EMEND® INJETÁVEL

Para que serve EMEND® INJETÁVEL

EMEND® INJETÁVEL


(fosaprepitanto dimeglumina), MSD

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.Pó liofilizado para solução para infusão intravenosa150 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

EMEND

?

INJETÁVEL


(fosaprepitanto dimeglumina), MSD

APRESENTAÇÕES

EMEND? INJETÁVEL (fosaprepitanto dimeglumina), MSD é um pó liofilizado para solução parainfusão intravenosa, apresentado em caixa com 1 frasco-ampola.

USO ADULTOUSO INTRAVENOSO

COMPOSIÇÃO

Ingrediente ativoEMEND? INJETÁVEL está disponível na forma de 150 mg IV para infusão. Cada frasco deEMEND? INJETÁVEL 150 mg para NVIQ em administração intravenosa contém 245,3 mg defosaprepitanto dimeglumina equivalente a 150 mg de fosaprepitanto ácido livre.
Ingredientes inativosEdetato dissódico, polissorbato 80, lactose anidra, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico (para ajustedo pH).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

EMEND? INJETÁVEL, em associação com outros antieméticos, é indicado para a prevenção denáuseas e vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de:? quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica (veja

8. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

);? quimioterapia antineoplásica moderadamente emetogênica (veja

8. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

O fosaprepitanto, uma pró-droga do aprepitanto, quando administrado intravenosamente, érapidamente convertido a aprepitanto.
Esquema de 3 Dias de EMEND® Quimioterapia Altamente Emetogênica (QAE)Em 2 estudos multicêntricos, randômicos, de grupos paralelos, duplos-cegos e controlados, o esquemacom aprepitanto foi comparado à terapia-padrão em 1.094 pacientes tratados com um esquemaquimioterápico que incluía cisplatina ?70 mg/m2. Alguns pacientes também receberam outrosquimioterápicos, tais como gencitabina, etoposídeo, fluorouracila, tartarato de vinorelbina,doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel ou docetaxel. O esquema com aprepitanto consistiu de 125mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em associação com 32 mg IV deondansetrona e 12 mg de dexametasona por via oral (VO) no 1º dia e 8 mg VO de dexametasona1x/dia do 2º ao 4º dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 32 mg IV deondansetrona e 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 8 mg VO de dexametasona 2x/dia do 2º ao 4ºdia.A atividade antiemética do aprepitanto foi avaliada no 1º ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas apóso tratamento com a cisplatina), a fase tardia (25 a 120 horas após o tratamento com a cisplatina) e peloperíodo total (0 a 120 horas após o tratamento com a cisplatina) no 1° ciclo. A eficácia baseou-se naavaliação das seguintes medidas compostas: 
1 de 20 resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia deresgate);? proteção completa (definida como ausência de episódios de vômitos, ausência de terapia de resgatee pontuação máxima de náuseas <25 mm na escala analógica visual [EAV]);? impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de VidaFuncional-Êmese]).A eficácia também se baseou nas seguintes medidas individuais de eficácia:? ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do usode terapia de resgate);? ausência de náusea significativa (EAV máxima <25 mm).
Os resultados foram avaliados separadamente para cada estudo e para os 2 estudos combinados.A Tabela 1 mostra um resumo dos principais resultados da análise combinada dos estudos.

Tabela 1
Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica e apresentaram

resposta por grupo de tratamento e fase ? ciclo 1

MEDIDASEsquema comTerapia-
Valor deCOMPOSTASAprepitanto+padrão++p(N= 521)?(N= 524)?%%

Resposta Completa (sem vômitos e sem terapia de resgate)

Total? 67,747,8<0,001Fase aguda§ 86,073,2<0,001Fase tardia? 71,551,2<0,001Proteção Completa (sem vômitos, sem terapia de resgate enáuseas - máxima <25 mm na EAV¶

)


Total 59,544,9<0,001Fase aguda 82,469,6<0,001Fase tardia 63,747,8<0,001

Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (pontuação total noÍndice de Vida Funcional-Êmese [IVFE] >108)

Total 74,4 63,9<0,001MEDIDAS INDIVIDUAIS

Ausência de Vômitos (ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate)

Total 71,949,7<0,001Fase aguda 86,874,0<0,001Fase tardia 76,253,5<0,001

Ausência de Náusea Significativa (EAV máximo <25 mm)

Total 72,164,90,014Fase tardia 74,066,90,013*Esquema com aprepitanto: EMEND® 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO 1x/dia no 2º e no 3º dia + ondansetrona 32mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2º ao 4º dia.**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO2x/dia do 2º ao 4º dia.?N: número de pacientes que receberam cisplatina e o medicamento em estudo e que fizeram pelo menos umaavaliação de eficácia após o tratamento.?Total: 0 a 120 horas após o tratamento com a cisplatina.§Fase aguda: 0 a 24 horas após o tratamento com a cisplatina. 
2 de 20 Fase tardia: 25 a 120 horas após o tratamento com a cisplatina.¶Variação da pontuação na Escala Analógica Visual (EAV): 0= ausência de náuseas; 100= pior náuseapossívelNa análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico dospacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1º ciclo apresentou resposta completa e proteçãocompleta em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferençaestatisticamente significativa na resposta completa e na proteção completa em pacientes tratados como esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1º ciclo em comparação com os quereceberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudosquando analisados individualmente.
Na análise combinada, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico dospacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1º ciclo não apresentou vômitos em comparaçãocom os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa naausência de vômitos em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda etardia do 1º ciclo em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão. Esses achadostambém foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.
Além disso, na análise combinada, independentemente do uso da terapia de resgate, uma parcelasignificativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema comaprepitanto no 1º ciclo não apresentou náuseas significativas no período total nem na fase tardia emcomparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.O impacto de náuseas e vômitos na vida cotidiana dos pacientes foi avaliado por meio do FLIE,questionário para aferição relatada pelo paciente já validado. Na análise combinada, uma maiorproporção de pacientes, estatisticamente significativa, relatou ausência de impacto de náuseas evômitos na vida cotidiana entre os que receberam o esquema com aprepitanto no 1° ciclo, conformemedido pela pontuação total do FLIE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão. Esses achados foram observados em cada um dos 2 estudos individuais.
Na análise combinada, a estimativa do tempo para a primeira êmese após o início do tratamento com acisplatina foi significativamente (p< 0,001) mais alta com o esquema com aprepitanto e a incidênciada primeira êmese foi menor no grupo tratado com o esquema com aprepitanto do que no grupo querecebeu terapia-padrão, como mostra a Figura 2.

Figura 2: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica que

permaneceram sem êmese em função do tempo ? ciclo 1

Esquema com Aprepitante (N= 520)
100%
Terapia-padrão (N= 523)
90%ientes
80%ePacd 70%
60%agem
50%orcent
P
40%
0 0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120 Tempo (horas) Esquema com aprepitanto: EMEND® 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO 1x/dia no 2º e no 3º dia + ondansetrona 32mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2º ao 4º dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO2x/dia do 2º ao 4º dia.
Extensão com Ciclos Múltiplos: nos mesmos 2 estudos clínicos, 851 pacientes continuaram aparticipar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia; a eficácia do 
3 de 20 esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. A figura 3 mostra as taxas de respostaobtidas na análise combinada para a avaliação final de ausência de vômitos e ausência significativa denáuseas durante os 6 ciclos de quimioterapia após o início da terapia com cisplatina. Do 2º ao 6º ciclo,a avaliação final de ausência significativa de náuseas foi determinada pela resposta a umquestionamento direto e não pelo uso da EAV utilizada no 1º ciclo.

Figura 3: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica sem

êmese e sem náuseas significativas por grupo de tratamento e ciclo

100%
Esquema com Aprepitante
Terapia-padrão
90%tes
80%acien
70%ePd
60%agem
50%
40%orcent
P
30%
20%
1
2
3
4
5
6
Ciclo
N N N N N NEsquema com516 290 216 140 86 60AprepitantoTerapia-padrão 5222741821156543Esquema com aprepitanto: EMEND® 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO 1x/dia no 2º e no 3º dia + ondansetrona 32 mg IV edexametasona 12 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2º ao 4º dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do2º ao 4º dia.
Quimioterapia Moderadamente Emetogênica (QME)Em um estudo clínico multicêntrico, randômico, de grupos paralelos e duplo-cego, o esquema comaprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 866 pacientes com câncer de mama tratadas comum esquema quimioterápico que incluía ciclofosfamida 750-1500 mg/m2; ou ciclofosfamida 500-1.500mg/m2 e doxorrubicina (?60 mg/m2) ou epirrubicina (?100 mg/m2). Alguns pacientes tambémreceberam outros quimioterápicos, tais como a fluorouracila, o metotrexato, o docetaxel ou opaclitaxel. O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de aprepitanto por via oral no 1º dia e 80mg/dia no 2º e no 3º dias em associação com 8 mg de ondansetrona por via oral (VO) duas vezes no 1odia e 12 mg de dexametasona por via oral no 1º dia. A terapia-padrão foi composta de placebo emassociação com 8 mg VO de ondansetrona (duas vezes no 1o dia, e a cada 12 horas no 2o e 3o dias) e20 mg VO de dexametasona no 1º dia.A atividade antiemética do aprepitanto por via oral foi avaliada no 1º ciclo durante a fase aguda (0 a24 horas após a quimioterapia) e a fase tardia (25 a 120 horas após a quimioterapia) e pelo períodototal (0 a 120 horas após o tratamento com a cisplatina). A eficácia baseou-se na avaliação dasseguintes medidas compostas:? resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia deresgate);? impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de VidaFuncional-Êmese]).A eficácia também se baseou nas seguintes medidas individuais de eficácia:? ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do usode terapia de resgate); 
4 de 20 ausência de terapia de resgate.A Tabela 2 mostra um resumo dos principais resultados do estudo.

Tabela 2
Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica e

apresentaram resposta por grupo de tratamento e fase ? ciclo 1

MEDIDASEsquema comTerapia-
Valor deCOMPOSTASaprepitanto*padrão**p(N= 433)?(N= 424)?%%

Resposta Completa (sem vômitos e sem terapia de resgate)

Total? 51420,015Fase aguda§ 76690,034Fase tardia? 55490,064

Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (pontuação total noÍndice de Vida Funcional-Êmese [IVFE] >108)

Total 64 560,019MEDIDAS INDIVIDUAIS

Ausência de Vômitos
Total 7659<0,001Fase aguda 8877<0,001Fase tardia 8169<0,001Ausência de Terapia de Resgate

Total 59560,480Fase aguda 83800,366Fase tardia63600,407*Esquema com aprepitanto: EMEND® 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duasvezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) edexametasona 20 mg VO no 1º dia.?N: número de pacientes incluídos na análise primária de resposta completa.?Total: 0 a 120 horas após a quimioterapia.§Fase aguda: 0 a 24 horas após a quimioterapia.?Fase tardia: 25 a 120 horas após a quimioterapia.
Neste estudo, uma proporção significativamente maior (p= 0,015) do ponto de vista estatístico depacientes tratados com o esquema com o aprepitanto (51%) no ciclo 1 apresentou resposta completa(desfecho primário) durante a fase global em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão (42%). A diferença absoluta não ajustada na resposta completa (8,3%) representa melhorarelativa de 20% (razão de risco relativo= 1,2; esquema com aprepitanto em relação à terapia-padrão).
Uma proporção maior de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1° ciclo apresentouresposta completa durante as fases aguda e tardia em comparação com os pacientes tratados com aterapia-padrão.
Neste estudo, o tempo estimado para o primeiro vômito após o início da quimioterapia foisignificativamente (P< 0,001) mais longo com o esquema com o aprepitanto e a incidência do primeirovômito foi reduzida no grupo de esquema com o aprepitanto em comparação com o grupo de terapia-padrão conforme apresentado na Figura 4.

Figura 4: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica

e permaneceram sem êmese em função do tempo ? ciclo 1

 
5 de 20 100%
Esquema Aprepitant (N=432)
Terapia Padrão (N=424)
90%escient
80%aP
70%m dentagece
60%
Por
50%
40%
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Tempo (horas) *Esquema com aprepitanto: EMEND® 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duasvezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) edexametasona 20 mg VO no 1º dia.
Neste estudo, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientestratados com o esquema com aprepitanto no ciclo 1 não relatou nenhum impacto das náuseas evômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação comos pacientes que receberam a terapia-padrão.
Extensão com Ciclos Múltiplos: um total de 744 pacientes tratados com QME continuaram aparticipar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. A eficácia doesquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. As taxas de resposta estão demonstradasna figura 5.

Figura 5: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica

e permaneceram sem êmese e de terapia de resgate por grupo de tratamento e ciclo

 
6 de 20 100%
Esquema com AprepitantoTerapia-padrão80%nteseaci
60%gem de Pntaorce
P
40%
20%
1
2
3
4
Ciclo
NN
NN
Esquema Aprepitanto 433379
358
343Terapia-padrão424355
325
304*Esquema com aprepitanto: EMEND® 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duasvezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) edexametasona 20 mg VO no 1º dia.
Em outro estudo clínico multicêntrico, randômico, duplo-cego, de grupos paralelos, o esquema comaprepitanto foi comparado à terapia-padrão em 848 pacientes que receberam esquema quimioterápicoque incluísse qualquer dose IV de oxaliplatina, carboplatina, epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida,irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida (<1500 mg/m2); ou citarabina (>1 g/m2).
Os pacientes distribuídos de forma randômica para receber o esquema com aprepitanto consistiam de76% de mulheres e 24% de homens. Os pacientes que receberam o esquema com aprepitanto estavamrecebendo quimioterapia para uma variedade de tipos de tumor, inclusive 52% com câncer de mama,21% com câncer gastrintestinal incluindo câncer colo-retal, 13% com câncer de pulmão e 6% comcâncer ginecológico. O esquema com aprepitanto consistiu de EMEND® 125 mg no 1° dia e 80 mg/dianos 2° e 3° dias em combinação com ondansetrona 8 mg VO duas vezes no 1° dia mais dexametasona12 mg VO no 1° dia. A terapia-padrão consistiu de placebo em combinação com ondansetrona 8 mgVO (duas vezes no 1° dia, e a cada 12 horas nos 2° e 3° dias) mais dexametasona 20 mg VO no 1° dia.A atividade antiemética de EMEND® foi avaliada durante a fase global (0 a 120 horas pós-tratamentoquimioterápico) no 1° ciclo. A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes desfechos:Desfecho primário:? Ausência de vômitos no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia)Outros desfechos preespecificados:? Resposta completa (definida como ausência de vômitos e nenhum uso de terapia deresgate) no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia)? Tempo para primeiro episódio de vômito no global (0 a 120 horas pós-quimioterapia)? Ausência de vômitos ? Aguda (0 a 24 horas após início da infusão quimioterápica) e Tardia(25 a 120 horas após início da infusão quimioterápica)? Resposta completa ? Aguda e Tardia, conforme definido acima? Nenhum uso de terapia de resgate ? Global, Agudo, e Tardio, conforme definido acima 
7 de 20 Nenhum Impacto na Vida Diária (Índice de Vida Funcional - Emese [FLIE] escore total>108) ? Global, conforme definido acima? Ausência de vômitos e nenhuma náusea significativa (EAV <25 mm) ? Global, conformedefinido acimaUm resumo dos principais resultados do estudo é mostrado na Tabela 3.

Tabela 3

Porcentagem de Pacientes que Receberam Quimioterapia Moderadamente EmetogênicaRespondendo por Grupo de Tratamento e Fase para o Estudo 2 ? Ciclo 1

DESFECHOSEsquemaTerapia-
Valor de p?comPadrão*
Aprepitant *o*(N =(N = 430)? 418)?%%DESFECHO PRIMÁRIO

Ausência de Vômitos
Global§ 7662<0,0001PRINCIPAL DESFECHO SECUNDÁRIOResposta Completa¶

Global 69560,0003OUTROS DESFECHOS SECUNDÁRIOS

Ausência de Vômitos
Fase aguda# 92840,0002Fase tardiaÞ 78670,0005Nenhum Impacto Sobre a Vida Diária (escore total FLIE >108)

Global 73660,035

Resposta Completa
Fase aguda89800,0005Fase tardia71610,0042Nenhum Uso de Terapia de Resgate

Global81750,0427ßFase aguda0,0179ßHomensà97100Mulheresà9588Fase tardia84790,0922ß

Ausência de Vômitos e NenhumNáusea Significativa (EAV <25mm)

Global 65530,0011*Esquema com Aprepitanto: EMEND® 125 mg VO no 1° dia e 80 mg VO nos 2° e 3° dias mais ondansetrona 8 mg VO duasvezes no 1° dia mais dexametasona 12 mg VO no 1° dia. **Terapia-Padrão: placebo mais ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1° dia e a cada 12 horas no 2° e 3° dias) maisdexametasona 20 mg VO no 1° dia.  
8 de 20 N = Número de pacientes que receberam tratamento quimioterápico, medicamento do estudo, e tiveram pelomenos uma avaliação de eficácia pós-tratamento.?Foi utilizado o procedimento de Hochberg como um ajuste de multiplicidade ao se testar os desfechos secundários parasignificância.§Global: 0 a 120 horas pós-tratamento quimioterápico.¶Resposta Completa = Ausência de vômitos sem nenhuma terapia de resgate# Fase aguda: 0 a 24 horas após início da infusão quimioterápica.Þ Fase tardia: 25 a 120 horas após início da infusão quimioterápica.ßNão estatisticamente significativo.àOs dados são mostrados separadamente para homens e mulheres por plano analítico preespecificadoIntervalo de escore da escala analógica visual (EAV): 0 mm = ausência de náusea; 100 mm = a pior náusea possível.
Neste estudo, uma proporção maior e estatisticamente significativa (p<0,0001) de pacientes quereceberam o esquema com aprepitanto (76%) no 1° ciclo apresentou ausência de vômitos (desfechoprimário) durante a fase global em comparação com pacientes que receberam a terapia-padrão (62%).
Além disso, uma proporção maior de pacientes que receberam o esquema com aprepitanto no 1° cicloapresentou uma resposta completa na fase global (0-120 horas) em comparação com pacientes quereceberam a terapia-padrão. O aprepitanto foi numericamente superior versus terapia-padrãoindependentemente da idade, sexo, ou tipo de tumor (mama, gastrintestinal, pulmões ou outro)conforme determinado pelos desfechos de Ausência de Vômitos e de Resposta Completa.
Neste estudo, o tempo estimado para o primeiro vômito após início do tratamento quimioterápico foimais longo com o esquema com aprepitanto, e a incidência foi reduzida no grupo do esquema comaprepitanto em comparação ao grupo de terapia-padrão conforme mostrado nas curvas de Kaplan-
Meier na Figura 6.

Figura 6: Curvas de Kaplan-Meier de Tempo para o Primeiro Episódio de Vômito

A Partir do Início da Administração da Quimioterapia na Fase Global ? Ciclo 1
(População de Pacientes do Conjunto de Análise Completa)

Neste estudo, uma proporção maior e estatisticamente significativa de pacientes que receberam oesquema com aprepitanto no 1° ciclo não relatou nenhum impacto de náuseas e vômitos na vida diária,conforme medido por um escore total FLIE >108, em comparação aos pacientes que receberam aterapia-padrão.

Esquema de 1 Dia de EMEND® INJETÁVEL

 
9 de 20 Em um estudo randômico, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado com medicação ativa, ofosaprepitanto 150 mg (N=1147) foi comparado a um esquema de 3 dias com aprepitanto (N= 1175)em pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina (?70 mg/m2).
Outros agentes quimioterápicos concomitantes foram administrados da mesma maneira que os dosestudos anteriores de QAE descritos acima. O esquema com o fosaprepitanto consistiu defosaprepitanto 150 mg no 1º dia em combinação com ondansetrona 32 mg IV no 1º dia edexametasona 12 mg no 1º dia, 8 mg no 2º dia, e 8 mg 2x/dia no 3º e 4º dias. O esquema deaprepitanto consistiu de aprepitanto 125 mg no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e 3° dias em combinação comondansetrona 32 mg IV no 1º dia e dexametasona 12 mg no 1º dia e 8 mg diariamente do 2º ao 4º dia.
Foram utilizados placebo de fosaprepitanto, placebo de aprepitanto e placebo de dexametasona (nasnoites do 3º e 4º dias) para manter o esquema cego.A eficácia foi baseada na avaliação das seguintes medidas compostas: resposta completa tanto na faseglobal como na fase tardia e ausência de vômitos na fase global. EMEND® INJETÁVEL 150 mg foinão-inferior ao esquema de 3 dias de aprepitanto. Um resumo dos desfechos primários e secundários émostrado na Tabela 4.

Tabela 4
Porcentagem de pacientes recebendo quimioterapia altamente emetogênica

que apresentaram resposta por grupo de tratamento e fase? ciclo 1

DESFECHOS*Esquema comEsquemaDiferença? Fosaprepitantocom(IC 95%)(N =1106) **Aprepitanto %(N =1134)**%Resposta Completa?Global§ 71,972,3-0,4 (-4,1, 3,3)Fase tardia§§ 74,374,20,1(-3,5,3,7)Ausência de VômitosGlobal§72,974,6-1,7 (-5,3, 2,0) * Desfecho Primário em negrito.** N: Número de pacientes incluídos na análise primária de resposta completa.? Diferença e intervalo de confiança (IC) foram calculados utilizando o método proposto por Miettinen e Nurminen eajustados por sexo.? Resposta Completa = ausência de vômitos e nenhum uso de terapia de resgate.§ Global = 0 a 120 horas pós-início da quimioterapia com cisplatina.§§ Fase tardia = 25 a 120 horas pós-início da quimioterapia com cisplatina.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASFARMACOLOGIA CLÍNICAMecanismo de AçãoO fosaprepitanto dimeglumina é uma pró-droga do aprepitanto, e os efeitos antieméticos são atribuídosao aprepitanto.O aprepitanto possui mecanismo de ação exclusivo: trata-se de um antagonista seletivo com altaafinidade pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contrasseleção mostraramque o aprepitanto foi, no mínimo, 3.000 vezes mais seletivo pelo receptor da NK1 do que por outrossítios receptores enzimáticos, transportadores, de canais de íon, incluindo os receptores de dopamina eserotonina alvos de terapias para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes.
Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do receptor da NK1 inibem os vômitosinduzidos por agentes quimioterápicos citotóxicos, tais como a cisplatina, por ação central. Os exames 
10 de 20 PET (sigla em inglês para Tomografia por Emissão de Pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos eclínicos com o aprepitanto demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa os receptores deNK1 cerebrais. Os estudos pré-clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta atividade central delonga duração, inibe as fases aguda e tardia das êmeses induzidas por cisplatina e aumenta a atividadeantiemética da ondansetrona (um antagonista do receptor 5-HT3) e da dexametasona (umcorticosteroide) contra êmeses induzidas pela cisplatina.
FarmacocinéticaAbsorçãoApós uma única dose de 150 mg de fosaprepitanto administrado com uma infusão de 20 minutos emvoluntários saudáveis, a média AUC0-? de aprepitanto foi 35,0 mcg?hr/mL e a concentração máximamédia foi 4,01 mcg/mL.
DistribuiçãoO fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto.A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do aprepitanto é maior que 95%. A média geométrica dovolume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (VdSS) é de aproximadamente 66 litros emhumanos.O aprepitanto atravessa a placenta em ratos e a barreira hematoencefálica em ratos e furões. As PETsem humanos indicam que o aprepitanto atravessa a barreira hematoencefálica

(veja 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Mecanismo de Ação).
MetabolismoO fosaprepitanto foi rapidamente convertido em aprepitanto in vitro, em meios com preparado defígado de espécies não clínicas (ratos e cães) e humanos. Além disso, o fosaprepitanto sofreu rápida equase completa conversão para aprepitanto na preparação S9 para múltiplos outros tecidos humanos,incluindo rins, pulmão e íleo. Assim, parece que a conversão do fosaprepitanto em aprepitanto podeocorrer em múltiplos tecidos extra-hepáticos. Em humanos, o fosaprepitanto administrado por viaintravenosa foi rapidamente convertido a aprepitanto, 30 minutos após o fim da infusão.O aprepitanto é amplamente metabolizado. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitanto é responsávelpor aproximadamente 24% da radioatividade no plasma 72 horas após a administração oral de umadose única de 300 mg de [14C]-aprepitanto, o que indica a presença considerável de metabólitos noplasma. Foram identificados no plasma humano 7 metabólitos do aprepitanto, os quais apresentamatividade apenas fraca. O metabolismo do aprepitanto ocorre em grande parte por meio da oxidação doanel morfolina e suas cadeias laterais. Os estudos in vitro com microssomos hepáticos humanosindicam que o aprepitanto é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e secundariamente pelasisoenzimas CYP1A2 e CYP2C19. O aprepitanto não é metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6,CYP2C9 ou CYP2E1.
Todos os metabólitos observados na urina, fezes e plasma após administração intravenosa da dose 100mg [14C]-fosaprepitanto são também observados após a dose oral de [14C]-aprepitanto. Após aconversão de 188 mg de fosaprepitanto dimeglumina (equivalente a 115 mg de fosaprepitanto ácidolivre) a aprepitanto, 18,3 mg de ácido fosfórico e 73 mg de meglumina são liberados. Após conversãode 245,3 mg de fosaprepitanto dimeglumina (equivalente a 150 mg de fosaprepitanto ácido livre) aaprepitanto, 23,9 mg de ácido fosfórico e 95,3 mg de meglumina são liberados.
EliminaçãoApós administração de uma dose única IV de 100 mg de [14C]-fosaprepitanto em indivíduos saudáveis,57% da radioatividade foi recuperada na urina e 45% nas fezes.O aprepitanto é eliminado principalmente pelo metabolismo e não é excretado por via renal. Após aadministração oral de uma dose única de 300 mg de [14C]-aprepitanto a indivíduos saudáveis, 5% daradioatividade foi recuperada na urina e 86% nas fezes. A meia-vida terminal aparente variou aproximadamente de 9 a 13 horas.

4. CONTRAINDICAÇÕES

EMEND? INJETÁVEL é contraindicado para pacientes hipersensíveis a EMEND? INJETÁVEL,aprepitanto, polissorbato 80 ou qualquer outro componente do produto.EMEND? INJETÁVEL não deve ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizolou cisaprida. A inibição da isoenzima 3A4 (CYP 3A4) do citocromo P450 pelo aprepitanto pode 
11 de 20 resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reaçõesgraves ou potencialmente fatais (veja

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Como o fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto (inibidor fraco a moderado daCYP3A4), o fosaprepitanto deve ser usado com cautela em pacientes que recebem concomitantementeprodutos medicinais administrados por via oral que são primariamente metabolizados pelo CYP3A4;alguns agentes quimioterápicos são metabolizados pelo CYP3A4 (veja

6. INTERAÇÕESMEDICAMENTOSAS

). A

inibição moderada da CYP3A4 pelo aprepitanto e a inibição fraca daCYP3A4 pelo fosaprepitanto 150 mg pode resultar em elevação da concentração plasmática destesprodutos quando administrados concomitantemente por via oral (veja

6. INTERAÇÕESMEDICAMENTOSAS)

. O efeito do aprepitanto oral sobre a farmacocinética dos substratos daCYP3A4 administrados por via oral é maior que o efeito do aprepitanto oral sobre a farmacocinéticados substratos da CYP3A4 administrados por via intravenosa (veja

6. INTERAÇÕESMEDICAMENTOSAS

).
Relatos isolados de reações de hipersensibilidade imediata incluindo rubor, eritema, e dispneiaocorreram durante a infusão do fosaprepitanto. Essas reações de hipersensibilidade em geralresponderam à descontinuação da infusão e administração de terapia apropriada. Não se recomendareiniciar a infusão em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade.A administração concomitante de fosaprepitanto com varfarina pode resultar em diminuiçãoclinicamente significativa do INR (Razão Normalizada Internacional) do tempo de protrombina. Empacientes sob tratamento crônico com a varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamentemonitorado no período de 2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início dofosaprepitanto em cada ciclo de quimioterapia (veja

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

).A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de fosaprepitantopode ser reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de fosaprepitanto devem serutilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais (veja

6. INTERAÇÕESMEDICAMENTOSAS

).
Gravidez e LactaçãoCategoria de risco: BQuando administrado por via intravenosa, o fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto.
Em estudos teratogênicos conduzidos com fosaprepitanto e aprepitanto, a maior exposição sistêmicaao aprepitanto foi obtida após administração oral de aprepitanto.
Estudos de reprodução não têm revelado evidência de danos à fertilidade ou ao feto causados peloaprepitanto, como demonstrado em ratos e coelhos com doses até 1,5 vezes a exposição sistêmica dadose em adultos humanos após administração de 125 mg de aprepitanto administrado por via oral.
Entretanto não existem estudos adequados e bem controlados envolvendo mulheres grávidas. Como osestudos de reprodução em animais não são sempre preditivos da resposta em humanos, este fármacodeve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou docirurgião-dentista.EMEND? INJETÁVEL, quando administrado intravenosamente, é rapidamente convertido emaprepitanto.O aprepitanto é excretado no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se esse fármaco éexcretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e em razão dospossíveis efeitos adversos de aprepitanto em crianças lactentes, a decisão entre parar a amamentaçãoou descontinuar a administração do medicamento deve ser tomada levando-se em conta a importânciado uso do medicamento para a mãe.
Crianças: a segurança e a eficácia de EMEND? INJETÁVEL em pacientes pediátricos ainda nãoforam estabelecidas.
Idosos: em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de aprepitanto em idosos (?65 anos de idade)foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens (<65 anos de idade). Não é necessárioajustar a dose para pacientes idosos.
Raça: após a administração oral de uma dose única de 125 mg de aprepitanto, a AUC0-24h é cerca de25% e 29% mais alta em hispânicos do que em caucasianos e negros, respectivamente, enquanto a 
12 de 20 Cmáx é 22% e 31% mais alta em hispânicos em comparação com caucasianos e negros,respectivamente. A administração de dose única de aprepitanto oral a asiáticos resultou em aumentosde 62% e 41% da AUC0-24h e da Cmáx, respectivamente, em comparação com caucasianos. Essasdiferenças não são consideradas clinicamente significativas; portanto, não é necessário ajustar a dosede aprepitanto de acordo com a raça.Índice de Massa Corporal (IMC)O Índice de Massa Corporal (IMC) não apresentou nenhum efeito clinicamente significativo sobre afarmacocinética do aprepitanto.
Insuficiência Hepática: o fosaprepitanto é metabolizado em vários tecidos extra-hepáticos;consequentemente, não se espera alteração da conversão de fosaprepitanto a aprepitanto em caso deinsuficiência hepática.O aprepitanto oral é bem tolerado por pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Após aadministração de uma dose única de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg 1x/dia no 2º e no 3º dia apacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a AUC0-24h do aprepitantofoi 11% e 36% mais baixa no 1º e no 3º dia, respectivamente, em comparação com indivíduossaudáveis que receberam o mesmo esquema. Em pacientes com insuficiência hepática moderada(escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC0-24h do aprepitanto foi 10% e 18% mais alta no 1º e no 3º dia,respectivamente, do que em indivíduos saudáveis que receberam o mesmo esquema. Essas diferençasde AUC0-24h não são consideradas clinicamente significativas; portanto, não é necessário ajustar a dosede aprepitanto para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.Não há dados clínicos nem farmacocinéticos para pacientes com insuficiência hepática grave (escorede Child-Pugh >9).
Insuficiência Renal: foi administrada uma dose única de 240 mg de aprepitanto a pacientes cominsuficiência renal grave (ClCr <30 mL/min) e a pacientes com doença renal em estágio terminal(DRET) que necessitam de hemodiálise.
Em pacientes com insuficiência renal grave, a AUC0-? do aprepitanto total (livre e ligado à proteína)diminuiu 21% e a Cmáx diminuiu 32% em relação a indivíduos saudáveis. Em pacientes com DRETsubmetidos à hemodiálise, a AUC0-? do aprepitanto total diminuiu 42% e a Cmáx reduziu 32%. Porcausa de pequenas reduções na taxa de ligação a proteínas do aprepitanto em pacientes com doençarenal, a AUC do fármaco livre farmacologicamente ativo não sofreu alteração significativa empacientes com insuficiência renal em comparação com indivíduos saudáveis. A hemodiálise realizada4 ou 48 horas após a administração não apresentou efeito significativo sobre a farmacocinética doaprepitanto; menos de 0,2% da dose foi recuperada no dialisado.Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal grave ou pacientes com DRETsubmetidos à hemodiálise.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Quando administrado por via intravenosa, fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto.
Portanto, as interações medicamentosas após administração de fosaprepitanto são provavelmente comoas que ocorrem com medicações que interagem com aprepitanto oral. As seguintes informações sãoderivadas de estudos conduzidos com aprepitanto oral e de estudos conduzidos com fosaprepitantocoadministrado com dexametasona e midazolam ou diltiazem.O aprepitanto é um substrato, um inibidor fraco a moderado e indutor da CYP3A4. O aprepitanto étambém indutor da CYP2C9. EMEND® INJETÁVEL 150 mg, administrado em dose única, é um fraco inibidor da CYP3A4, e nãoinduz a CYP3A4. Estima-se que EMEND® INJETÁVEL 150 mg causaria menos indução ou induçãomenor da CYP2C9 do que a causada pela administração de aprepitanto oral.
Efeito do fosaprepitanto/aprepitanto sobre a farmacocinética de outros medicamentosO aprepitanto, como um inibidor fraco a moderado da CYP3A4, e EMEND® INJETÁVEL 150 mg,como um fraco inibidor da CYP3A4, podem aumentar as concentrações plasmáticas de produtosmedicinais orais coadministrados e metabolizados pela CYP3A4.O fosaprepitanto não deve ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol oucisaprida. A inibição da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentraçõesplasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja

4.CONTRAINDICAÇÕES

). 
13 de 20 Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais sãometabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de fosaprepitanto ou aprepitanto comesses fármacos ou outros sabidamente metabolizados pela CYP2C9, tais como a fenitoína, poderesultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos.É improvável que o fosaprepitanto ou o aprepitanto interajam com fármacos substratos para otransportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de aprepitanto oralcom a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas.
Antagonistas da 5-HT3: em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto, quandoadministrado em um regime de 125 mg no 1º dia e 80 mg no 2º e 3º dias, não apresentou efeitosclinicamente importantes sobre a farmacocinética da ondansetrona, da granisetrona ou dahidrodolasetrona (metabólito ativo da dolasetrona).
Corticosteroides: Dexametasona: o fosaprepitanto 150 mg administrado em dose única intravenosa no 1º dia aumentoua AUC0-24h da dexametasona, um substrato da CYP3A4, em aproximadamente 2,0 vezes no 1º e 2º diasquando a dexametasona foi coadministrada como dose única oral de 8 mg no 1º, 2º e 3º dias. A doseoral de dexametasona no 1º e no 2º dia deve ser reduzida em aproximadamente 50% quandocoadministrado com o fosaprepitanto 150 mg IV no 1º dia para atingir exposições de dexametasonasemelhantes às obtidas quando administradas sem fosaprepitanto 150 mg.
Metilprednisolona: a administração oral de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3ºdia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3ºdia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV nadose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia.
Quimioterápicos: em estudos clínicos, o esquema com aprepitanto VO foi administrado com osseguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo,vinorelbina, docetaxel e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar aspossíveis interações medicamentosas.
Docetaxel: em um estudo farmacocinético separado, o aprepitanto VO (esquema NVIQ) nãoinfluenciou a farmacocinética do docetaxel.
Vinorelbina: em um estudo farmacocinético separado, o aprepitanto VO (esquema NVIQ) nãoinfluenciou a farmacocinética da vinorelbina.
Varfarina: administrou-se uma dose única de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com a varfarina. Embora não tivessesido observado efeito de aprepitanto sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina (substrato daCYP2C9) no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina,acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após otérmino da administração de aprepitanto VO. Em pacientes sob tratamento crônico com a varfarina, otempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado no período de 2 semanas,particularmente de 7 a 10 dias, após o início do fosaprepitanto, em cada ciclo de quimioterapia.
Tolbutamida: administração de 125 mg de aprepitanto VO no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º diadiminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15%no 15º dia quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes daadministração de um esquema de três dias de aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dias.
Contraceptivos orais: quando administrado uma vez ao dia por 14 dias em cápsulas de 100 mg comum contraceptivo oral que continha 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona, o aprepitantodiminuiu a AUC do etinilestradiol em 43% e da noretindrona em 8%.
Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol enoretindrona do 1o ao 21o dias junto com aprepitanto VO administrado na dose de 125 mg no 8o dia ede 80 mg/dia no 9o e no 10o dias com ondansetrona 32 mg IV no 8o dia e dexametasona oraladministrada na dose de 12 mg no 8o dia e 8 mg/dia no 9o, 10o, e 11o dias. No estudo, a AUC doetinilestradiol diminuiu em 19% no 10o dia e houve redução da ordem de 64% nas concentrações doetinilestradiol durante o 9o ao 21o dia. Embora não haja efeitos do aprepitanto VO sobre a AUC danoretindrona no 10o dia, houve redução da ordem de 60% nas concentrações de vale da noretindronaentre o 9o e o 21o dias. 
14 de 20 A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de fosaprepitantopode ser reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de fosaprepitanto devem serutilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais (back-up).
Midazolam: o fosaprepitanto 150 mg administrado em uma dose única intravenosa no 1º dia aumentou a AUC0-? de midazolam em aproximadamente 1,8 vez no 1º dia e não teve nenhum efeito(1,0 vez) no 4º dia quando midazolam foi coadministrado como uma dose única oral de 2 mg no 1º eno 4º dias. O fosaprepitanto 150 mg IV é um fraco inibidor da CYP3A4 como uma dose única no 1ºdia sem nenhuma evidência de inibição ou indução da CYP3A4 observada no 4º dia.
Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitantoO aprepitanto é um substrato da CYP3A4; consequentemente, a administração concomitante defosaprepitanto com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento dasconcentrações plasmáticas do aprepitanto. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar fosaprepitantoconcomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (p.ex., cetoconazol), mas a administraçãoconcomitante de aprepitanto com inibidores moderados da CYP3A4 (p.ex., diltiazem), no entanto, nãoresulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto.O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de fosaprepitantocom fármacos indutores potentes da atividade da CYP3A4 (p.ex., rifampicina) pode resultar nadiminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia.
Cetoconazol: quando uma dose única de 125 mg de aprepitanto VO foi administrada no 5º dia de umesquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC doaprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente fosaprepitanto com inibidores potentesda CYP3A4.
Rifampicina: quando uma dose única de 375 mg de aprepitanto VO foi administrada no 9º dia de umesquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC doaprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3vezes. A administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos que induzem a atividade daCYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia.
Interações adicionaisDiltiazem: nos pacientes com hipertensão leve ou moderada, a infusão de 100 mg de fosaprepitantoem 15 minutos com diltiazem 120 mg 3 vezes ao dia resultou em aumento de 1,5 vez da AUC doaprepitanto e um aumento de 1,4 vez da AUC do diltiazem. Os efeitos farmacocinéticos são pequenos,mas clinicamente significativos no decréscimo da pressão arterial diastólica (decréscimo de 16,8mmHg com fosaprepitanto versus 10,5 mmHg sem fosaprepitanto) e pode também resultar em umpequena, mas clinicamente significativa diminuição da pressão arterial sistólica (diminuição de 24,4mmHg com fosaprepitanto versus 18,8 mmHg sem fosaprepitanto), mas sem resultados clinicamentesignificativos na frequência cardíaca ou no intervalo PR, além das alterações induzidas apenas pelodiltiazem.
No mesmo estudo, a administração de aprepitanto uma vez ao dia, em comprimido com formulaçãocomparável à cápsula de 230 mg, com diltiazem 120 mg 3 vezes ao dia por 5 dias, resultou noaumento de 2 vezes na AUC do aprepitanto e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC do diltiazem.
Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em mudanças clínicas significativas no ECG, frequênciacardíaca ou pressão arterial, além daqueles induzidos pelo diltiazem isoladamente.
Paroxetina: a administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto naapresentação comprimido comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula com 20 mg deparoxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente,tanto do aprepitanto como da paroxetina.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTOFrascos: armazenar em temperatura entre 2° e 8° C.
Validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, a solução final reconstituída é estável por 24 horas a temperatura até 25°C.
15 de 20 Aspecto:EMEND? INJETÁVEL é um pó liofilizado de cor branca a esbranquiçada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

EMEND? INJETÁVEL para administração intravenosa é uma pró-droga liofilizada de aprepitanto( EMEND® ), que contém polissorbato 80 (PS80). EMEND? INJETÁVEL está disponível na forma de150 mg IV para infusão.

EMEND® INJETÁVEL 150 mg EMEND® INJETÁVEL 150 mg é administrado no 1º dia apenas como infusão durante 20?30minutos, iniciada aproximadamente 30 minutos antes da quimioterapia. Nenhuma cápsula de EMEND® é administrada no 2º ou 3º dia. EMEND® INJETÁVEL deve ser administrado junto com umcorticosteroide e um antagonista da 5-HT3 conforme especificado nas tabelas abaixo.
Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia altamenteemetogênica:Dia 1Dia 2Dia 3Dia 4 EMEND® 150 mg IV Não administradaNão administradaNão administradaINJETÁVELDexametasona**12 mg VO8 mg VO

8 mg VO 2x/dia
8 mg VO 2x/dia

Ondansetrona?32 mg IVNão administradaNão administradaNão administrada** A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia e na manhã do2º e 4º dias. A dexametasona também deve ser administrada nas noites do 3º e 4º dias. A dose dedexametasona é escolhida para compensar as interações medicamentosas.? A ondansetrona deve ser administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia.
Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapiamoderadamente emetogênica: Dia 1 Apenas EMEND® INJETÁVEL150 mg IVDexametasona** 12mgVOOndansetrona?2 x 8 mg VO** A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia. A dose dedexametasona é escolhida para compensar as interações medicamentosas.? As cápsulas de ondansetrona 8 mg devem ser administradas 30 a 60 minutos antes da quimioterapia euma cápsula de 8 mg deve ser administrada 8 horas após a primeira dose no 1º dia.
Preparação de EMEND® INJETÁVEL 150 mg1. Injete 5,0 mL de solução salina dentro do frasco. Assegure-se de que a solução salina sejaadicionada no frasco ao longo das paredes do frasco, para evitar a formação de espuma. Balance ofrasco gentilmente. Evite agitar e injetar a solução salina muito vigorosamente dentro do frasco.

2. Prepare a infusão com 145 mL de solução salina em bolsa de infusão.

3. Retire o volume total do frasco e transfira para a bolsa de infusão com 145 mL de solução salina,para um rendimento total de 150 mL de volume. Inverta gentilmente a bolsa 2-3 vezes.A solução final reconstituída é estável por 24 horas em temperatura até 25°C.
Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a materiais particuladose alteração de cor antes da administração sempre que o frasco e o conteúdo permitirem.EMEND? INJETÁVEL é incompatível com qualquer solução com cátions bivalentes (p.ex. Ca2+,Mg2+), incluindo solução de Hartman e lactato de Ringer. EMEND? INJETÁVEL não deve serreconstituído ou misturado com soluções para as quais as compatibilidades físicas e químicas nãoforam estabelecidasINFORMAÇÕES GERAIS 
16 de 20 Veja a seção

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

para informações adicionais sobre aadminstração de

EMEND? INJETÁVEL juntamente com corticosteróide.
Consulte informações completas para administração concomitante com fármacos antieméticos.Não é necessário ajuste da dose de acordo com a idade, sexo, raça ou Índice de Massa Corporal (IMC).Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal grave (creatinina < 30mL/min)ou para pacientes com doença renal em estágio final que se submetem a hemodiálise.Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh 5 a9). Não há dados clínicos para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh > 9).

9. REAÇÕES ADVERSAS

Como o fosaprepitanto é convertido ao aprepitanto, as experiências adversas associadas ao aprepitantotambém podem ser esperadas com EMEND® INJETÁVEL.A segurança global de fosaprepitanto foi avaliada em aproximadamente 1.100 indivíduos, e o perfil desegurança geral do aprepitanto foi avaliado em cerca de 6.500 indivíduos. PREVENÇÃO DE NAUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR QUIMIOTERAPIA (NVIQ)Aprepitanto oralQuimioterapia Altamente Emetogênica (QAE)Em 2 estudos clínicos bem controlados que envolveram pacientes tratados com quimioterapiaantineoplásica altamente emetogênica (QAE), 544 pacientes receberam aprepitanto no 1º ciclo daquimioterapia, dos quais 413 continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até6 ciclos de quimioterapia. O esquema de 3 dias com aprepitanto VO foi administrado comondansetrona e dexametasona e, em geral, foi bem tolerado. A maioria das experiências adversasrelatadas nesses estudos clínicos foi descrita como de intensidade leve a moderada.
No 1º ciclo foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento poraproximadamente 19% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO emcomparação com cerca de 14% dos que receberam a terapia-padrão. O tratamento foi descontinuadoem consequência de experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por 0,6% dospacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com 0,4% dos quereceberam a terapia-padrão.A experiência adversa relacionada ao medicamento mais comumente relatada por pacientes quereceberam o esquema de 3 dias com o aprepitanto VO e com maior incidência do que as da terapia-padrão foram: soluços (4,6%), aumento de ALT (2,8%), dispepsia (2,6%), constipação (2,4%),cefaleia (2,0%) e redução do apetite (2,0%).
Em um estudo clínico adicional controlado por agente ativo em 1.169 pacientes que recebiam oesquema de 3 dias com aprepitanto VO e QAE, o perfil de eventos adversos foi geralmente similar aoobservado nos outros estudos de QAE com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO.
Quimioterapia Moderadamente Emetogênica (QME)Em dois estudos clínicos bem controlados que envolveram pacientes tratados com quimioterapiaantineoplásica moderadamente emetogênica (QME), 868 pacientes receberam o esquema de 3 diascom aprepitanto VO no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 686 continuaram a participar durante asextensões com ciclos múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. Em ambos os estudos, o esquema de3 dias com aprepitanto VO foi administrado com ondansetrona e dexametasona e, em geral, foi bemtolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesses estudos clínicos foi descrita como deintensidade leve a moderada.
Na análise combinada do 1º ciclo desses dois estudos, foram relatadas experiências adversas clínicasrelacionadas ao medicamento por aproximadamente 14% dos pacientes tratados com o esquema de 3dias com aprepitanto VO em comparação com cerca de 15% dos que receberam a terapia-padrão. Otratamento foi descontinuado em consequência de experiências adversas relacionadas ao medicamentopor 0,7% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com0,2% dos que receberam a terapia-padrão.A experiência adversa relacionada ao medicamento mais comumente relatada por pacientes quereceberam o esquema de 3 dias com o aprepitanto VO e com maior incidência do que as da terapia-padrão foi fadiga (1,4%).

Quimioterapia Alta e Moderadamente Emetogênica

 
17 de 20 Em uma análise agrupada dos estudos de QAE e QME as seguintes experiências adversas relacionadasao medicamento foram relatadas em pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO,com incidência maior do que a verificada nos indivíduos que receberam a terapia-padrão:[Comum (?1/100, <1/10), Incomum (>1/1.000, <1/100) Raro (?1/10.000, <1/1.000)]Infecção e infestaçõesRaro: candidíase, infecção estafilocócica.
Distúrbios do sistema linfático e sanguíneoIncomuns: anemia, neutropenia febril.
Distúrbios metabólicos e nutricionaisComum: redução de apetite.
Raro: polidipsia.
Distúrbios psiquiátricosIncomuns: ansiedade.
Raro: desorientação, euforia.
Distúrbios do sistema nervosoIncomuns: tontura, sonolência.
Raro: distúrbio cognitivo, letargia, disgeusia.
Distúrbios ocularesRaro: conjuntivite.
Distúrbios do ouvido e labirintoRaro: zumbido.
Distúrbios cardíacosIncomum: palpitações.
Raro: bradicardia, distúrbio cardiovascular.
Distúrbios vascularesIncomum: rubor quente.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisComum: soluços.
Raro: dor orofaríngea, espirro, tosse, gotejamento pós-nasal, irritação da garganta.
Distúrbios gastrintestinaisComuns: dispepsia.
Incomuns: eructação, náusea, doença do refluxo gastroesofágico, êmeses, dor abdominal, boca seca,flatulênciaRaro: fezes duras, perfuração de úlcera duodenal, colite neutropênica, estomatite, distensão abdominal.
Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneoIncomuns: erupções cutâneas, acneRaros: fotossensibilidade, hiperidrose, seborreia, lesão cutânea, erupção cutânea pruriginosa .
Distúrbios musculoesqueléticos e em tecidos conjuntivosRaro: espasmos musculares, fraqueza muscular.
Distúrbios renais e urináriosIncomuns: disúriaRaro: polaciúria.
Distúrbios gerais e condições no local da administraçãoComuns: fadiga.
Incomuns: astenia, mal estar. Raros: edema, desconforto torácico, alterações da marchaExamesComuns: ALT elevada.
Incomuns: AST elevada, fosfatase alcalina sanguínea elevadaRaro: aumento do débito urinário, positivo para eritrócitos na urina, sódio sanguíneo aumentado,redução de peso, presença de glicose na urina, redução da contagem de neutrófilos.
Os perfis de experiências adversas nas extensões com ciclos múltiplos dos estudos de QAE e QME poraté 6 ciclos de quimioterapia foram, em geral, semelhantes aos observados no 1º ciclo.
Em outro estudo sobre NVIQ, a síndrome de Stevens-Johnson foi relatada como efeito adverso graveem um paciente que recebia aprepitanto com quimioterapia antineoplásica. 
18 de 20 FosaprepitantoEm um estudo clínico controlado com placebo que incluiu pacientes recebendo QAE, a segurança foiavaliada em 1.143 pacientes que recebiam o esquema de 1 dia de EMEND® INJETÁVEL 150 mg emcomparação com 1.169 pacientes que recebiam o esquema de 3 dias de EMEND® (aprepitanto). Operfil de segurança foi geralmente semelhante ao observado nos estudos anteriores de QAE comaprepitanto.
As seguintes experiências adversas adicionais clinicamente importantes relacionadas ao medicamentoocorreram com fosaprepitanto 150 mg e não foram relatados nos estudos clínicos iniciais comaprepitanto oral (esquema de 3 dias) conforme descrito acima.[Comum (?1/100, <1/10) Incomum (?1/1000, <1/100), Raro (?1/10.000, <1/1.000)]Distúrbios gerais e condições no local da administração:Incomum: eritema no local da infusão, prurido no local da infusão, dor no local da infusão Raro: endurecimento no local da infusão.
Investigações:Incomum: aumento da pressão arterial Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo:Incomum: eritemaDistúrbios Vasculares:Incomum: rubor, tromboflebite (predominantemente, tromboflebite no local da infusão)Outros EstudosDoses únicas de 40 mg de EMEND® também foram estudadas para prevenção de náuseas e vômitosno pós-operatório (NVPO) em pacientes não submetidos à quimioterapia que recebiam anestesia geralbalanceada. Nesses estudos, outras reações adversas observadas com maior incidência do que com oagente comparador ativo (ondansetrona) incluíram: aumento de ALT, dor na parte superior doabdômen, ruídos hidroaéreos anormais, disartria, dispneia, hipoestesia, insônia, miose, náuseas,distúrbio sensorial, desconforto estomacal, acuidade visual reduzida e sibilos.
Além disso, dois eventos adversos graves foram relatados nos estudos clínicos NVPO em pacientesque tomaram uma dose maior de aprepitanto: um caso de constipação e um caso de subíleo.
Um caso de angioedema e urticária foi relatado como evento adverso grave em um paciente querecebeu aprepitanto em um estudo não-NVIQ/não-NVPO.
Experiência pós-comercializaçãoAs seguintes reações adversas foram identificadas durante a utilização pós-comercialização. Comoessas reações são relatadas voluntariamente por uma população de dimensão incerta, geralmente não épossível estimar de maneira confiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com omedicamento. Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: prurido, erupções cutâneas, urticária, raramente síndromede Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica. Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas.
Reações de hipersensibilidade imediata foram observadas durante a infusão de fosaprepitanto, a qualpode incluir: rubor, eritema, dispneia (veja

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

).
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficáciae segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventosadversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistemade Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa..gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Não há informações específicas sobre o tratamento da superdose. Doses únicas de 200 mg defosaprepitanto e 600 mg de aprepitanto foram, em geral, bem toleradas por indivíduos saudáveis. Trêsde 33 indivíduos que receberam 200 mg de fosaprepitanto apresentaram trombose leve no local dainjeção. O aprepitanto normalmente foi bem tolerado quando administrado em dose única diária de375 mg por até 42 dias a pacientes em estudos não-NVIQ. Em 33 pacientes com câncer, aadministração de uma dose única de 375 mg de aprepitanto no 1º dia e 250 mg 1x/dia do 2º ao 5º diafoi, em geral, bem tolerada.  
19 de 20 Foram relatadas sonolência e cefaléia em um paciente que tomou 1.440 mg de aprepitanto.
No caso de superdose, EMEND? INJETÁVEL deve ser descontinuado e deve ser instituído umtratamento de suporte geral com monitoração do paciente. Em razão da atividade antiemética doaprepitanto, fármacos indutores de vômitos podem não ser eficazes.O aprepitanto não é removido por hemodiálise. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III - DIZERES LEGAISRegistro MS: 1.0029.0184Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos ? CRF-SP nº 16.243Registrado e Importado por:Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 - Sousas, Campinas/SPCNPJ: 45.987.013/0001-34 - BrasilFabricado por:DSM Pharmaceuticals, Inc.5900 Martin Luther King Jr. Highway.
Greenville, NC 27834, Estados UnidosEmbalado por:Schering-Plough S.A. de C.V.
Av. 16 de Septiembre, nº 301Col. Xaltocan, Xochimilco, México ? D.F.MSD On Line 0800-0122232E-mail: [email protected] 01 WPC 082011

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICAUso restrito a hospitais

 
20 de 20 
Anexo B 
Histórico de alterações da bula 
Data da 
Número do Expediente
Nome do assunto
Data de aprovação da petição
Itens alteradosnotificação/petição

REGISTRO DE 

0005860/12?2
23/12/2011
05/11/2012
Não aplicável

MEDICAMENTO NOVO