3,0) Tipo de fibrilação atrial 0,75 Permanente/persistente15361283 (2,2)402 (3,2) Paroxística277644 (1,9)60 (2,6) AVC ou TIA anterior0,71BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A. Sim342277 (2,8)106 (3,9) Não14718250 (2,0)356 (2,9) Diabetesmellitus0,003 Sim4526112 (3,0)114 (3,1) Não13614215 (1,9)348 (3,1) Insuficiênciacardíaca0,30 Sim552787 (1,9)137 (3,1) Não12613240 (2,2)325 (3,1) EscoreCHADS0,45 ? 1616975 (1,4)126 (2,3) = 26492125 (2,3)163 (3,0) ? 35479126 (2,9)173 (4,2) Grau de insuficiência renal0,57 Grave ou moderada300572 (3,2)142 (6,4) Leve7565157 (2,5)199 (3,2) Normal749696 (1,5)119 (1,8) Dose de apixabano0,21 2,5 mg 2 x dia ou82620 (3,3)37 (6,7)placebo 5 mg 2x dia ou placebo17314307 (2,1)425 (3,0) Regiãogeográfica0,21 América do Norte4463106 (2,8)137 (3,6) América Latina346060 (2,1)94 (3,5) Europa7313110 (1,7)135 (2,2) Ásia/Pacífico290451 (2,1)96 (4,1) Aspirina na randomização0,40 Sim5608129 (2,7)164 (3,7) Não12532198 (1,9)298 (2,8) Apixabana Varfarin
melhora melhorFigura 4: Taxas de Risco de Ocorrência de AVC e Embolia Sistêmica (A) e Sangramento (B) em Relação àsCaracterísticas Basais dos Grupos ? AVERROES

A. Desfecho primario de eficácia: AVC e embolia sistêmica Subgrupo
N° de
Apixaban
Varfarina

Índice de risco com IC
Valor P
pacientes
a

95%


para n°eventos (% por ano)

interação

Todos pacientes559851 (1,62)113 (3,63) Varfarina/AVKnão 0,14adeq. Demonstrado221517 (1,4)52 (4,2) Esperado338334 (1,8)61 (3,3)Idade 0,11 < 65 anos17207 (0,7)19 (1,9) ? 65 a < 75 anos198724 (2,0)29 (2,8) ? 75 anos189120 92,0)65 (6,0)Sexo 0,43 Masculino327726 (1,4)49 (2,7) Feminino232125 (1,9)64 (4,9)Peso 0,02 ? 60 kg88118 (3,9)20 (4,6) > 60 kg471533 (1,2)93 (3,5) AVC ou AIT anterior0,18BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A. Sim76410 (2,5)33 (8,3) Não483441 (1,5)80 (3,0)Diabetesmellitus 0,17 Sim109514 (2,4)22 (3,5) Não450337 (1,4)91 (3,7)Insuficiênciacardíaca 0,52 Sim181019 (1,8)35 (3,5) Não378832 (1,5)78 (3,7)EscoreCHADS2 0,41 ? 1214212 (1,0)19 (1,6) = 2197323 (2,0)43 (4,0) ? 3148316 (2,1)51 (6,0) Graudeinsuficiência 0,31renal Grave ou moderada108413 (2,3)32 (5,6) Leve214922 (1,8)58 (5,0) Normal187812 (1,1)16 (1,5) Dose de apixabana0,37 2,5 mg 2 x dia ou361 3(1,6)12(6,2)placebo 5 mg 2x dia ou5237 48(1,6)101(3,5)placeboRegiãogeográfica 0,09 América do Norte8045 (0,9)18 (3,4) América Latina11858 (1,3)31 (5,1) Europa250723 (1,6)46 (3,2) Ásia/Pacífico110215 (2,9)18 (3,4) ApixabanaAASmelhormelho
r

B. Sangramento maior Subgrupo N°
de
Apixabana
Varfarina
Índice de risco com
Valor P

pacientes
n°eventos (% por ano)

IC 95%


para
interação Todos pacientes557845 (1,41)29 (0,92) Varfarina/AVKnão 0,97adeq. Demonstrado220723 (1,8)15 (1,2) Esperado337122 (1,1)14 (0,7) Idade1,00 < 65 anos17178 (0,8)5 (0,5) ? 65 a < 75 anos197911 (0,9)6 (0,6) ? 75 anos188226 (2,7)18 (1,7) Sexo0,59 Masculino326927 (1,4)19 (1,0) Feminino230918 (1,4)10 (0,8) Peso0,55 ? 60 kg8769 (1,9)4 (0,9) > 60 kg470136 (1,3)25 (0,9) AVC ou AIT anterior0,15 Sim763 15 (3,6)5 (1,2) Não481530 (1,1)24 (0,9)BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A. Diabetesmellitus0,93 Sim109210 (1,7)7 (1,1) Não448635 (1,4)22 (0,9) Insuficiênciacardíaca0,13 Sim180313 (1,2)13 (1,3) Não377532 (1,5)16 (0,8) EscoreCHADS20,39 ? 121337 (0,6)4 (0,3) = 2196715 (1,3)13 (1,2) ? 3147823 (3,0)12 (1,4) Graudeinsuficiência 0,25renal Grave ou moderada108020 (3,5)9 (1,6) Leve214012 (1,0)13 (1,1) Normal18728 (0,7)4 (0,4) Dose de apixabana0,34 2,5 mg 2 x dia ou3608 (4,5)3 (1,6)placebo 5 mg 2x dia ou321837 (1,2)26 (0,9)placebo Regiãogeográfica0,54 América do Norte8009 (1,8)5 (1,0) América Latina11849 (1,4)5 (0,8) Europa249820 (1,4)10 (0,7) Ásia/Pacífico10967 (1,3)9 (1,6) ApixabanaAASmelhormelho
rBULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASPropriedades farmacodinâmicasOs efeitos farmacodinâmicos da apixabana refletem o mecanismo de ação: inibição do fator X ativado(FXa). Como resultado da inibição do FXa, a apixabana prolonga testes de coagulação, como tempode protrombina (TP), RNI (razão normalizada internacional) e tempo de tromboplastina parcial ativada(TTPA). As mudanças observadas nos testes de coagulação na dose terapêutica especificada sãopequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade. Eles não são recomendados para avaliar osefeitos farmacodinâmicos de apixabana.A apixabana também demonstrou atividade anti-FXa, como é evidente pela redução na atividade daenzima do Fator Xa no ensaio de Heparina Rotachrom cromogênico. A atividade anti-FXa exibe umarelação direta linear com a concentração plasmática da apixabana, atingindo valores máximos nomomento do pico da concentração plasmática de apixabana. A relação entre a concentração plasmáticade apixabana e a atividade anti-FXa é linear ao longo de uma vasta gama de doses de apixabana e aprecisão do ensaio Rotachrom está bem dentro dos limites aceitáveis para o uso em laboratórioclínico. As alterações observadas relacionadas à dose e à concentração após a administração deapixabana são mais pronunciadas, e menos variáveis, com atividade anti-FXa quando comparadas comos testes de coagulação.A atividade anti-FXa prevista no pico e vale no estado de equilíbrio, com a administração deapixabana 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou dejoelho, são 1,3 UI/mL (percentil 5/95, 0,67-2,4 UI/mL) e 0,84 UI/mL (percentil 5/95, 0,37-1,8 UI/mL),respectivamente, demonstrando uma variação na atividade anti-FXa inferior a 1,6 vezes no pico-ao-
vale, durante o intervalo entre as doses.Com base nos resultados da análise da farmacocinética/farmacodinâmica da população em pacientescom fibrilação atrial, a atividade anti-FXa mediana (5º - 95º percentil) prevista no pico e vale noestado de equilíbrio com apixabana 5 mg duas vezes ao dia são 2,55 (1,36-4,79) UI/mL e 1,54 (0,61-
3,43) UI/mL, respectivamente. Em pacientes que estão de acordo com o critério para redução de dosepara 2,5 mg duas vezes ao dia, os valores estimados do pico e vale correspondentes são 1,84 (1,02-
3,29) UI/mL e 1,18 (0,51-2,42) UI/mL, respectivamente.Embora o tratamento com apixabana não exija o monitoramento rotineiro da exposição, o ensaioRotachrom anti-FXa pode ser útil em situações onde o conhecimento da exposição de apixabanapode auxiliar em decisões clínicas.Mecanismo de açãoA apixabana é um inibidor potente, reversível, oral, direto e altamente seletivo e ativo no sítio deinibição do fator Xa. Não necessita da antitrombina III para a atividade antitrombótica. A apixabanainibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo, e a atividade da protrombinase.

A apixabana não tem efeitosdiretos na agregação plaquetária, mas indiretamente inibe a agregação plaquetária induzida pelatrombina. Ao inibir o fator Xa, a apixabana previne a geração de trombina e o desenvolvimento dotrombo. Estudos pré-clínicos com apixabana em modelos animais demonstraram eficáciaantitrombótica na prevenção de trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostasia.Propriedades farmacocinéticasAbsorçãoA biodisponibilidade absoluta da apixabana é de cerca de 50% para doses de até 10 mg. A apixabana érapidamente absorvida com concentração máxima (Cmáx) de 3 a 4 horas após a ingestão docomprimido. A administração com alimentos não afeta a Cmáx ou a AUC da apixabana na dose de 10mg. A apixabana pode ser administrada com ou sem alimentos. A apixabana demonstroufarmacocinética linear com aumentos proporcionais na exposição para doses orais de até 10 mg. ABULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.apixabana apresenta absorção limitada com biodisponibilidade diminuída com doses ? 25 mg. Osparâmetros de exposição da apixabana apresentam variabilidade baixa a moderada refletida por umavariabilidade intra-indivíduo e inter-indivíduo de ~ 20% CV e ~ 30% CV, respectivamente.DistribuiçãoA ligação às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição(Vss) é de aproximadamente 21 litros.Metabolismo e eliminaçãoA apixabana apresenta várias vias de eliminação. Da dose administrada de apixabana em humanos,aproximadamente 25% foi recuperada como metabólitos, a maioria nas fezes. A excreção renal daapixabana soma aproximadamente 27% do clearance total. As contribuições adicionais da excreçãobiliar e intestinal direta foram observadas em estudos clínicos e não clínicos, respectivamente.A apixabana tem um clearance total de cerca de 3,3 L/h e uma meia-vida de aproximadamente 12horas.A o-demetilação e a hidroxilação do grupo 3-oxo-piperidinil são os principais locais dabiotransformação. A apixabana é metabolizada principalmente via CYP3A4/5 com contribuiçõesmenores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. A apixabana inalterada é o principal componenterelacionado ao fármaco presente no plasma humano sem metabólitos ativos circulantes presentes. Aapixabana é um substrato das proteínas de transporte, gpP e da proteína de resistência ao câncer demama (BCRP).Insuficiência renalNão houve impacto da insuficiência renal sobre o pico de concentração da apixabana. Houve umaumento da exposição da apixabana correlacionada com a diminuição da função renal, comoverificado pelo clearance da creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (clearance decreatinina 51-80 mL/min), moderada (clearance de creatinina 30 - 50 mL/min) e grave (clearance decreatinina 15 - 29 mL/min), as concentrações plasmáticas de apixabana (AUC) aumentaram 16, 29 e44% respectivamente, quando comparadas com indivíduos com clearance de creatinina normal. Ainsuficiência renal não teve efeito evidente sobre a relação entre a concentração plasmática deapixabana e a atividade anti-FXa. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiênciarenal leve ou moderada, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar ? Prevençãode AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular. A apixabana deveser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave. Devido à experiência clínicalimitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dados limitados de pacientessubmetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 5. Advertências ePrecauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a AUC de apixabana sofreu aumento de 36%quando uma única dose de 5 mg de apixabana foi administrada imediatamente após a hemodiálise,comparado com o observado em pacientes com função renal normal. Hemodiálise, iniciada 2 horasapós a administração de uma única dose de 5 mg de apixabana, causou diminuição da AUC deapixabana em 14% nesses pacientes com doença renal em estágio terminal, correspondendo a umclearance de apixabana por diálise de 18 mL/min.Insuficiência hepáticaA apixabana não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepatobiliarativa. A apixabana não é recomendada a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 5.Advertências e Precauções).Em um estudo comparativo com pacientes com insuficiência hepática leve e moderada (classificadoscomo Child Pugh A e B, respectivamente) e indivíduos sadios como controle, a farmacocinética deBULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.dose única e a farmacodinâmica de apixabana 5 mg não foram alteradas nos indivíduos cominsuficiência hepática. Alterações na atividade anti-FXa e RNI foram comparáveis entre os indivíduoscom insuficiência hepática leve a moderada e indivíduos sadios. Nenhum ajuste da dose é necessárioem pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, no entanto, dado o número limitado deindivíduos estudados, recomenda-se cautela quando se utiliza ELIQUIS nesta população (vide item 5.Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).IdososOs pacientes idosos (acima de 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas maiores em relaçãoaos pacientes jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 32% maior. Nenhum ajuste dadose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar ? Prevenção deAVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.SexoA exposição de apixabana foi aproximadamente 18% maior em mulheres do que em homens. Nenhumajuste de dose é necessário.Origem étnicaOs resultados dos estudos fase 1 não mostraram diferença discernível na farmacocinética da apixabanaentre indivíduos branco/caucasiano, asiático e negro/afro-americano. Resultados de uma análisefarmacocinética populacional em pacientes que receberam apixabana foram consistentes com osresultados da fase 1. Nenhum ajuste de dose é necessário.Peso corporalComparando a exposição de apixabana em pacientes com peso corporal entre 65 e 85 kg, parapacientes com peso corporal > 120 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% menor e,para pacientes com peso corporal < 50 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% maior.Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar ?Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular.Relação farmacocinética/farmacodinâmicaA relação farmacocinética/farmacodinâmica entre a concentração plasmática de apixabana e váriosdesfechos farmacodinâmicos (atividade anti-FXa, RNI, TP, TTPA) foi avaliada após a administraçãode uma grande escala de doses (0,5 - 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabanae a atividade do anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relaçãofarmacocinética/farmacodinâmica observada em pacientes que receberam apixabana nos estudosclínicos fase 2 ou 3 foi coerente com o estabelecido em indivíduos sadios.Dados de segurança pré-clínicosOs dados pré-clínicos não revelam risco especial para humanos baseados em estudos convencionais defarmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico,fertilidade e desenvolvimento embriofetal (vide item 5. Advertências e Precauções). Em filhotes deratas grávidas tratadas com apixabana houve diminuição nos acasalamentos e na fertilidade. Estesefeitos foram mínimos e observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores àexposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

4. CONTRAINDICAÇÕES

ELIQUIS é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à apixabana ou a qualquercomponente da fórmula.BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.ELIQUIS é contraindicado em casos de sangramento ativo clinicamente significativo e em pacientescom doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (videitem 3. Características Farmacológicas).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Risco hemorrágicoAssim como com outros anticoagulantes, os pacientes que utilizam ELIQUIS devem sercuidadosamente monitorados em relação aos sinais de sangramento. ELIQUIS é recomendado para serusado com precaução em condições de risco aumentado de hemorragia, tais como: distúrbioshemorrágicos congênitos ou adquiridos; doença ulcerativa gastrintestinal em atividade, endocarditebacteriana; trombocitopenia; disfunções plaquetárias; história de acidente vascular cerebralhemorrágico; hipertensão grave não controlada e cirurgia recente cerebral, da coluna vertebral ouoftalmológica. ELIQUIS não é recomendado para pacientes com doença hepática associada àcoagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante. A administração de ELIQUIS deve serinterrompida se ocorrer hemorragia grave (vide item 10. Superdose).Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento com ELIQUIS deve ser descontinuado e aorigem do sangramento investigada. O início de tratamento adequado, por exemplo, hemostasiacirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado, deve ser considerado. Se o sangramentorepresentar risco de vida e não puder ser controlado pelas medidas acima, a administração do fatorrecombinante VIIa pode ser considerada. No entanto, atualmente não há experiência com o uso dofator recombinante VIIa em indivíduos que receberam apixabana.Descontinuação temporária de ELIQUISDescontinuar anticoagulantes, incluindo ELIQUIS, devido a sangramento ativo, cirurgia eletiva ouprocedimentos invasivos, pode colocar o paciente sob maior risco de trombose. Evitar lapsos naterapia e, se a anticoagulação com ELIQUIS precisar ser temporariamente descontinuada por qualquerrazão, deve-se retomar o tratamento o mais breve possível.Insuficiência renalPrevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelhoDevido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dadoslimitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (videitem 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvularComo há dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para essespacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular com clearance de creatinina < 15 mL/min, uma doserecomendada não pode ser fornecida (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 - 29mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população. Portanto,ELIQUIS como monoterapia ou combinado com ácido acetilsalicílico (AAS) deve ser administradocom cautela nestes pacientes devido ao risco potencialmente maior de sangramento (vide item 3.Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar). Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com a insuficiência renal leve ou moderada (videitem 3. Características Farmacológicas).

Insuficiência hepática

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.ELIQUIS é contraindicado a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco desangramento clinicamente relevante (vide item 4. Contraindicações).ELIQUIS não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 3.Características Farmacológicas).ELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada(Child Pugh A ou B) (vide item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo deUsar).Interação com inibidores tanto do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) quanto da glicoproteína P(gpP)ELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitantecom inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo,cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo,ritonavir). Esses medicamentos podem aumentar a exposição à apixabana em duas vezes (vide item 6.Interações Medicamentosas) ou mais, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição àapixabana (por exemplo, insuficiência renal grave).A administração de inibidores potentes de ambos CYP3A4 e gpP não é recomendado em pacientessubmetidos à artroplastia eletiva de joelho ou quadril.Inibidores potentes de CYP3A4 e gpP podem ser administrados com precaução em pacientes comfibrilação atrial não-valvular.No caso de medicamentos que não são considerados inibidores potentes de CYP3A4 e gpP, não énecessário ajuste de dose (vide item 6. Interações Medicamentosas).Interação com indutores tanto do CYP3A4 quanto da gpPO uso concomitante de ELIQUIS com indutores potentes do CYP3A4 e da gpP (por exemplo,rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) pode levar a uma redução deaproximadamente 50% na exposição da apixabana. Deve-se ter cautela na co-administração deELIQUIS e indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP (vide item 6. InteraçõesMedicamentosas).Interações com outros medicamentos que afetam a hemostasiaO uso concomitante de ELIQUIS com agentes antiplaquetários aumenta o risco de sangramento.Cuidados devem ser tomados quando os pacientes são tratados concomitantemente com anti-
inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo ácido acetilsalicílico (AAS). O uso concomitante deoutros inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos não são recomendadoscom ELIQUIS após cirurgia (vide item 6. Interações Medicamentosas). Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentosantiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscosdeve ser feita antes de combinar este tratamento com ELIQUIS. Em um estudo clínico de pacientescom fibrilação atrial, o uso concomitante de AAS aumentou o principal risco de sangramento comapixabana de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de sangramento com varfarina de2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste ensaio clínico houve uso limitado (2,3%) de tratamentoantiplaquetário duplo concomitante com apixabana.Em um ensaio clínico com pacientes com alto risco pós síndrome coronariana aguda, caracterizada pormúltiplas comorbidades cardíacas e não cardíacas, que receberam AAS ou combinação de AAS eclopidogrel, foi relatado um aumento significativo do risco de sangramento por apixabana comparadocom placebo.Punção ou anestesia espinhal/epiduralBULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelhoQuando a anestesia neuroaxial (anestesia espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural é realizada,pacientes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicascorrem o risco de desenvolvimento de um hematoma epidural ou espinhal, que pode resultar emparalisia de longa duração ou permanente. O risco destes eventos pode ser aumentado com o uso pós-
operatório de cateteres epidurais ou o uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia.Cateteres por via epidural ou intratecal devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da primeiradose do ELIQUIS. O risco também pode ser aumentado por punção epidural ou espinhal traumática ourepetida. Os pacientes devem ser monitorados com frequência para os sinais e sintomas decomprometimento neurológico (por exemplo, dormência ou fraqueza nas pernas, disfunção da bexigaou intestino). Se houver a percepção de comprometimento neurológico, é necessário diagnóstico etratamento de urgência. Antes da intervenção neuroaxial, o médico deverá considerar o potencialbenefício versus o risco em pacientes anticoagulados ou em pacientes a serem anticoagulados paratromboprofilaxia.Cirurgia de fratura de quadrilPrevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelhoO uso de apixabana não foi estudado em ensaios clínicos em pacientes submetidos à cirurgia de fraturado quadril para avaliar a eficácia e a segurança nestes pacientes. Portanto, ELIQUIS não érecomendado para esses pacientes.Pacientes com válvulas cardíacas protéticas A segurança e eficácia de ELIQUIS não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacasprotéticas, com ou sem fibrilação atrial. Portanto, o uso de ELIQUIS não é recomendado nessespacientes.Informações sobre os excipientesELIQUIS contém LACTOSE. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má-
absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.Uso durante a GravidezHá dados limitados sobre a utilização de apixabana em mulheres grávidas. Os estudos em animais nãoindicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. A apixabananão é recomendada durante a gravidez.Categoria de risco de gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou docirurgião-dentista.Uso durante a LactaçãoNão se sabe se a apixabana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveisem animais revelaram excreção da apixabana no leite. O risco para recém-nascidos e lactentes nãopode ser excluído.A decisão deve ser tomada entre interromper a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamentocom apixabana.FertilidadeEstudos em animais tratados diretamente com apixabana não mostraram efeito na fertilidade.BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.Uso em criançasA eficácia e segurança de ELIQUIS em crianças menores de 18 anos de idade ainda não foramestabelecidas. Não existem dados disponíveis.Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinasELIQUIS não tem influência, ou é desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeito de outros fármacos sobre a apixabanaInibidores do CYP3A4 e gpPA co-administração de apixabana com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor forte tantode CYP3A4 quanto de gpP, levou a um aumento de 2 vezes em média na AUC de apixabana e umaumento de 1,6 vezes em média na Cmáx de apixabana. Não é necessário ajuste de dose para aapixabana quando em uso concomitante com cetoconazol. Entretanto, seu uso deve ser realizado comcautela em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos,como cetoconazol ou outros inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP e inibidores da protease do HIV(por exemplo, ritonavir) (vide item 5. Advertências e Precauções). Inibidores potentes de CYP3A4 e gpP podem ser administrados com precaução em pacientes comfibrilação atrial não-valvular.Espera-se que substâncias ativas não consideradas inibidores potentes de ambos CYP3A4 e gpP (porexemplo: diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamil, quinidina) causem um aumento dasconcentrações plasmáticas de apixabana em menor grau. O diltiazem (360 mg uma vez por dia), porexemplo, é considerado um inibidor moderado de CYP3A4 e um inibidor fraco de gpP, levando a umaumento de 1,4 vezes em média na AUC da apixabana e um aumento de 1,3 vezes na Cmáx. Onaproxeno (500 mg, dose única), um inibidor de gpP, mas não um inibidor de CYP3A4, provocou umaumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes em média na AUC e na Cmáx da apixabana, respectivamente.Nenhum ajuste de dose da apixabana é necessário quando co-administrada com inibidores poucopotentes de CYP3A4 e/ou gpP.Indutores do CYP3A4 e gpPA co-administração de apixabana com rifampicina, um indutor potente tanto de CYP3A4 quanto degpP, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% em média na AUC e na Cmáx deapixabana, respectivamente. O uso concomitante de apixabana com outros indutores potentes deCYP3A4 e de gpP (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) tambémpodem levar a uma redução na concentração plasmática de apixabana. Nenhum ajuste de dose deapixabana é necessário durante o tratamento concomitante com tais agentes, no entanto indutorespotentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP devem ser co-administrados com cautela (vide item 5.Advertências e Precauções).Anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária e AINEsApós a administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) e apixabana (5 mg em doseúnica), um efeito aditivo sobre a atividade do anti-fator Xa foi observada.Interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas não foram evidentes em indivíduos saudáveisquando apixabana foi co-administrada com ácido acetilsalicílico 325 mg uma vez por dia.A apixabana quando co-administrada com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a combinaçãode 75 mg de clopidogrel e 162 mg ácido acetilsalicílico uma vez por dia nos estudos fase 1, nãomostrou um aumento relevante no tempo de sangramento, inibição da agregação plaquetária, ouBULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.prolongamento nos testes de coagulação (TP, RNI e TTPA) quando comparado com a administraçãodos agentes antiplaquetários sem apixabana.O naproxeno (500 mg), um inibidor da gpP, levou a uma média de aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezesna AUC e Cmáx de apixabana em indivíduos saudáveis, respectivamente. Correspondentesprolongamentos nos testes de coagulação foram observados para apixabana. Não foram observadasalterações no efeito do naproxeno sobre a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico enão foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após aadministração concomitante de apixabana e naproxeno.Apesar desses achados, ELIQUIS deve ser usado com cautela quando administradoconcomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) porque estes medicamentosnormalmente aumentam o risco de sangramento.Agentes relacionados com sangramentos graves não são recomendados concomitantemente comELIQUIS, tais como: heparina não fracionada e derivados de heparina (incluindo heparinas de baixopeso molecular (HBPM)), oligossacarídeos inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux),inibidores diretos da trombina (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas doreceptor GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrana, sulfimpirazona,antagonistas da vitamina K e outros anticoagulantes orais. Note que a heparina não fracionada podeser administrada em doses necessárias para manter a permeabilidade de um cateter central venoso ouarterial (vide item 5. Advertências e Precauções).Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentosantiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscosdeve ser feita antes de combinar este tratamento com ELIQUIS (vide item 5. Advertências ePrecauções).Outras terapias concomitantesNão foram observadas interações clinicamente significativas na farmacocinética ou farmacodinâmicaquando a apixabana foi co-administrada com atenolol ou famotidina. A co-administração de 10 mg deapixabana com atenolol 100 mg não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética deapixabana. Após a administração dos dois fármacos em conjunto, as médias de AUC e Cmáx deapixabana foram 15% e 18% menores do que quando administrados sozinhos. A administração de 10mg de apixabana com 40 mg de famotidina não teve efeito sobre AUC e Cmáx de apixabana.Parâmetros laboratoriaisTestes de coagulação (por exemplo, TP, RNI e TTPA) são afetados conforme o esperado pelomecanismo de ação da apixabana (vide item 3. Características Farmacológicas). As mudançasobservadas nesses testes de coagulação na dose terapêutica esperada são pequenas e sujeitas a umelevado grau de variabilidade (vide item 3. Características Farmacológicas).Pacientes pediátricosOs estudos de interação foram realizados somente em adultos.Efeito da apixabana sobre outros fármacosEstudos in vitro com apixabana não demonstraram efeitos inibitórios sobre a atividade do CYP1A2,CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 > 45 ?M) e mostraram efeitoinibitório fraco sobre a atividade da CYP2C19 (IC50 > 20 ?M) nas concentrações que sãosignificativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observados nos pacientes.A apixabana não induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 em concentrações de até 20 ?M. Portanto, aapixabana não deve alterar o clearance metabólico de fármacos co-administrados que sãometabolizados por estas enzimas. A apixabana não é um inibidor significativo de gpP.BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.Em estudos realizados em indivíduos sadios, como descrito abaixo, a apixabana não alterousignificativamente a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.- digoxina: a co-administração de apixabana (20 mg uma vez por dia) com digoxina (0,25 mg uma vezpor dia), um substrato de gpP, não afetou a AUC ou a Cmáx da digoxina. Portanto, a apixabana nãoinibe o transporte de substratos de gpP.- naproxeno: a co-administração de dose única de apixabana (10 mg) com naproxeno (500 mg), umAINE comumente usado, não tem qualquer efeito sobre a AUC e Cmáx do naproxeno.- atenolol: a co-administração de uma dose única de apixabana (10 mg) com atenolol (100 mg), umbeta-bloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.Características físicas e organolépticas:Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos revestidos amarelos, redondos, biconvexos com ?893? gravadode um lado e ?2½? do outro lado.Comprimidos de 5 mg: comprimidos revestidos rosas, ovais, biconvexos com ?894? gravado de umlado e ?5? do outro lado.Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

ELIQUIS deve ser utilizado por via oral, engolido com água, com ou sem alimentos.Para segurança e eficácia desta apresentação, ELIQUIS não deve ser administrado por vias nãorecomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.Uso em AdultosPrevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelhoA dose recomendada de ELIQUIS é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral. A dose inicial deve sertomada 12 a 24 horas após a cirurgia.Os médicos podem considerar os potenciais benefícios da anticoagulação mais precoce para aprofilaxia do tromboembolismo venoso, bem como os riscos de sangramento pós-cirúrgico aodecidirem sobre o momento de administração. Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril: a duração do tratamento recomendada é de 32 a38 dias após a cirurgia.Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho: a duração do tratamento recomendada é de 10 a14 dias após a cirurgia.Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvularA dose recomendada de ELIQUIS é de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.Idade, peso corporal, creatinina sérica: em pacientes com pelo menos 2 das características a seguir,idade ? 80 anos, peso corporal ? 60 kg ou creatinina sérica ? 1,5 mg/dL (133 micromoles/L), a doserecomendada de ELIQUIS é de 2,5 mg duas vezes ao dia.Uso em Crianças e AdolescentesA eficácia e segurança de ELIQUIS em crianças abaixo de 18 anos de idade ainda não foramestabelecidas. Não existem dados disponíveis.BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - ELIQUIS - Rev1013Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.Uso em Pacientes IdososNenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar -
Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular (videitem 3. Características Farmacológicas).Uso em Pacientes com Insuficiência RenalPrevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelhoNenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com a insuficiência renal leve ou moderada. Dadosclínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 - 29mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população, portanto,ELIQUIS deve ser administrado com cautela nestes pacientes (vide item 3. CaracterísticasFarmacológicas). Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e dadosclínicos limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para estespacientes (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvularNenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina 15 - 29 mL/min, excetoconforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar ? Uso em Adultos ? Prevenção de AVC e emboliasistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular. Como não há experiência clínica empacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min, não é possível estabelecer uma doserecomendada. Como há dados limitados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não érecomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).Uso em Pacientes com Insuficiência HepáticaELIQUIS pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada(Child Pugh A ou B). Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepáticaleve ou moderada (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).ELIQUIS não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 3.Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).ELIQUIS é contraindicado a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco desangramento clinicamente relevante (vide item 4. Contraindicações).Pacientes com enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 x LSN) ou bilirrubinas totais ? 1,5 x LSNforam excluídos dos ensaios clínicos. Portanto, ELIQUIS deve ser utilizado com cautela nestapopulação (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas). Afunção hepática deve ser avaliada antes do início da terapia com ELIQUIS.Peso CorporalNenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar ?Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não-valvular (videitem 3. Características Farmacológicas).GêneroNenhum ajuste de dose é necessário (vide item 3. Características Farmacológicas).Convertendo de ou para anticoagulantes parenteraisEm geral, a mudança do tratamento


DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Acidente vascular cerebral (AVC): Doença de início súbito, caracterizada pela falta de irrigação sangüínea em um determinado território cerebral. Pode ser secundário à oclusão de alguma artéria ou a um sangramento, no último caso é denominado Acidente Vascular Cerebral Hemorrágico.
  2. Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular, capaz de invadir outros órgãos a nível local ou à distância (metástases).
  3. Bactéria: Organismo unicelular, capaz de auto-reproduzir-se. Existem diferentes tipos de bactérias, classificadas segundo suas características de crescimento (aeróbicas ou anaeróbicas, etc.), sua capacidade de absorver corantes especiais (Gram positivas, Gram negativas), segundo sua forma (bacilos, cocos, espiroquetas, etc.). Algumas produzem infecções no ser humano, que podem ser bastante graves.
  4. Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (p. ex. cálculos biliares, hepatite).
  5. Endocardite: Inflamação produzida em geral por uma infecção bacteriana do tecido que reveste as válvulas e cavidades cardíacas, podendo produzir-se, em conseqüência da mesma, ruptura das cordas tendíneas e elementos valvulares. ?? uma doença grave, que necessita de tratamento antibiótico prolongado.
  6. Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia (ver).
  7. Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
  8. Hemorragia: Perda de sangue para um órgão interno (tubo digestivo, cavidade abdominal) ou para o exterior (ferimento arterial). De acordo com o volume e velocidade com a qual se produz o sangramento uma hemorragia pode produzir diferentes manifestações nas pessoas, desde taquicardia, sudorese, palidez cutânea, até o choque.
  9. Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
  10. Paralisia: Perda total da força muscular que produz incapacidade para realizar movimentos nos setores afetados. Pode ser produzida por doença neurológica, muscular, tóxica, metabólica ou ser uma combinação das mesmas.
  11. Tala: Instrumento ortopédico utilizado freqüentemente para imobilizar uma articulação ou osso fraturado. Pode ser de gesso ou material plástico.

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