FAULDVINCRI (sulfato de vincristina)

Para que serve FAULDVINCRI (sulfato de vincristina)

Recomendações
Recorde-se que antes de tomar este medicamento deverá consultar o seu médico, a informação que lhe disponibilizamos é meramente orientativa e não substitui em nenhuma ocasião a consulta de um médico ou qualquer profissional de saúde.

LEMBRE-SE, NUNCA use esta informação para automedicar-se. A consulta de um médico é imprescindível.


FAULDVINCRI


(sulfato de vincristina)
Libbs Farmacêutica Ltda.
Solução injetável

1mg/mL- 1 -FAULDVINCRIsulfato de vincristina

APRESENTAÇÃO

Solução injetável com 1 mg de sulfato de vincristina. Embalagem contendo 5 frascos-ampola com 1 mL.

USO EXCLUSIVO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICOCOMPOSIÇÃO

Fauldvincri 1 mg/mL Cada mL contém 1 mg de sulfato de vincristina Veículos: manitol, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio e água para injeção.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕES


Fauldvincri pode ser utilizado como quimioterapia combinada na leucemia linfoide aguda, Doença de Hodgkin,linfomas malignos não Hodgkin (tipos linfocíticos, de células mistas, histiocíticos, não diferenciados, nodulares edifusos), rabdomiossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, sarcoma osteogênico, micose fungoide, sarcoma deEwing, carcinoma de cervix uterino, câncer de mama, melanoma maligno, carcinoma ?oat cell? de pulmão e tumoresginecológicos de infância.Pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática verdadeira, resistentes ao tratamento convencional, podem serbeneficiados com o uso desse medicamento.Fauldvincri, também poderá ser utilizado em conjunto com outros medicamentos para o tratamento de algumasneoplasias pediátricas, tais como: neuroblastoma, sarcoma osteogênico, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumor deWilms, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, carcinoma embrionário de ovário e rabdomiossarcoma de útero.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA


Em estudo clínico publicado no JCO, a combinação de vincristina com prednisona foi superior à utilização isolada demelfalano, em termos de sobrevida, no tratamento do mieloma múltiplo inicial.A utilização de protocolos contendo carboplatina e vincristina é eficaz no tratamento de glioma de baixo grauprogressivo recém-diagnosticado em crianças.Carcinoma de Cervix Uterino:Um estudo clínico realizado em 295 pacientes com carcinoma uterino de células escamosas estágio IIB evidenciou altataxa de sobrevida nos pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante (vincristina, bleomicina e cisplatina) seguidade cirurgia pós-radiação (65%) quando comparada a cirurgia e radiação (41%; p<0,001), radioterapia isoladamente (48%;p<0,005) ou quimioterapia neoadjuvante e radiação (54%). Os resultados foram obtidos após uma média das avaliaçõesde seguimento durante 84 meses após o tratamento. Pacientes tratados com quimioterapia receberam três cursos rápidosda seguinte terapia

VBP

vincristina (1 mg/m2) no dia 1, bleomicina (25 mg/m2) nos dias 1 a 3, e cisplatina (50 mg/m2)no dia 1. Esta terapia foi repetida com intervalos de 10 dias. Nos pacientes que participaram dos dois grupos cirúrgicoshouve aumento da sobrevida, associado com o pré-tratamento do tumor com volume menor que 5 centímetros. Apenasgraus 1 e 2 de toxicidade (escala de toxicidade de Miller ? Miller toxicity scale) foram verificados nos dois grupos quereceberam quimioterapia. A quimioterapia neoadjuvante em conjunto com cirurgia e radiação fornecem uma alternativade tratamento para a radioterapia convencional, com um aumento da sobrevida global1.Linfoma não-Hodgkin:Uma análise post-hoc retrospectiva de um estudo clínico randomizado com 459 pacientes com linfoma não-Hodgkinevidenciou uma maior taxa de sobrevida com o tratamento PACEBOM (prednisolona, doxorubicina, ciclofosfamida,etoposida, bleomicina, vincristina, metotrexato) sobre o tratamento CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina,prednisolona) para pacientes com a doença em estágio IV e para pacientes com menos de 50 anos de idade. As taxas decompleta remissão (64% versus 57%), a sobrevida global de 8 anos (51% versus 41%) e a sobrevida com causaespecífica (59% versus 49%) foram estatisticamente equivalentes nos grupos PACEBOM e CHOP, respectivamente.Entre os pacientes abaixo de 50 anos de idade, a taxa de sobrevida causa-específica e a sobrevida global de 8 anos foramde 78% e 55% para os pacientes que receberam PACEBOM e CHOP, respectivamente (p=0,0036). Os númeroscorrespondentes para a doença em estágio IV foram 51% e 30%, respectivamente (p=0,02)2.- 2 -Carcinoma de pequenas células de pulmão:Dois regimes de tratamento apresentaram resultados comparáveis em pacientes com extenso câncer de pulmão depequenas células: tratamento PE (cisplatina e etoposídeo) e CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina). Alémdisso, a alternância de tratamento com estes dois regimes não forneceu vantagens terapêuticas sobre o uso de cada umdos regimes isoladamente.Estas conclusões foram baseadas em um estudo randomizado envolvendo 437 pacientes sem tratamento anterior àquimioterapia.A taxa de resposta total para PE, CAV e CAV/EP foi de, respectivamente, 61%, 51% e 59% e a taxa de respostacompleta foi de 10%, 7% e 7%, respectivamente. A sobrevida média foi de 8,6; 8,3 e 8,1 meses, respectivamente3.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS


Fauldvincri é um agente quimioterápico útil para o tratamento de neoplasias e pertence à classe dos produtos naturais,pois é um alcaloide obtido de uma planta florescente comum, a pervinca (Vinca rósea Líné). Conhecida originalmentecomo leucocristina, tem sido designada também como LCR e VCR. A relativa baixa toxicidade da vincristina para ascélulas normais de medula óssea torna-a um fármaco extraordinário dentre os fármacos antineoplásicos, sendofrequentemente utilizada em associação quimioterápica com outros agentes mielosupressores.FarmacodinâmicaOs alcaloides da vinca são substâncias que atuam especificamente sobre o ciclo celular, bloqueando a mitose cominterrupção da metáfase. Esta ação biológica da vincristina pode ser explicada por sua habilidade em unir-seespecificamente com a tubulina, que é um componente chave dos microtúbulos celulares que dão origem ao esqueletocelular. A união da vincristina com os túbulos é complexa e diferentes sítios moleculares estão envolvidos. O fato maisevidente é que a inibição da formação completa de tubulina acarreta uma dissolução dos microtúbulos, uma inibição daformação do fuso mitótico e interrupção da mitose na metáfase.Além desta ação chave sobre a formação do fuso mitótico, há evidências de que a vincristina também tenha outras açõescomo: aumento da síntese do AMP cíclico, em ratos; modificação no transporte de cálcio calmodulina-dependente;redução da incorporação da uridina para a síntese do RNA transportador; bloqueio na incorporação de fosfolipídeos.Entretanto, ainda não existem relações muito claras entre estas ações e a sua aplicação na prática clínica.Somente a inibição da formação da tubulina está relacionada com a atividade citotóxica da vincristina e é possível quecertas atividades sobre o SNC ou transmissão neuromuscular, que envolvam a formação de microtúbulos, possamtambém ser afetadas por este derivado alcaloide da vinca. Apesar da similaridade estrutural entre os derivados da vinca,não se observou uma resistência cruzada entre eles.Recentemente, entretanto, a atenção tem sido voltada para o fenômeno pleiotrópico da resistência aos fármacos, na qualas células tumorais apresentam resistências cruzadas com uma ampla gama de fármacos não similares. Assim, células detumores animais e humanos que apresentam uma resistência cruzada aos alcaloides da vinca, às epipodofilotoxinas, àsantraciclinas, dactinomicina e com a colchicina têm sido identificadas. Alterações cromossômicas que consistem emamplificação do gene têm sido observadas. Existem, todavia, relatórios de que bloqueadores dos canais de cálcio, comooverapamil, podem reverter a resistência para a vincristina e doxorrubicina.A quimioterapia do câncer envolve o uso simultâneo de diversos fármacos. Já que estes fármacos possuem toxicidade emecanismo de ação característicos, a associação deve ser feita de maneira que o aumento do efeito terapêutico ocorrasem adição de toxicidade. Raramente encontram-se resultados igualmente satisfatórios no tratamento com apenas ummedicamento. Assim, Fauldvincri é escolhido frequentemente como parte de uma poliquimioterapia, pela ausência desupressão significante de medula óssea (em doses recomendadas) e pela sua toxicidade clínica característica.FarmacocinéticaNão há ainda dados conclusivos sobre a absorção oral da vincristina. Nas doses clínicas usuais, a concentraçãoplasmática é de 0,4 M.Após a administração intravenosa em animais, as concentrações tissulares são muito maiores do que as concentraçõesséricas.O fármaco é excretado principalmente pelo fígado e através da bile. No rato, após a administração intraperitoneal davincristina, observou-se um pico de concentração sérica após 3 horas de administração, com uma meia-vida plasmáticade 15 a 75 minutos.Após administração intravenosa em humanos, a curva de concentração plasmática é compatível com o modelotricompartimental, apresentando meias-vidas inicial, intermediária e final de 5 minutos, 2 horas e 18 minutos e 85 horas,respectivamente.Após 15 a 30 minutos da administração intravenosa, mais de 90% do fármaco já se encontra nos tecidos, onde permanecelocalizado, mas não irreversivelmente ligado. A vincristina liga-se às proteínas plasmáticas (75%) e concentra-seextensivamente nas plaquetas e, em menor quantidade, nos leucócitos e eritrócitos. Seu volume de distribuição é alto evariável, cerca de 56 a 1165 L/m2 (media de 325 L/m2)4. A vincristina apresenta baixa penetração no fluido cérebro-
espinhal5 É extensamente biotransformada pelo fígado5,6 pelas isoenzimas hepáticas da família citocromo P450, nasubfamília CYP 3A5.- 3 -Como ficou demonstrado em animais, o fígado é o maior órgão biotransformador (67%), cerca de 80% da doseadministrada é eliminada nas fezes e o restante (10-20%) na urina. A depuração corporal total da vincristina é de cerca de34 a 830 mL/min/m2 (média de 357 mL/min/m2)4.

4. CONTRAINDICAÇÕES


Fauldvincri é contraindicado em pacientes hipersensíveis a algum componente da fórmula, e em pacientes queapresentam a forma desmielinizante da Síndrome de Charcot-Marie Tooth.Não há contraindicação relativa a faixas etárias.Categoria de risco na gravidez: DEste medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamenteseu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES


Fauldvincri deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa, não devendo ser administrado por viaintramuscular, subcutânea ou intratecal. A administração intratecal de Fauldvincri é fatal.Fauldvincri deve ser administrado por profissional experiente e é extremamente importante que a agulha ou catéterestejam corretamente inseridos na veia antes que qualquer quantidade de Fauldvincri seja administrada.No caso de administração intratecal acidental de Fauldvincri, deve-se fazer intervenção neurocirúrgica imediata paraprevenir paralisia ascendente que leve à morte. Em pequeno número de pacientes, a paralisia com risco de mortesubsequente foram evitadas, mas resultaram em sequelas neurológicas devastadoras, com recuperação limitadaposteriormente. Em adultos, a paralisia progressiva foi estabilizada pelo seguinte tratamento, iniciado imediatamenteapós a injeção intratecal:- Remoção da quantidade máxima possível do líquido cefalorraquidiano, retirado com segurança através da punçãolombar.- Inserção de um catéter epidural no espaço subaracnoide, via espaço intervertebral acima da punção lombar e irrigaçãodo líquido cefalorraquidiano com lactato de Ringer.- Assim que possível, infundir 25 mL de plasma fresco congelado a cada litro de solução de lactato de Ringer.- Inserção de um dreno intraventricular ou catéter por neurocirurgião e continuação da irrigação do líquidocefalorraquidiano com fluído removido da punção lombar, conectado a um sistema fechado de drenagem. A solução delactato de Ringer deve ser administrada através de infusão contínua a 150 mL/hora quando o plasma fresco congelado foradicionado.- A taxa de infusão deve ser ajustada para manter o nível de proteína no líquido cafalorraquidiano em 150 mg/dL.Pode-se também utilizar as seguintes medidas, mas não são essenciais:- 10 mg de ácido glutâmico, via intravenosa, por 24 horas, seguidos por 500 mg três vezes ao dia, via oral, por um mês.- ácido folínico administrado por via intravenosa em forma de bolus de 25 mg a cada 6 horas por uma semana.- piridoxina (vitamina B12) tem sido utilizada na dose de 50 mg a cada 8 horas, por infusão intravenosa por 30 minutos.Essas ações na redução da neurotoxicidade ainda não são claras.Como Fauldvincri parece não atravessar a barreira hematoencefálica em concentrações adequadas, aconselha-se autilização de medicamentos mais específicos no caso de leucemia do Sistema Nervoso Central.Em pacientes com distúrbios neurológicos concomitantes: deve-se dar atenção especial à posologia, objetivandominimizar possíveis reações adversas; o mesmo se aplica quando da utilização concomitante de medicamentospotencialmente neurotóxicos.É necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática e icterícia ou recebendo radiações no fígado.Em caso de contato acidental dos olhos com Fauldvincri, pode ocorrer irritação grave e ulceração de córnea,recomendando se, portanto, que o olho atingido seja lavado imediatamente e vigorosamente com água.Testes laboratoriais: a toxicidade clínica é dose-dependente e manifesta-se através da neurotoxicidade. A evoluçãoclínica (histórico, exame físico) é necessária para detectar a necessidade de alterações na dosagem. Após a administraçãode Fauldvincri alguns pacientes podem apresentar queda na contagem de leucócitos ou plaquetas, particularmentequando a terapia anterior ou a própria doença reduzirem a função da medula óssea. Logo, um hemograma completo deveser realizado antes da administração de cada dose. Também pode ocorrer elevação aguda do ácido úrico durante aindução de remissão na leucemia aguda, assim, tais níveis devem ser determinados frequentemente durante as primeirastrês ou quatro semanas de tratamento, ou medidas apropriadas para prevenir a nefropatia úrica devem ser realizadas.Deve-se ter cautela com pacientes que apresentem doença neuromuscular e disfunção pulmonar pré-existente7.Deve-se monitorar a Transaminase Glutâmico Oxalacética (TGO), transaminase glutâmica pirúvica (TGP), bilirrubina edesidrogenase láctica (LDH) séricas para evitar hepatotoxicidade7.- 4 -Gravidez e lactaçãoCategoria de risco na gravidez: DEste medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamenteseu médico em caso de suspeita de gravidez.Fauldvincri pode causar dano fetal quando administrado em pacientes grávidas. Após administração de Fauldvincri, 23a 85% dos fetos de camundongos e hamsters foram reabsorvidos, sendo produzida malformação fetal em todos ossobreviventes.Foram administradas a cinco macacas, dose única de Fauldvincri entre os dias 27 e 34 de gravidez. Três dos fetos foramnormais e a termo e dois fetos viáveis e a termo apresentaram malformação evidente. Em diversas espécies animais, oFauldvincri pode induzir efeitos teratogênicos, bem como embrioletalidade com doses não tóxicas ao animal grávido.Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez,ou se a paciente engravidar enquanto estiver recebendo o medicamento, ela deverá ser alertada do risco potencial ao feto.Mulheres com capacidade reprodutiva devem ser aconselhadas a evitar a gravidez.Não há estudo que comprove que o Fauldvincri seja excretado pelo leite, porém, pelo seu potencial em causar reaçõesadversas graves em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou o tratamento, levando-se emconsideração a importância do tratamento para a mãe.Populações especiaisUso em idosos: o médico deve avaliar a necessidade do tratamento em idosos visto que esses pacientes são maissuscetíveis às reações adversas.Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: tem sido demonstrado que Fauldvincri é carcinogênico em animaise pode estar associada a um maior risco de desenvolvimento de carcinomas secundários em seres humanos. Tanto in vitrocomo in vivo, os testes de laboratório não demonstraram efeitos conclusivos quanto a sua mutagenicidade. Em pacientessubmetidos à terapia antineoplásica, especialmente com medicamentos alquilantes, pode ocorrer uma supressão gonadal,levando a azoospermia ou amenorreia, geralmente relacionadas com a dose e a duração da terapia, podendo serirreversíveis em alguns casos. Devido ao fato deste efeito geralmente vir associado à utilização combinada de váriosmedicamentos antineoplásicos, torna-se muito difícil à valorização dos efeitos de cada fármaco individualmente. Arecuperação ocorreu muitos meses após o término da quimioterapia em alguns pacientes, mas não na sua totalidade.Quando o mesmo tratamento é administrado em pacientes pré-púberes, a possibilidade de ocorrer azoospermia eamenorreia permanentes é remota.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS


Deve-se ter cautela com pacientes que estejam utilizando medicamentos que inibam o metabolismo de isoenzimashepáticas do citocromo P450, subfamília CYP3A, ou em pacientes com disfunção hepática.A administração concomitante de Fauldvincri e itraconazol causou início prematuro e/ou aumento da gravidade dosefeitos adversos neuromusculares. Foi reportado o aumento da toxicidade em crianças que receberam itraconazol,juntamente com nifedipino ou não, durante tratamento envolvendo vincristina. O itraconazol parece potencializar atoxicidade de vincristina através da inibição das isoenzimas da família citocromo P450 através da redução da depuraçãoda vincristina 9, 10, 11, 12 ou através da inibição da bomba de efluxo da glicoproteína P10, 11, aumentando a concentraçãointracelular de vincristina. O nifedipino também diminui a depuração da vincristina por mecanismos semelhantes e pode,teoricamente, potencializar a toxicidade9, 11, 12.O uso concomitante de Fauldvincri com fenitoína pode causar redução dos níveis sanguíneos do anticonvulsionante econsequente aumento da convulsão e o ajuste de dose pode ser necessário baseado na monitoração do nível sanguíneo. Acontribuição do Fauldvincri para essa interação com fenitoína não é certa. Em estudo farmacocinético foi verificado quea depuração sistêmica de vincristina foi 63% maior quando utilizada concomitantemente com fenitoína ou carbamazepina(dois indutores da isoenzima CYP3A4). A significância clínica deste fato é desconhecida13.O uso associado de mitomicina C com os alcaloides da vinca pode desencadear reações como broncoespasmo e dispneiaaguda, que pode ocorrer dentro de minutos ou várias horas após a administração de Fauldvincri. Pode ocorrer dispneiaprogressiva que necessite de terapia crônica e, neste caso, Fauldvincri não deve ser readministrado.Fauldvincri pode interagir com os seguintes medicamentos:Alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona: provoca um aumento da concentração sérica de ácido úrico.Torna-se necessário, portanto, um ajuste da dose dessas substâncias para se evitar uma possível nefropatia.Asparaginase: pode acarretar neurotoxicidade. Aconselha-se que, quando da necessidade de associação comFauldvincri, a asparginase seja administrada após o Fauldvincri.Bleomicina: o uso de Fauldvincri associado com a bleomicina facilita a ação da bleomicina, pois interrompe o ciclocelular na fase de mitose.Medicamentos que produzem discrasia sanguínea, depressores da medula óssea e radioterapia: o uso simultâneocom o Fauldvincri pode potencializar a ação depressora sobre a medula óssea.Doxorrubicina: o uso com Fauldvincri e prednisona acarreta maior depressão medular, não sendo aconselhável estacombinação.- 5 -Medicamentos neurotóxicos e irradiação da medula: pode levar a uma neurotoxicidade auditiva.Isoniazida: ocorrência de neurotoxicidade grave em uso concomitante com vincristina14.Digoxina: em uso concomitante os efeitos da digoxina podem ser diminuídos15.Varfarina: como é um anticoagulante, aumenta os riscos de sangramento16, 17, 18, 19, 20, 21, 22.Vacinas com vírus vivos: como os mecanismos de defesa estão diminuídos, o uso simultâneo de vacinas com vírusvivos pode acarretar uma replicação desses vírus, aumentar os eventos adversos da vacina e/ou diminuir a respostahumoral do paciente à vacina. A imunização de pacientes em tratamento com Fauldvincri só deverá ser realizada com aautorização do médico quimioterapeuta responsável e após uma avaliação do quadro hematológico do paciente.O intervalo de tempo entre a interrupção dos medicamentos que produzem imunossupressão e a recuperação dacapacidade de resposta à vacina depende do medicamento utilizado, de sua intensidade e da enfermidade subjacente,entre outros fatores e estima-se em aproximadamente três meses a 1 ano. Os pacientes com leucemia em fase de remissãonão devem receber vacinas com vírus vivos até pelo menos três meses após a última quimioterapia. Além disso, aimunização com vacinas orais de poliovírus devem ser adiadas naquelas pessoas em contato direto com o paciente,especialmente os membros da família.Adjuvantes intravenosos incompatíveis:- Furosemida: Uso de furosemida 5 mg/0,5 mL com vincristina 0,5 mg/0,5 mL causa formação imediata de precipitadona adição direta em seringa23.- Idarrubicina: Uso de idarrubicina 1 mg/mL em cloreto de sódio a 0,9% com vincristina 1 mg/mL não causa diluição.Imediatamente ocorre ligeira mudança na coloração, a qual persiste segundo avaliação por 24 horas em temperatura de25ºC em luz fluorescente24.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO


Fauldvincri deve ser conservado sob refrigeração (2º a 8ºC), protegido da luz.Fauldvincri solução injetável deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. A administração intratecalpode ser fatal (vide ?Advertências e Precauções?). O medicamento não contém qualquer agente conservante, por isso,para evitar a possibilidade de contaminação microbiana, deve-se iniciar a administração da infusão logo após a suapreparação. Todos os resíduos devem ser descartados.Fauldvincri deve ser diluído em solução glicosada 5% ou solução fisiológica 0,9% (as soluções devem apresentar pHfinal entre 3,5-5,5). Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem originalCaracterísticas organolépticasA solução injetável de Fauldvincri apresenta-se como solução límpida, incolor a levemente amarelada. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Fauldvincri deve ser aplicado exclusivamente por via intravenosa em intervalos semanais. A utilização da administraçãopor via intratecal é fatal.Fauldvincri pode ser diluído em água destilada ou soro fisiológico em concentrações de 0,01 a 1 mg/mL. Fauldvincrinão deve ser misturado no mesmo recipiente com qualquer outra medicação antes ou durante sua aplicação. Não utilizarsoluções que alterem o pH (3,5 a 5,5) para mais ou para menos.A aplicação de Fauldvincri deve ser realizada apenas por profissionais experientes no uso de medicamentos citostáticos.Deve-se ter extrema cautela no cálculo e administração da dose de Fauldvincri, pois a superdose geralmente acarretareações adversas muito graves e até fatais. O cálculo da dose é feito de acordo com a doença e a necessidade demedicamentos associados.A neurotoxicidade parece estar relacionada com a dose.É extremamente importante certificar-se de que a agulha ou catéter estejam corretamente inseridos na veia antes quequalquer quantidade de Fauldvincri seja administrada. Caso ocorra extravasamento, pode ocorrer irritação considerávele a administração deve ser descontinuada imediatamente e qualquer porção restante da dose deve ser aplicada em outraveia. A injeção local de hialuronidase e a aplicação de calor local moderado na área do extravasamento ajudam adispersar o medicamento, minimizando o desconforto e a possibilidade de celulite.A infusão venosa deve ser evitada sempre que possível. O Fauldvincri deve ser administrado através de venólise oucateter intacto tomando-se cuidado para que não haja furos ou vazamentos durante a administração. Não deve serutilizado em pacientes que estejam recebendo radioterapia que inclui o fígado.A administração de Fauldvincri deve ser finalizada dentro de aproximadamente um minuto. As práticas usuais dequimioterapia antineoplásica envolvem o uso simultâneo de vários medicamentos. Portanto, para obter-se o efeitoterapêutico desejado sem aumentar os efeitos tóxicos, deve-se selecionar fármacos com diferentes mecanismos de ação ediferentes graus de toxicidade clínica.- 6 -

POSOLOGIA

As doses usuais de Fauldvincri são:Adultos: dose de 0,4 a 1,4 mg/m2/semana ou 0,01 a 0,03 mg por Kg de peso como dose única a cada sete dias. Paraadultos com bilirrubina acima de 3 mg/mL as doses devem ser reduzidas em 50%. A dose máxima por dia de aplicaçãonão deve exceder 2 mg.Crianças: dose de 1,5 a 2 mg/m2/semana. Para crianças com 10 kg ou menos a dose é de 0,05 mg/kg/semana. Paracrianças com bilirrubina acima de 3 mg/mL as doses devem ser reduzidas em 50%.Pacientes com insuficiência hepática: a dose inicial deve ser de 0,05 a 1 mg/m2. As doses seguintes serão ajustadas deacordo com a tolerância do paciente.Pacientes idosos são mais propensos aos efeitos neurotóxicos.Quando associada à L-asparginase, a dose de Fauldvincri deverá ser administrada entre 12 e 24 horas antes da enzima,com o objetivo de evitar-se uma diminuição da excreção hepática da vincristina, com consequente aumento de suatoxicidade.

9. REAÇÕES ADVERSAS


Antes da utilização de Fauldvincri, pacientes e familiares devem ser alertados quanto à possibilidade de ocorrência deeventos adversos pelo uso do próprio medicamento e suas associações. Essas reações geralmente são reversíveis e dose-
dependentes.O evento adverso mais frequente é a alopecia e os mais desagradáveis são os distúrbios neuromusculares.Quando são utilizadas doses únicas semanais, as reações adversas tipo leucopenia, dor neurítica, obstipação e dificuldadepara caminhar são geralmente de curta duração (duram menos do que sete dias). Quando a dose é reduzida, estas reaçõesdiminuem de intensidade ou desaparecem. Elas parecem aumentar quando todo o medicamento é administrado em dosesfracionadas. Outras reações como perda de cabelo, parestesia, descoordenação motora, diminuição das sensações,diminuição dos reflexos tendinosos profundos e cansaço muscular podem persistir durante todo o período de tratamento.A disfunção generalizada sensorial e motora pode agravar-se progressivamente com a continuação do tratamento. Namaioria dos casos, as reações adversas desaparecem por volta da sexta semana após a suspensão do tratamento; porémem alguns pacientes, as dificuldades neuromusculares podem persistir por períodos mais prolongados. O cabelo podevoltar a crescer durante a terapia de manutenção.Neurológicas: a neurotoxicidade é o efeito mais comum dose-limitante. Frequentemente há uma sequência nodesenvolvimento das reações adversas neuromusculares. Inicialmente são observados apenas diminuição sensorial eparestesia. Continuando-se o tratamento, pode aparecer dor neurítica e posteriormente motora. Não foi desenvolvidoainda algum medicamento que possa reverter às manifestações neuromusculares que acompanham a terapia com sulfatode vincristina. Perda de reflexos tendinosos profundos, queda do pé, ataxia e paralisia foram relatadas com a continuaçãodo tratamento. Manifestações no nervo craniano, incluindo paralisia isolada e/ou paralisia dos músculos controladospelos nervos cranianos motores podem ocorrer na ausência de insuficiência motora; os músculos extra-oculares elaríngeos são os mais comumente envolvidos. Há relatos de paralisia das cordas vocais (paralisia do nervo laríngeo) apóstratamento com vincristina em crianças25, 26, 27. Toxicidade ocular, com diplopia e outros sintomas causados pela paralisiados nervos cranianos também foram reportados em outros estudos28. Ptose e complicações da musculatura ocular tambémforam relatadas, com um caso de cegueira noturna29. Dor maxilar, na faringe, nas glândulas parótidas, nos ossos, nascostas, nos membros inferiores e superiores e mialgias foram relatadas, podendo ser graves as dores dessas áreas. Foramrelatadas convulsões, frequentemente com hipertensão, em poucos pacientes que estejam recebendo sulfato devincristina. Em crianças foram observadas convulsões, seguidas de coma. Foram relatadas também cegueira corticaltransitória e atrofia óptica com cegueira. Há relatos de perda auditiva em idosos30, 31.Hipersensibilidade: casos raros de reações tipo alérgicas, como anafilaxia, erupção e edema foram relacionadas apacientes que receberam vincristina como parte da poliquimioterapia.Gastrointestinais: pode ocorrer obstipação, cólicas abdominais, perda de peso, náuseas, vômitos, ulcerações orais,diarreia, íleo paralítico, necrose e/ou perfuração intestinal e anorexia. A obstipação pode ocasionar bloqueio do coloascendente e, no exame físico o reto pode encontrar-se vazio. A dor abdominal ou cólica, na presença de um reto vazio,pode confundir o médico. Uma simples radiografia do abdômen é útil para demonstrar essa condição. Todos os casosresponderam ao tratamento com laxativos e enemas. Recomenda-se um regime profilático rotineiro contra a constipaçãopara todos os pacientes recebendo sulfato de vincristina. Pode ocorrer íleo paralítico, mimetizando o ?abdômencirúrgico?, particularmente em crianças pequenas. Este quadro recupera-se com a interrupção temporária domedicamento e com tratamento sintomático. Também há relatos da ocorrência de pancreatite aguda em uso concomitanteda vincristina com ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona32.Renais: foram relatadas poliúria, disúria e retenção urinária devido à atonia da bexiga. Outros medicamentos conhecidospor causarem retenção urinária (particularmente em idosos) devem, se possível, ser temporariamente suspensas duranteos primeiros dias após a administração de sulfato de vincristina.Hepáticas: O aparecimento de doença venoclusiva do fígado e hepatotoxicidade foram associados com o uso devincristina7.Segundo estudo clínico com 821 pacientes, a incidência do aparecimento da hepatotoxicidade é de 1,2%33.- 7 -Hematológicas: o sulfato de vincristina parece não exercer qualquer efeito constante ou significativo sobre asplaquetasou leucopenia e trombocitopenia. A trombocitopenia, se presente quando a terapia com sulfato de vincristina éiniciada, pode melhorar efetivamente antes do aparecimento da remissão da medula.Leucemia: Foi realizado um estudo clínico pelo Grupo de Pediatria Oncológica (Pediatric Oncology Group) com 198crianças menores de 3 anos de idade que apresentavam tumores cerebrais malignos e foram tratados com quimioterapiapós-operativa a longo prazo. Neste estudo observou-se a incidência de leucemia secundária (todas fatais) de 1,5%. Apósa administração de ciclos de ciclofosfamida juntamente com vincristina, alternando com cisplatina e etoposídeo, duranteum período de 2 anos, o primeiro diagnóstico em três crianças com idade inferior a 2 anos revelou o surgimento dasíndrome mielodisplásica em 2 destes pacientes (com supressão do cromossomo7) e leucemia mieloide em 1 paciente. Operíodo de latência entre o início da quimioterapia e a malignidade secundária variou de 2,8 a 7,7 anos. A dose decisplatina foi de 4 mg/kg uma vez a cada 3 meses para uma dose cumulativa de aproximadamente 600 mg/m2 36.Cardiovasculares: hipertensão e hipotensão foram relatadas. Quimioterapia que inclui o sulfato de vincristina quandoadministrada a pacientes previamente tratados com radioterapia do mediastino foi associada a doenças coronárias einfarto do miocárdio. A causalidade não foi estabelecida. Em estudo clínico foi verificado o aparecimento de anginapectoris, provavelmente causada por vasoconstrição coronária34.Endócrinas: ocorrências raras de uma síndrome atribuída à secreção inadequada de hormônio antidiurético foiobservado em pacientes tratados com sulfato de vincristina. Essa síndrome é caracterizada por uma alta excreção desódio na urina, na presença de hiponatremia, e na ausência de: doença renal ou adrenal, hipotensão, desidratação,azotemia e edema clínico. Com a restrição hídrica, ocorre melhora na hiponatremia e na perda renal de sódio.Pele: alopecia e erupções.Respiratórias: alcaloides da vinca estão associados com a síndrome do desconforto respiratório (falta de ar ebroncoespasmo).Ocasionalmente este efeito tóxico respiratório pode ser fatal7.Sistema reprodutor masculino: a vincristina foi independentemente correlacionada com azoospermia em 51% de 55pacientes adultos que sobreviveram de câncer na infância, que foram tratados com radioterapia, cirurgia e medicamentoscitotóxicos.Seis dos sete pacientes que foram submetidos a irradiação testicular também receberam vincristina ou ciclofosfamida (ouambos) e todos apresentaram azoospermia. O paciente remanescente recebeu apenas a radiação e não apresentou aazoospermia. Em análise multivariada, a dose de vincristina (mg/m2) foi determinada para apresentar uma relação inversacom a contagem de espermatozoides (p=0,002) e parece estar relacionada com a azoospermia 5 vezes mais do que outrosmedicamentos (p=0,02)35.Outras: febre e dor de cabeça.Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ouMunicipal.10. SUPERDOSE
A superdose de Fauldvincri pode acarretar uma exacerbação, às vezes fatal, das reações mencionadas anteriormente,uma vez que estas reações tóxicas são dose-relacionadas. Os sintomas relacionados ao sistema nervoso central incluemdelírio progressivo a inconsciência, convulsões e morte. Dentro de 24 horas da superdose pode ocorrer náusea, vômito efebre. Outros efeitos incluem supressão grave da medula óssea, hiponatremia, hipocalemia e síndrome de secreçãoinadequada de hormônio antidiurético.Neuropatias, perda profunda dos reflexos dos tendões, delírios, alucinações, coma, convulsões e morte podem ocorrerdurante a primeira semana posterior à intoxicação37.Houve morte em crianças menores de 13 anos após receberem 10 vezes a dose recomendada de Fauldvincri. Podemocorrer sintomas graves nesse grupo de pacientes após doses de 3 a 4 mg/m2. Podem ocorrer sintomas graves em adultosapós doses únicas de 3 mg/m2 ou mais .Em caso de superdose, as seguintes medidas devem ser tomadas:- Prevenir a síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético, diminuindo a oferta de líquidos e, nos casosindicados, utilizar diuréticos que atuem sobre o túbulo distal ou alça de Henle;- Prevenção da convulsão pela administração de fenobarbital em doses anticonvulsivantes;- Prevenção do íleo paralítico através de enemas. Em alguns casos torna-se necessária a descompressão do tratogastrointestinal;- Controle cuidadoso do sistema cardiovascular;- Realização de hemograma diário para controle e verificação da necessidade de transfusões;- Administração de ácido folínico de 50 a 100 mg por via endovenosa a cada 3 horas por um período de 48 horas, aseguir a cada 6 horas por mais um período mínimo de 48 horas. O uso do ácido folínico não dispensa as medidas deapoio mencionadas acima.- 8 -É previsto que os níveis teciduais teóricos de sulfato de vincristina permaneçam significativamente elevados por, nomínimo, 72 horas.A maior parte de uma dose intravenosa de Fauldvincri é excretada na bile após uma rápida ligação com os tecidos. Ahemodiálise parece não auxiliar no tratamento da superdose já que uma quantidade muito pequena do fármaco aparece nolíquido de diálise.Pacientes com doença hepática, que diminui a excreção biliar do medicamento, podem apresentar um aumento nagravidade das reações adversas. O aumento da excreção fecal de vincristina, administrada parenteralmente, foidemonstrado em cães pré-tratados com colestiramina. Não há dados clínicos publicados sobre o uso da colestiraminacomo um antídoto em humanos. Não há dados clínicos publicados sobre as consequências de ingestão oral de vincristina.Se ocorrer ingestão oral, o estômago deve ser esvaziado, seguido de administração oral de carvão ativado e catártico.A administração intratecal causa paralisia ascendente, neurotoxicidade grave, coma e geralmente é fatal37.Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS1- Sardi JE, Giaroli A, Sananes C, et al: Long-term follow-up of the first randomized trial using neoadjuvantchemotherapy in stage Ib squamous carcinoma of the cervix: the final results. Gynecol Oncol. 1997 Oct;67(1):61-9.2- Linch DC, Smith P, Hancock BW, et al: A randomised british national lymphoma investigation trial of CHOP vs. aweekly multi-agent regimen (PACEBOM) in patients with histologically aggressive non-Hodgkin?s lymphoma. AnnOncol 2000; 11(suppl 1):s87-s90.3- Roth BJ, Johnson DH, Einhorn LH, et al: Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versusetoposide and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial ofthe Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1992 Feb;10(2):282-91.4- Gidding CEM, Meeuwsen-de Boer GJ, Koopmans P, et al: Vincristine pharmacokinetics after repetitive dosing inchildren. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 44:203-209.5- Product Information: Oncovin(R), vincristine sulfate. Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, 1999.6- Knoben JE & Anderson POKnoben JE & Anderson PO (Eds): Handbook of Clinical Drug Data, 6th. Drug IntelligencePublications, Inc, Hamilton, IL, 1988.7-Vincristine,DrugdexEvaluations?Micromedex,disponívelem:http://www.thomsonhc.com/hcs/librarian/ND_T/HCS/ND_PR/Main/CS/4E76BC/DUPLICATIONSHIELDSYNC/0BCA
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BD/ND_PG/PRIH/ND_B/HCS/SBK/5/ND_P/Main/PFActionId/hcs.common.RetrieveDocumentCommon/DocId/610/Co
ntentSetId/68/SearchTerm/vincristin/SearchOption/BeginWith. MS nº: 1.0033.0135Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade ? CRF-SP nº: 25.125Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.Rua Josef Kryss, 250 ? São Paulo ?

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61.230.314/0001-75Fabricado por: Libbs Farmacêutica Ltda.Rua Alberto Correia Francfort, 88 ? Embu ? SPIndústria brasileirawww.libbs.com.brUSO RESTRITO A HOSPITAIS.VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 24/09/2013.- 10 -

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DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Cálculo: Formação sólida, produto da precipitação de diferentes substâncias dissolvidas nos líquidos corporais, podendo variar em sua composição segundo diferentes condições biológicas. Podem ser produzidos no sistema biliar (cálculos biliares) e nos rins (cálculos renais) e serem formados de colesterol, ácido úrico, oxalato de cálcio, pigmentos biliares, etc.
  2. Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular, capaz de invadir outros órgãos a nível local ou à distância (metástases).
  3. Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (p. ex. cálculos biliares, hepatite).
  4. Bile: Líquido secretado pelo fígado e acumulado na vesícula biliar, com abundante quantidade de bilirrubina, colesterol e pigmentos biliares. Tem importante função na digestão de gorduras. ?? lançada na porção inicial do intestino delgado através de um conduto chamado hepato-colédoco.
  5. Delírio: Alteração aguda da consciência ou da lucidez mental, provocado por uma causa orgânica.
  6. Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
  7. Edema: Acúmulo anormal de líquido nos espaços intercelulares dos tecidos ou em diferentes cavidades corporais (peritôneo, pleura, articulações, etc.).
  8. Febre: Elevação da temperatura corporal acima de um valor normal, estabelecido entre 36,7ºC e 37ºC, quando medida na boca.
  9. Icterícia: Pigmentação amarelada da pele e mucosas devido ao aumento da concentração de bilirrubina no sangue. Pode ser acompanhada de sintomas como colúria (ver), prurido, etc. Associa-se a doenças hepáticas e da vesícula biliar, ou à hemólise (ver).
  10. Imunização: Processo mediante o qual se adquire, de forma natural ou artificial, a capacidade de defender-se perante uma determinada agressão bacteriana, viral ou parasitária. O exemplo mais comum de imunização é a vacinação contra diversas doenças (sarampo, coqueluche, gripe, etc.).
  11. Inconsciência: Distúrbio no estado de alerta, no qual existe uma incapacidade de reconhecer e reagir perante estímulos externos. Pode apresentar-se em tumores, infecções e infartos do sistema nervoso central, assim como também em intoxicações por substâncias endógenas ou exógenas.
  12. Glândula: Estrutura do organismo especializada na produção de substâncias que podem ser lançadas na corrente sangüínea (glândulas endócrinas) ou em uma superfície mucosa ou cutânea (glândulas exócrinas). A saliva, o suor, o muco, são exemplos de produtos de glândulas exócrinas. Os hormônios da tireóide, a insulina e os estrógenos são de secreção endócrina.
  13. Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
  14. Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
  15. Neuropatia: Doença que afeta a um (mononeuropatia) ou vários nervos (polineuropatia). Seus sintomas dependem da localização e tipo de nervo comprometido, podendo ser motores (fraqueza muscular) ou sensitivos (diminuição da sensibilidade, dor). Entre suas causas figuram certos tóxicos, distúrbios metabólicos, infecções, doenças degenerativas, etc.
  16. Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
  17. Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
  18. Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (ver metástases). As neoplasias mais freqüentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
  19. Sarcoma: Neoplasia maligna originada de células do tecido conjuntivo. Podem aparecer no tecido adiposo (lipossarcoma), muscular (miossarcoma), ósseo (osteosarcoma), etc.
  20. Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
  21. Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
  22. Paralisia: Perda total da força muscular que produz incapacidade para realizar movimentos nos setores afetados. Pode ser produzida por doença neurológica, muscular, tóxica, metabólica ou ser uma combinação das mesmas.
  23. Vacina: Tratamento à base de bactérias, vírus vivos atenuados ou seus produtos celulares, que têm o objetivo de produzir uma imunização ativa no organismo para uma determinada infecção.
  24. Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
  25. Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.

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