GabapentinaPrati-Donaduzzi

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Folheto / Bula do Medicamento


Recomendações

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GabapentinaPrati-Donaduzzi Cápsula300 mg e 400 mg Gabapentina_bula_profissional

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE


gabapentinaMedicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES


Cápsula de 300 mg e 400 mg em embalagem com 15, 30, 60, 100, 300 ou 600 cápsulas.

USO ORAL USO ADULTO


USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS (apenas para tratamento de epilepsia)

COMPOSIÇÃO


Cada cápsula de 300 mg contém:gabapentina...................................................300 mgexcipiente q.s.p..........................................1 cápsulaExcipientes: fosfato de cálcio dibásico, manitol, estearato de magnésio. Cada cápsula de 400 mg contém:gabapentina..................................................400 mgexcipiente q.s.p..........................................1 cápsulaExcipientes: fosfato de cálcio dibásico, manitol, estearato de magnésio.

1. INDICAÇÕES


Epilepsia A gabapentina é indicada como monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária, em adultos e emcrianças acima de 12 anos de idade. A segurança e eficácia da monoterapia em crianças menores de 12 anos de idade não foramestabelecidas (vide item 8 - Posologia e Modo de Usar ? Pacientes Adultos e Pediátricos Acima de 12 Anos de Idade).Este medicamento também é indicado como terapêutica adjuvante no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária emadultos e em crianças acima de 12 anos de idade.Dor neuropática Este medicamento é indicado para o tratamento da dor neuropática em adultos de 18 anos ou mais. A segurança e eficácia em pacientesabaixo de 18 anos não foi estabelecida.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA


Neuralgia pós-herpéticaA gabapentina foi avaliada para o controle da neuralgia pós-herpética (NPH) em 2 estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos,controlados por placebo, com N=563 pacientes na população de intenção de tratamento (IT) (Tabela 2). Os pacientes eram admitidos noestudo se continuassem sentindo dor por mais de 3 meses após a cura da erupção cutânea por herpes zoster.

TABELA 2


Estudos Controlados de NPH: Duração, Doses e Número de Pacientes EstudoDuração doGabapentinaPacientesPacientesEstudo(mg/dia)ªTratados comTratados comDose-AlvoGabapentinaPlacebo18 semanas3.60011311627 semanas1.800, 2.400223111Total336227ª Dividido em 3 doses (3x/dia)Cada estudo incluiu uma fase inicial de 1 semana, durante a qual os pacientes foram selecionados quanto à elegibilidade e uma fase duplo-
cega de 7 ou 8 semanas de duração (3 ou 4 semanas de titulação e 4 semanas de dose fixa). Os pacientes iniciaram o tratamento comtitulação até o máximo de 900 mg/dia de gabapentina durante 3 dias. As doses foram então tituladas em incrementos de 600 a 1.200 mg/dia,a intervalos de 3 a 7 dias até a dose-alvo, por 3 a 4 semanas. No Estudo 1, os pacientes continuariam recebendo as doses mais baixas se nãoconseguissem atingir a dose-alvo. Durante a fase inicial e o tratamento, os pacientes registraram a dor em um diário por meio de uma escalanumérica de gradação da dor de 11 pontos, variando de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Foi exigido para randomização uma pontuaçãomédia de dor durante a fase inicial de no mínimo 4 (o valor médio de dor na fase inicial para os Estudos 1 e 2 combinados foi de 6,4). AsGabapentina_bula_ profissional 1
análises foram conduzidas utilizando-se a população de intenção de tratamento (todos os pacientes randomizados que receberam pelo menosuma dose do medicamento em estudo).Os dois estudos apresentaram diferenças significativas em comparação ao placebo em todas as doses testadas. Foi observada uma reduçãosignificativa nas pontuações médias semanais de dor durante a Semana 1 nos dois estudos e as diferenças significativas foram mantidas até ofinal do tratamento. Foram observados efeitos comparáveis em todos os segmentos ativos de tratamento. O modelo farmacocinético/farmacodinâmico forneceu evidências confirmatórias da eficácia em todas as doses. A proporção de pacientes que responderam ao tratamento (pacientes que relataram melhora de pelo menos 50% no desfecho da pontuação dador em comparação com a fase inicial) foi calculada para cada estudo.Epilepsia A eficácia deste medicamento como terapia adjuvante (adicionado a outros antiepiléticos) foi estabelecida em estudos multicêntricos,controlados por placebo, duplo-cegos, de grupos paralelos conduzidos em pacientes adultos e pediátricos (? 3 anos de idade) com crisesparciais refratárias.Evidências da eficácia foram obtidas em três estudos conduzidos em 705 pacientes (? 12 anos de idade). Os pacientes admitidos nos estudosapresentavam história de pelo menos 4 crises parciais por mês apesar de receberem um ou mais fármacos anticonvulsivantes em níveisterapêuticos e foram avaliados com seus respectivos esquemas terapêuticos antiepiléticos estabelecidos durante um período inicial de 12semanas (6 semanas no estudo de pacientes pediátricos). Nos pacientes que continuaram a apresentar pelo menos 2 (ou 4 em alguns estudos)crises por mês, a gabapentina ou placebo foram então adicionados à terapia existente durante um período de tratamento de 12 semanas. Aeficácia foi avaliada principalmente com base na porcentagem de pacientes com redução igual ou superior a 50% na frequência de crisescom o tratamento em relação ao basal (?taxa de pacientes responsivos?) e uma medida derivada denominada razão de resposta, uma medidada alteração definida como (T - B) / (T + B), em que B é a frequência de crises do paciente na fase inicial e T é a frequência de crises dopaciente durante o tratamento. A razão de resposta distribui-se no intervalo de -1 a +1. O valor zero indica que não ocorreu alteração, aopasso que a eliminação completa das crises receberia um valor de -1 e, o aumento das taxas de crises receberia valores positivos. A razão deresposta de -0,33 corresponde a uma redução de 50% na frequência de crises. Os resultados apresentados a seguir são para todas as crisesparciais na população de intenção de tratamento (todos os pacientes que receberam qualquer dose de tratamento) em cada estudo, a menosque indicado de outra forma.Um estudo comparou a gabapentina 1.200 mg/dia divididos em 3 doses ao dia com o placebo. A taxa de pacientes responsivos foi de 23%(14/61) no grupo que recebeu a gabapentina e de 9% (6/66) no grupo que recebeu placebo. A diferença entre os grupos foi estatisticamentesignificativa. A razão de resposta também foi melhor no grupo gabapentina (-0,199) do que no grupo placebo (-0,044), uma diferença quetambém atingiu significância estatística.Um segundo estudo comparou 1.200 mg/dia da gabapentina (N=101) divididos em 3 doses ao dia com o placebo (N=98). Grupos menoresde doses adicionais da gabapentina (600 mg/dia, N=53; 1.800 mg/dia, N=54) também foram estudados para obter informações sobre aresposta à dose. A taxa de pacientes responsivos foi mais alta no grupo gabapentina 1.200 mg/dia (16%) do que no grupo placebo (8%),porém a diferença não foi estatisticamente significativa. A taxa de pacientes responsivos com 600 mg (17%) também não foisignificativamente maior do que a do placebo, porém a taxa do grupo responsivo de 1.800 mg (26%) foi significativamente superior emrelação ao grupo placebo. A razão de resposta foi melhor para o grupo gabapentina de 1.200 mg/dia (-0,103) do que para o placebo (-0,022);porém esta diferença também não foi significativa (p = 0,224). Foi observada resposta melhor nos grupos que recebiam gabapentina 600mg/dia (- 0,105) e 1.800 mg/dia (-0,222) do que no que recebia 1.200 mg/dia, com o grupo de 1.800 mg/dia atingindo significânciaestatística em comparação ao placebo.Um terceiro estudo comparou gabapentina 900 mg/dia divididos em 3 doses ao dia (N=111) e placebo (N=109). Um grupo adicional degabapentina 1.200 mg/dia (N=52) forneceu dados de dose-resposta. Foi observada diferença estatisticamente significativa na taxa depacientes responsivos para o grupo gabapentina de 900 mg/dia (22%) em comparação ao grupo placebo (10%). A razão de resposta tambémfoi significativamente superior para o grupo gabapentina 900 mg/dia (-0,119) em comparação ao placebo (-0,027), assim como ocorreu nogrupo gabapentina de 1.200 mg/dia (-0,184) em comparação ao placebo. Também foram realizadas análises em cada estudo para examinar oefeito da gabapentina sobre a prevenção das crises tônico-clônicas secundárias generalizadas. Os pacientes que experimentaram tais crises nafase inicial ou no período de tratamento nos três estudos controlados por placebo foram incluídos nestas análises. Houve várias comparaçõesde razões de resposta que apresentaram vantagem estatisticamente significativa para a gabapentina em comparação ao placebo e tendênciasfavoráveis para quase todas as comparações.A análise da taxa de pacientes responsivos utilizando dados combinados dos três estudos e de todas as doses (N=162, gabapentina; N=89,placebo) também demonstrou uma vantagem significativa para a gabapentina sobre o placebo na redução da frequência de crises tônicoclônicas secundárias generalizadas. Em dois dos três estudos controlados, foi utilizada mais do que uma dose da gabapentina. Dentro de cadaestudo, os resultados não apresentaram uma resposta consistentemente elevada em relação à dose. No entanto, observando os estudos, ficaevidente uma tendência para o aumento da eficácia com o aumento da dose (vide Figura 1).Gabapentina_bula_ profissional 2Figura 1. Taxa de pacientes responsivos recebendo gabapentina, expressa como uma diferença em relação ao placebo por dose e estudo:estudos de terapia adjuvante em pacientes ??12 anos apresentando crises parciais. Na figura 1, está traçada a magnitude do efeito dotratamento, medida no eixo Y como a diferença na proporção de pacientes designados a receber gabapentina e placebo que atingiramredução igual ou superior a 50% na frequência de crises em relação à frequência inicial e à dose diária administrada de gabapentina (eixo X).Embora não tenha sido realizada análise formal por sexo, as estimativas de resposta (razão de resposta) dos estudos clínicos (398 homens,307 mulheres) indicam que não existem diferenças importantes relativas ao sexo dos pacientes. Não houve padrão consistente indicativo deque a idade apresentasse qualquer efeito sobre a resposta à gabapentina. Não houve número suficiente de pacientes de outras raças além daCaucasiana que possibilitasse uma comparação de eficácia entre os grupos étnicos.Referência Bibliográfica Physicians? Desk Reference. Medical Economics Company 2004; 58: 2559 ? 2564.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS


Farmacodinâmica A gabapentina está estruturalmente relacionada ao neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico), mas o mecanismo de ação difere devários outros fármacos que interagem com as sinapses GABA, incluindo o valproato, os barbitúricos, os benzodiazepínicos, os inibidores daGABA transaminase, os inibidores de recaptação do GABA, os agonistas do GABA e os pró-fármacos do GABA. Estudos in vitro comgabapentina marcada com radioisótopos caracterizaram um novo sítio de ligação peptídica nos tecidos cerebrais do rato, incluindo neocórtexe hipocampo, que pode estar relacionado à atividade anticonvulsivante da gabapentina e dos seus derivados estruturais. Entretanto, aidentificação e a função deste sítio de ligação da gabapentina ainda devem ser elucidadas.A gabapentina, em concentrações clínicas relevantes, não se liga a receptores cerebrais de outros neurotransmissores ou de outros fármacoscomuns, incluindo receptores de GABAA, GABAB, benzodiazepínicos, glutamato, glicina ou N-metil-D-aspartato.A gabapentina não interage com os canais de sódio in vitro e, portanto, difere da fenitoína e da carbamazepina. A gabapentina reduzparcialmente as respostas ao agonista do glutamato (o N-metil-D-aspartato ? NMDA) em alguns sistemas de testes in vitro, mas somente emconcentrações maiores que 100 µM, que não são alcançadas in vivo. A gabapentina reduz levemente a liberação de neurotransmissoresmonoaminérgicos in vitro. A administração da gabapentina em ratos aumenta o turnover do GABA em várias regiões do cérebro, de modosemelhante ao valproato de sódio, embora em diferentes regiões cerebrais. A relevância destas várias ações da gabapentina nos efeitosanticonvulsivantes ainda não foi estabelecida. Em animais, a gabapentina penetra rapidamente no cérebro e previne crises epilépticas poreletro-choque máximo, por convulsivantes químicos incluindo inibidores da síntese do GABA e em modelos genéticos de convulsões.Farmacocinética A biodisponibilidade da gabapentina não é proporcional à dose. Isto é, quando a dose aumenta, a biodisponibilidade diminui. Os picos deconcentração plasmática de gabapentina são observados de 2 a 3 horas após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta degabapentina é de aproximadamente 60%. A alimentação, incluindo dietas ricas em gorduras, não tem efeito sobre a farmacocinética dagabapentina. A eliminação da gabapentina plasmática é melhor descrita pela farmacocinética linear. A meia-vida de eliminação da gabapentina independeda dose e é, em média, de 5 a 7 horas. Gabapentina_bula_ profissional 3
A farmacocinética da gabapentina não é afetada por administrações múltiplas e as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio sãoprevisíveis a partir dos dados de dose única. Embora as concentrações plasmáticas da gabapentina nos ensaios clínicos tenham estadogeralmente entre 2 µg/mL e 20 µg/mL, tais concentrações não permitem prever a segurança ou a eficácia. As concentrações plasmáticas degabapentina são proporcionais às doses de 300 mg ou de 400 mg, administradas a cada 8 horas. Os parâmetros farmacocinéticos estãodescritos na Tabela 1.

TABELA 1


Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (% DP) da gabapentina, no estado de equilíbrio,
após administração a cada 8 horas Parâmetro Farmacocinético300 mg400 mg(N = 7)(N = 11)Cmáx (µg/mL) 4,02 (24) 5,50 (21) t máx (h) 2,7 (18) 2,1 (47) t 1/2 (h) 5,2 (12) 6,1 ND AUC (0-?) (µg.h/mL) 24,8 (24) 33,3 (20) Ae % (%) NA NA 63,6 (14) % DP = Desvio padrão;ND = Não determinado;NA = Não disponível;Ae % = porcentagem de gabapentina inalterada que é excretada pela urina.A gabapentina não se liga às proteínas plasmáticas e possui um volume de distribuição equivalente a 57,7 litros. Em pacientes com epilepsia, as concentrações de gabapentina no líquor são correspondentes a aproximadamente 20% da concentraçãoplasmática no estado de equilíbrio. A gabapentina é eliminada exclusivamente por excreção renal. Não há evidência da ocorrência demetabolismo em seres humanos. A gabapentina não induz as enzimas oxidases hepáticas de função mista, responsáveis pelo metabolismodos fármacos. Em pacientes idosos e em pacientes com insuficiência renal, o clearance plasmático da gabapentina é reduzido. A constanteda taxa de eliminação, o clearance plasmático e o clearance renal da gabapentina são diretamente proporcionais ao clearance da creatinina. A gabapentina é removida do plasma por hemodiálise. Recomenda-se um ajuste da dose em pacientes com função renal comprometida ouem hemodiálise (vide item 8 - Posologia e Modo de Usar - Ajuste de dose na insuficiência renal em pacientes com dor neuropática ou epilepsia e Ajuste de dose em pacientes sob hemodiálise, Tabela 5).


Em um estudo farmacocinético com 24 lactentes e crianças saudáveis, pacientes entre 1 mês e 48 meses de

idade, alcançou exposição deaproximadamente 30% menor (AUC) do que a observada em pacientes pediátricos

com mais de 5 anos de idade. O Cmáx foi menor e oclearance por peso corporal foi maior em lactentes e em

crianças. Dados de segurança pré-clínicos
Carcinogênese A gabapentina foi administrada na dieta de camundongos, nas doses de 200, 600 e 2000 mg/kg/dia e de ratos, nas doses de 250, 1000 e 2000mg/kg/dia, durante dois anos. Um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores de células acinares pancreáticas foiobservado somente em ratos machos que receberam a dose mais elevada. Os picos das concentrações plasmáticas do fármaco em ratos, coma dose de 2000 mg/kg/dia, são 10 vezes maiores que as concentrações plasmáticas em humanos que receberam a dose de 3600 mg/dia. Ostumores de células acinares pancreáticas em ratos machos foram de baixo grau de malignidade, não afetaram a sobrevida, não ocorrerammetástases ou invasão de tecidos vizinhos e foram semelhantes aos observados nos animais controles. Não está clara a relevância destestumores de células acinares pancreáticas de ratos machos ao risco carcinogênico em humanos.Mutagênese A gabapentina não demonstrou potencial genotóxico. Não se mostrou mutagênica in vitro, em testes padrões empregando células demamíferos ou bacterianas. Também não induziu aberrações estruturais dos cromossomos em células de mamíferos in vitro ou in vivo e nãoinduziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters.Fertilidade Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou sobre a reprodução em ratos, em doses de até 2000 mg/kg (aproximadamente 5vezes a dose humana diária máxima na base de mg/m2).Teratogênese Comparando-se aos controles, a gabapentina não aumentou a incidência de malformações na prole de camundongos, ratos ou coelhos emdoses de até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3600 mg (quatro, cinco ou oito vezes, respectivamente, a dosediária humana na base de mg/m2).A gabapentina induziu ossificação tardia do crânio, das vértebras e das patas dianteiras e traseiras de roedores, indicando um atraso docrescimento fetal. Estes efeitos ocorreram quando fêmeas prenhas de camundongo receberam doses orais de 1000 ou de 3000 mg/kg/diaGabapentina_bula_ profissional 4
durante a organogênese e em ratas nas quais foram administradas doses de 500, 1000, ou 2000 mg/kg antes e durante o acasalamento edurante toda a gestação. Estas doses são de aproximadamente 1 a 5 vezes a dose recomendada de 3600 mg para humanos na base de mg/m2.Não foram observados efeitos em fêmeas prenhas de camundongo que receberam 500 mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose diáriahumana na base de mg/m2). Foi observado um aumento na incidência de hidroureter e/ou hidronefrose em ratas que receberam 2000mg/kg/dia em um estudo de reprodução geral e de fertilidade; 1500 mg/kg/dia em um estudo de teratogênese; e 500, 1000 e 2000 mg/kg/diaem um estudo peri e pós-natal. A significância destes resultados é desconhecida, mas foi associada ao retardo no desenvolvimento. Estasdoses também são aproximadamente 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg na base de mg/m2. Em um estudo de teratogênese em coelhos,observou-se um aumento na incidência de perda fetal pós-implantação, em doses de 60, 300 e 1500 mg/kg/dia durante a organogênese. Estasdoses são aproximadamente ¼ a 8 vezes a dose diária humana de 3600 mg na base de mg/m2.

4. CONTRAINDICAÇÕES


Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à gabapentina ou a outros componentes da fórmula.Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES


Embora não haja evidência de crises de rebote com a gabapentina, a suspensão abrupta de anticonvulsivantes em pacientes epiléticos podeprecipitar o estado de mal epilético. Quando por julgamento clínico houver a necessidade de redução de dose, descontinuação ousubstituição por um fármaco anticonvulsivante alternativo, isto deve ser feito gradualmente (aos poucos), durante no mínimo uma semana. Casos de abuso e dependência foram relatados no banco de dados pós-comercialização. Como acontece com qualquer medicamento ativo dosistema nervoso central (SNC), avalie cuidadosamente os pacientes para um histórico de abuso de medicamentos e observe-os para possíveissinais de abuso de gabapentina.Este medicamento geralmente não é considerado eficaz no tratamento de crises de ausência. Pacientes que necessitem de tratamento concomitante com morfina podem apresentar aumentos das concentrações de gabapentina. Ospacientes devem observar cuidadosamente sinais de depressão do SNC, como sonolência, e as doses de gabapentina ou morfina devem serreduzidas apropriadamente (vide item 6 - Interações Medicamentosas).Não se deve ultrapassar o intervalo de 12 horas entre as doses de gabapentina para prevenir a reincidência de convulsões.Reações de hipersensibilidade sistêmica fatal grave, como rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos, tem sido relatados em pacientestomando antiepiléticos incluindo gabapentina. É importante notar que manifestações precoces de hipersensibilidade, tais como febre oulinfadenopatia, podem estar presentes mesmo que o rash não esteja. Caso esses sinais ou sintomas estejam presentes, o paciente deve seravaliado imediatamente. A gabapentina deve ser descontinuada se uma etiologia alternativa para os sinais ou sintomas não puder serestabelecida.Gravidez Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido aos estudos de reprodução em animais nem sempre serem umindicativo da resposta em humanos, a gabapentina deve ser utilizada durante a gravidez apenas se o potencial benefício para a pacientejustificar o possível risco para o feto (vide item 3 - Características Farmacológicas - Dados de segurança pré-clínicos ? Teratogênese).Lactação A gabapentina é excretada no leite materno. Devido ao efeito no lactente ser desconhecido, deve-se ter cuidado ao administrar gabapentinaem lactantes. Este medicamento deve ser utilizado em lactantes apenas se os benefícios superarem os riscos para o bebê.Categoria C de risco de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas. O paciente só poderá executar estas atividades caso se saiba que o medicamento não afeta as suas habilidades.Pacientes pediátricos
Epilepsia Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da monoterapia em crianças menores de 12 anos (vide item 8 - Posologia e Modo de
Usar).Dor Neuropática Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em pacientes menores de 18 anos. Idosos: vide item 8 - Posologia e Modo de Usar. Crianças: vide item 5 - Advertências e Precauções. Gravidez e lactação Este medicamento deve ser utilizado em lactantes e/ou grávidas apenas se os benefícios superarem os riscos (vide item 5 - Advertências e Precauções).Pacientes com insuficiência renal ou sob hemodiálise: vide item 8 - Posologia e Modo de Usar. Gabapentina_bula_ profissional 5

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS


Morfina: em estudos envolvendo voluntários sadios (N=12), quando uma cápsula de liberação controlada de 60 mg de morfina foiadministrada 2 horas antes de uma cápsula de 600 mg de gabapentina, a AUC média da gabapentina aumentou em 44% comparada agabapentina administrada sem morfina. Isto foi associado a um aumento no limiar de dor (cold-pressor test). O significado clínico destasalterações não foi definido. Os valores dos parâmetros farmacocinéticos não foram afetados pela administração da gabapentina 2 horas apósa de morfina. Os efeitos colaterais observados, mediados por opioides associados à administração da gabapentina e da morfina não foramsignificativamente diferentes dos associados à gabapentina e ao placebo. A magnitude da interação em outras doses não é conhecida (vide item 5 - Advertências e Precauções).Fenobarbital, fenitoína, ácido valproico ou carbamazepina: não foram observadas interações entre a gabapentina e estes medicamentos.Os perfis farmacocinéticos da gabapentina no estado de equilíbrio são similares para indivíduos sadios e para pacientes epiléticos recebendoestes medicamentos anticonvulsivantes.Contraceptivos orais contendo noretindrona e/ou etinilestradiol: a coadministração de gabapentina com estes contraceptivos orais nãoinfluencia a farmacocinética no estado de equilíbrio de qualquer dos componentes.Antiácidos contendo alumínio e magnésio: a coadministração de gabapentina com estes antiácidos reduz a biodisponibilidade dagabapentina em cerca de 20%. Recomenda-se que este medicamento seja administrado 2 horas após a administração de antiácidos.Probenecida: a excreção renal da gabapentina não é alterada pela probenecida. Cimetidina: uma leve redução na excreção renal de gabapentina, que é observada quando este fármaco é coadministrado com cimetidina,parece não ter importância clínica.Exames Laboratoriais Foram relatados resultados falso-positivos no teste Ames N-Multistix SG quando a gabapentina foi associada a outros fármacosanticonvulsivantes. Para se determinar a proteinúria, recomenda-se o procedimento mais específico de precipitação do ácido sulfossalicílico.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO


Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), em lugar seco, fresco e ao abrigo da luz. Nestascondições o prazo de validade é de 24 meses a contar da data de fabricação.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Gabapentina apresenta-se na forma de cápsula gelatinosa dura.Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR


Este medicamento é administrado por via oral, com quantidade suficiente de líquido para deglutição, podendo ser ingerido com ou semalimentos.Cada cápsula de gabapentina 300 mg ou 400 mg contém o equivalente a 300 mg ou 400 mg de gabapentina, respectivamente.Quando por julgamento clínico houver a necessidade de redução de dose, descontinuação ou substituição por um fármaco alternativo, istodeve ser feito gradualmente (aos poucos), durante no mínimo uma semana.Epilepsia ?
- Adultos e pacientes pediátricos acima de 12 anos de idadeEm estudos clínicos, a faixa de dose eficaz variou de 900 a 3600 mg/dia. O tratamento pode ser iniciado com a administração de 300 mg, 3vezes ao dia no 1º dia, ou ajustando-se a dose conforme descrito na Tabela 3. Então, a dose pode ser aumentada em 3 doses igualmentedivididas até um máximo de 3600 mg diários. Doses de até 4800 mg/dia foram bem toleradas em estudos clínicos abertos, em longo prazo. Ointervalo máximo entre as doses no esquema de 3 tomadas diárias não deve ultrapassar 12 horas, para prevenir a reincidência de convulsões.

TABELA 3


Esquema de Dosagem ? Titulação Inicial DoseDia 1Dia 2Dia 3MANHÃ-300 mg300 mgTARDE--300 mgNOITE300 mg300 mg300 mg Gabapentina_bula_ profissional 6
Dor Neuropática - AdultosA dose inicial é de 900 mg/dia, administrada em 3 doses igualmente divididas e aumentada se necessário com base na resposta ao tratamentoaté uma dose máxima de 3600 mg/dia. O tratamento deve ser iniciado titulando-se a dose conforme descrito na Tabela 3.Ajuste de dose na insuficiência renal em pacientes com dor neuropática ou epilepsia O ajuste da dose é recomendado à pacientes com comprometimento de função renal, conforme descrito na Tabela 4 e/ou em hemodiálise.

TABELA 4


Doses de gabapentina baseadas na função renal de adultos Função RenalDose Diária Total aClearance da creatinina (mL/min)(mg/dia)? 80900 ? 360050 ? 79600 ? 180030 ? 49300 ? 90015 ? 29150 b ? 600< 15 150 b ? 300a dose diária total deve ser administrada conforme a posologia de 3 vezes ao dia. As doses usadas para tratar os pacientes com função renalnormal (clearance da creatinina > 80 mL/min) variam de 900 a 3600 mg/dia. As doses devem ser reduzidas em pacientes com insuficiênciarenal cujo clearance da creatinina for < 79 mL/min).b deve ser administrado 300 mg, em dias alternados.Ajuste de dose em pacientes idosos As mesmas doses recomendadas para adultos, tanto para epilepsia como para dor neuropática, podem ser administradas em pacientes idosos.Para pacientes com função renal comprometida, a dose deve ser ajustada conforme a Tabela 4.Ajuste de dose em pacientes sob hemodiálise Para os pacientes submetidos à hemodiálise que nunca receberam gabapentina, é recomendada uma dose adicional de 300 a 400 mg e,posteriormente doses de 200 a 300 mg de gabapentina após cada 4 horas de hemodiálise.Dose omitida Caso o paciente esqueça de administrar a gabapentina no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver pertodo horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizara dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS


Epilepsia A segurança deste medicamento foi avaliada em mais de 2000 indivíduos e em pacientes participantes de estudos de terapêutica deassociação. O fármaco foi bem tolerado. Deste total, 543 pacientes participaram de estudos clínicos controlados. Como a gabapentina foifrequentemente administrada em associação a outros fármacos anticonvulsivantes, não foi possível determinar quais fármacos foramresponsáveis pelos eventos adversos. Este medicamento também foi avaliado como monoterapia em mais de 600 pacientes. Os eventosadversos observados foram geralmente de intensidade leve a moderada.Incidência em estudos clínicos controlados da terapêutica de associação A Tabela 5 lista os sinais e sintomas que surgiram com o tratamento em pelo menos 1% dos pacientes com crises parciais que participaramde estudos placebo-controlados como terapêutica de associação. Nestes estudos, tanto a gabapentina quanto o placebo foram administrados apacientes recebendo outros fármacos anticonvulsivantes. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram considerados deintensidade leve a moderada.

TABELA 5


Resumo dos sinais e sintomas que surgiram com o tratamento em ? 1% dos pacientes tratados com gabapentina em estudos placebo-controlados na terapia de associação COSTARTgabapentina aplacebo a(N = 543)(N = 378)Sistema / Eventos Adversos (EA) nº de pacientes % nº de pacientes % Geral Dor abdominal 101,892,4Dor lombar 101,820,5Fadiga 6011,0195,0Gabapentina_bula_ profissional 7
Febre 71,351,3Cefaleia 448,1349,0Infecção viral 71,382,1Cardiovascular
Vasodilatação 61,110,3Digestivo Constipação 81,530,8Anormalidades dentárias 81,510,3Diarreia 71,382,1Dispepsia 122,220,5Aumento do apetite 61,130,8Boca ou garganta seca 91,720,5Náusea e/ou vômito 336,1277,1Hematológico e Linfático
Leucopenia 61,120,5Diminuição da contagem de glóbulos brancos61,120,5Metabólico e Nutricional Edema periférico 91,720,5Ganho de peso 162,961,6Músculo-esquelético
Fratura 61,130,8Mialgia 112,071,9Nervoso Amnésia 122,200,0Ataxia 6812,5215,6Confusão 91,771,9Coordenação anormal 61,110,3Depressão 101,841,1Tontura 9317,1266,9Disartria 132,420,5Instabilidade emocional 61,151,3Insônia 61,171,9Nervosismo 132,471,9Nistagmo 458,3154,0Sonolência 10519,3338,7Pensamento anormal 91,751,3Tremor 376,8123,2Abalos musculares 71,320,5Respiratório
Tosse 101,851,3Faringite 152,861,6Rinite 224,1143,7Pele e Anexos Escoriação 71,300,0Acne 61,151,3Prurido 71,320,5Rash 81,561,6Sentidos Especiais
Ambliopia 234,241,1Diplopia 325,971,9Urogenital Impotência 8 1,5 41,1a inclui tratamento concomitante com fármacos anticonvulsivantes.Gabapentina_bula_ profissional 8
Outros eventos adversos observados durante todos os estudos clínicos
Terapêutica de associação São resumidos a seguir os eventos que ocorreram em pelo menos 1% dos participantes do estudo com epilepsia, que receberam gabapentinaem terapêutica de associação em qualquer estudo clínico e que não foram descritos no item anterior, como sinais e sintomas quefrequentemente ocorreram durante os estudos placebo-controlados. ?
Geral: astenia, mal-estar, edema facial. Sistema cardiovascular: hipertensão. Sistema digestivo: flatulência, anorexia, gengivite. Sistema sanguíneo e linfático: púrpura mais frequentemente descrita como contusões resultantes de trauma. Sistema músculo-esquelético:artralgia. Sistema nervoso: vertigem; hipercinesia; aumento, diminuição ou ausência de reflexos; parestesia; ansiedade; hostilidade. Sistema respiratório: pneumonia. Sistema urogenital: infecção do trato urinário. Sentidos especiais: visão anormal, mais frequentemente descritacomo um distúrbio da visão.Monoterapia Não foram relatados eventos adversos inesperados ou novos durante os estudos clínicos em monoterapia. Tonturas, ataxia, sonolência,parestesia e nistagmo correlacionaram-se à dose ao se comparar 300 com 3600 mg/dia.Idosos Cinquenta e nove indivíduos com 65 anos ou mais receberam gabapentina em estudos clínicos pré-comercialização. Os efeitos adversosrelatados entre estes pacientes não diferiram do tipo de efeitos adversos relatados por indivíduos mais jovens. Para pacientes com a funçãorenal comprometida, deve ser feito o ajuste da dosagem (vide item 8 - Posologia e Modo de Usar - Ajuste de dose na insuficiência renal em pacientes com Dor neuropática ou epilepsia e Ajuste de dose em pacientes sob hemodiálise).Interrupção do tratamento devido a eventos adversos Terapêutica de associação Aproximadamente 7% dos mais de 2000 voluntários sadios e pacientes com epilepsia, espasticidade ou enxaqueca, que receberamgabapentina em estudos clínicos, descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos. Em todos os estudos clínicos, os eventos queocorreram mais frequentemente e que contribuíram para a descontinuação do tratamento com a gabapentina incluíram sonolência, ataxia,tontura, fadiga, náusea e/ou vômito. Quase todos os participantes tiveram queixas múltiplas e nenhuma delas pôde ser caracterizada comoprimária.Monoterapia Em estudos anteriores à comercialização, aproximadamente 8% dos 659 pacientes que receberam gabapentina como monoterapia oupassaram para a monoterapia, descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso. Os eventos adversos mais comumente associadoscom a descontinuação foram tontura, nervosismo, ganho de peso, náusea e/ou vômito e sonolência.Dor Neuropática

TABELA 6


Resumo dos sinais e sintomas que surgiram com o tratamento em ? 1% de pacientes tratados com gabapentina em estudos de dor neuropática placebo-controlados gabapentinaplacebo(N = 821)(N = 537)COSTARTnº de pacientes % nº de pacientes % Sistema / Eventos AdversosGeral Dor abdominal 232,8173,2Lesão acidental 323,9173,2Astenia 415,0254,7Dor lombar 192,381,5Sintomas de gripe 212,6142,6Cefaleia 455,5336,1Infecção 384,6407,4Dor 303,7366,7Digestivo Constipação 192,391,7Diarreia 465,6244,5Boca seca 273,350,9Dispepsia 161,9101,9Flatulência 141,761,1Náusea 455,5295,4Vômito 161,9132,4Gabapentina_bula_ profissional 9
Metabólico e Nutricional
Edema periférico 445,4142,6Ganho de peso 141,700,0Nervoso Alteração da marcha 91,100,0Amnésia 151,830,6Ataxia 192,300,0Confusão 151,850,9Tontura 17321,1356,5Hipestesia 111,330,6Sonolência 13216,1275,0Pensamento anormal 121,500,0Tremor 91,161,1Vertigem 81,020,4Respiratório
Dispneia 91,130,6Faringite 151,871,3Pele e Anexos
Rash 141,740,7Sentidos Especiais Ambliopia 151,820,4 Experiência Pós-Comercialização Foram relatadas mortes súbitas inexplicadas em que a relação causal com o tratamento com este medicamento não foi estabelecida. Oseventos adversos adicionais relatados pós-comercialização incluem aumento da creatina fosfoquinase sérica, rabdomiólises, insuficiênciarenal aguda, reação alérgica incluindo urticária, alopecia, angioedema, oscilações nos níveis de glicemia em pacientes diabéticos, hipertrofiada mama, dor no peito, DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptons), elevação nos testes de função hepática, eritemamultiforme, edema generalizado, ginecomastia, alucinações, hepatite, hipersensibilidade incluindo reações sistêmicas, icterícia, distúrbios demovimento tais como coreoatetose, discinesia e distonia, mioclonia, palpitação, pancreatite, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia,tinido e incontinência urinária.Também foram relatados eventos adversos após a descontinuação abrupta de gabapentina. Os eventos mais frequentemente relatados foramansiedade, insônia, náusea, dor e sudorese.Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE


Não foi observada toxicidade aguda com risco de vida nos casos de superdoses de gabapentina de até 49 gramas. Os sintomas da superdoseincluíram tontura, visão dupla, fala empastada, sonolência, letargia e diarreia leve. Todos os pacientes se recuperaram totalmente comterapêutica de suporte. A redução da absorção de gabapentina em doses maiores pode limitar a absorção do fármaco quando superdoses sãoingeridas e, consequentemente, minimizar a toxicidade. Embora a gabapentina possa ser removida por hemodiálise, baseado em experiênciaprévia, este procedimento geralmente não é necessário. Entretanto, em pacientes com insuficiência renal grave, a hemodiálise pode serindicada.Não foi identificada uma dose letal oral de gabapentina em camundongos e ratos que receberam doses de até 8000 mg/kg. Nosanimais, os sinais de toxicidade aguda incluíram ataxia, dificuldade respiratória, ptose, hipoatividade ou excitação.Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Gabapentina_bula_ profissional 10

DIZERES LEGAIS MS 1.2568.0238


Farmacêutico Responsável: Dr. Luiz Donaduzzi

CRF-PR 5842


Registrado e fabricado por: PRATI, DONADUZZI & CIA LTDA
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CNPJ 73.856.593/0001-66


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0800-709-9333


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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA


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Histórico de alteração para a bula
Número do
Data da Data de aprovação da
Nome do assunto
Itens alterados
expediente
notificação/petição petição Submissão eletrônicapara disponibilização dotexto de bula no Bulário10459 ? GENÉRICO eletrônico da ANVISA eNA Inclusão Inicial de Texto de12/12/201312/12/2013adequação à bula doBula medicamento referênciade acordo com a RDC47/09. Gabapentina_bula_ profissional 12