JALRA MET?

Para que serve JALRA MET?

Recomendações
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JALRA MET?


(vildagliptina + cloridrato de metformina)
comprimidos revestidos

50 mg + 500 mg / 50 mg + 850 mg / 50 mg + 1.000 mg 

Merck S/A


APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos.Embalagens contendo 14 e 56 comprimidos revestidos.

USO ORALUSO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:Jalra MetTM 50 mg/500 mgvildagliptina...................................... 50 mgcloridrato de metformina................... 500 mgExcipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol,talco, óxido de ferro amarelo e óxido férrico.Jalra MetTM 50 mg/850 mgvildagliptina...................................... 50 mgcloridrato de metformina................... 850 mgExcipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol,talco e óxido de ferro amareloJalra MetTM 50 mg/1.000 mgvildagliptina...................................... 50 mgcloridrato de metformina................... 1.000 mgExcipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol,talco e óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.

INDICAÇÕES

Jalra MetTM é indicado como adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controleglicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), cuja glicemia não estáadequadamente controlada com cloridrato de metformina ou vildagliptina em monoterapia ounaqueles já tratados com vildagliptina mais cloridrato de metformina em combinação livre. Jalra MetTM também é indicado como terapia inicial em pacientes com T2DM quando estenão é adequadamente controlado apenas com dieta e exercício físico, desde que os pacientesapresentem hiperglicemia moderada a grave, ou seja, HbA1c acima de 7,6%.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com Jalra MetTM. No entanto, para oscomponentes em separado, foi estabelecida a eficácia e segurança e sua coadministração foiavaliada para eficácia e segurança em dois estudos clínicos. Nesses estudos clínicosestabeleceram-se os benefícios da vildagliptina quando associada a pacientes com controleinadequado do diabetes mellitus tipo 2 enquanto tratados com o cloridrato de metformina. Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com diabetes mellitustipo 2, cuja hiperglicemia estava inadequadamente controlada com a dose máxima decloridrato de metformina em monoterapia, a adição de vildagliptina (50 mg uma vez ao dia ou100 mg em doses divididas) por 24 semanas levou a uma redução estatisticamentesignificativa na HbA1C e aumento da proporção de pacientes que atingiu redução de pelomenos 0,7% na HbA1C, quando comparados aos pacientes que continuaram com cloridrato demetformina em monoterapia. O valor inicial de HbA1C (%) médio do grupo era de 8,3%(placebo mais cloridrato de metformina) a 8,4% (em ambos os grupos vildagliptina maiscloridrato de metformina). A vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina resultouem uma redução adicional média estatisticamente significativa na HbA1C comparada aoplacebo (diferença entre os grupos de -0,7% a -1,1% para 50 mg e 100 mg de vildagliptina,respectivamente). A proporção de pacientes que atingiu uma diminuição clinicamentesignificativa e robusta na HbA1C (definida como uma diminuição ? 0,7% da medida inicial)foi estatisticamente significativa e maior em ambos os grupos de vildagliptina mais cloridratode metformina (46% e 60%, respectivamente) quando comparados ao grupo cloridrato demetformina mais placebo (20%). Os pacientes com a combinação de vildagliptina maiscloridrato de metformina não apresentaram uma alteração significativa no peso corpóreoquando comparados à medida inicial. Após 24 semanas, houve uma diminuição em relação àmedida inicial, tanto da pressão sanguínea sistólica quanto da diastólica nos grupos tratadoscom vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina. As variações médias foram -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg e -0,8/-0,1 mmHg em pacientes recebendo cloridrato demetformina combinado à vildagliptina 50 mg ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia eplacebo, respectivamente. A incidência de eventos adversos gastrointestinais foi de 10% a15% nos grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina quando comparada a 18% dogrupo de cloridrato de metformina mais placebo1.O efeito da vildagliptina em combinação ao cloridrato de metformina foi avaliado em outroestudo clínico, duplo-cego, placebo-controlado com duração total de 52 semanas (estudoprincipal de 12 semanas seguido de 40 semanas de extensão) envolvendo 132 pacientes comdiabetes mellitus tipo 2 com doses estáveis de cloridrato de metformina (1.500 mg a 3.000 mgdiários). A adição da vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) ao cloridrato de metforminaresultou em uma redução adicional estatisticamente significativa da HbA1C média (-0,6%) emrelação a medida inicial e ao placebo mais cloridrato de metformina (+0,1%) no final dointervalo de 12 semanas (valor inicial médio da HbA1C de 7,7% e 7,9%, respectivamente).Desses pacientes, 71 continuaram na terapia com cloridrato de metformina combinada àvildagliptina ou ao placebo por um período adicional de 40 semanas (extensão placebo-
controlado, duplo-cego). Na 52ª semana, a alteração média em relação à medida inicial deHbA1C foi maior, estatisticamente significativa e mantida nos pacientes com vildagliptinamais cloridrato de metformina contra os pacientes que continuaram com o cloridrato demetformina em monoterapia (diferença entre os grupos -1,1%), indicando um efeito durávelno controle glicêmico. Enquanto, o controle glicêmico no grupo recebendo cloridrato demetformina mais placebo se deteriorou ao longo do estudo1. Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foicomparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamentecom metformina. Reduções médias a partir da HbA1c inicial de 8,4% foram de -0,9% com aadição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. Odecréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1c inicial > 9,0% em ambos os grupos detratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento nopeso de 1,9 kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina tiveramaumento de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução deHbA1c foram similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foramaumentadas2. Em estudo de 2 anos de duração (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada àglimepirida (até 6 mg/dia) como terapia de adição em pacientes tratados com metformina.Após 1 ano, reduções médias na HbA1c foram -0,4% com vildagliptina associada àmetformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução média de 0,2 kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente maisbaixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao finaldo estudo (2 anos), a HbA1c foi similar aos valores basais em ambos grupos de tratamento e asmudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas3. Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foicomparada à glicazida (mais que 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente commetformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1c foram de -0,81% com adição davildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,4%) e de -0,85% com adiçãoda glicazida à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,5%); dados estatísticos nãoinferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina foi de +0,1 kgcomparado ao ganho de peso de +1,4 com glicazida. O número de pacientes que sofrerameventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número depacientes que sofreram dois ou mais eventos hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina +glicazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%)4. Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa devildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezesao dia ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia) como terapia incial em pacientes que nuncatomaram os fármacos foi avaliada. As reduções médias na HbA1c foram significativamentemaiores com a terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com outramonoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA1cem -1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61%de uma linha de base média HbA1c de 8,6%. A redução na HbA1c observado em pacientes comlinha de base ? 10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu em todos os grupos, com umaredução média de -1,2 kg para ambas as combinações de vildagliptina + metformina. Aincidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações devildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia)5. Vildagliptina Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos,duplo-cego, placebo- ou ativo-controlados com até 2 anos de duração de tratamento. Nessesestudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg,50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e maisde 4.000 pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg umavez ao dia. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mguma vez ao dia, tinham idade ? 65 anos. Nesses estudos, a vildagliptina foi administradacomo monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sem tratamento antidiabéticoprévio ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outrosmedicamentos antidiabéticos6,7,8. No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapiaou em combinação com o cloridrato de metformina. A mensuração da eficácia do fármaco foicomprovada através da redução clinicamente relevante da HbA1C e da glicemia de jejumdesde o início até o final do estudo. Quando administrada como monoterapia ou emcombinação com o cloridrato de metformina nos estudos de mais de 52 semanas de duração,essa melhora na homeostase da glicose foi durável9,10. Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, foi conduzido empacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) paraavaliar o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128) comparado ao placebo(N=126) na função de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A vildagliptina não esteveassociada com a alteração na função ventricular esquerda ou agravamento da ICCpreexistente. Os eventos cardiovasculares adjudicados foram em geral equilibrados. Houveligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classeIII tratados com vildagliptina comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no riscoCV inicial favorecendo o placebo e o número de eventos foi baixo, impossibilitandoconclusões seguras. A vildagliptina diminuiu significativamente a HbA1c comparada aoplacebo (diferença de 0,6%) de uma média de 7,8%. A incidência de hipoglicemia napopulação em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos vildagliptina e placebo, respectivamente11. Risco cardiovascular Foi realizada uma meta-análise de eventos cardiovasculares independente e prospectivamenteadjudicados de 25 estudos clínicos fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu8.956 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com vildagliptina e mostrou que o tratamentocom vildagliptina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular. O desfechocomposto de eventos CV adjudicados [síndrome coronariana aguda (SCA), ataque isquêmicotransitório (com evidência por imagem de infarto), acidente vascular encefálico ou morteCV], foi semelhante para vildagliptina versus ativos combinados e placebos comparadores[relação de risco de Mantel-Haenszel de 0,84 (95% de intervalo de confiança, 0,63-1,12)]sustentando a segurança cardiovascular de vildagliptina. No total, 99 dos 8.956 pacientesrelataram um evento no grupo vildagliptina versus 91 de 6.061 pacientes no grupocomparador12. Cloridrato de metformina O estudo randomizado prospectivo (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo docontrole glicêmico intensivo do diabetes mellitus tipo 2. A análise dos resultados em pacientescom sobrepeso tratados com cloridrato de metformina após falha da dieta sozinha mostrou: ? Redução significativa no risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetesno grupo com cloridrato de metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) contra dietasozinha (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e contra os grupos da combinaçãode sulfonilureia e insulina em monoterapia (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034. ? Redução significativa no risco absoluto da mortalidade relacionada ao diabetes mellitustipo 2: cloridrato de metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 12,7eventos/1.000 pacientes-ano, p=0,017. ? Redução significativa no risco absoluto da mortalidade geral: cloridrato de metformina13,5 eventos/1.000 pacientes-ano contra dieta sozinha 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano(p=0,011), e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,021). ? Redução significativa no risco absoluto de infarto do miocárdio: cloridrato de metformina11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,01)13. Referências Bibliográficas 1. Summary of Clinical Overview: Vildagliptin and metformin fixed combination tablets forthe treaTMent of type 2 diabetes mellitus. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. Nov 06.[47] (dados em arquivo) 2.

CLAF237A2354

A multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study toassess the efficacy of 24 weeks treaTMent with vildagliptin 50 mg bid to pioglitazone 30 mgqd as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metforminmonotherapy followed by a 28-weeks, single-blind period to further assess the safety of eachtreatment combination. [57] (dados em arquivo) 3.

CLAF237A2308

A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active Controlled Study toCompare the Long-Term Effect of TreaTMent with LAF237 50 mg bid to Glimepiride up to 6mg Daily as Add-On Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled withMetformin Monotherapy. [58] (dados em arquivo) 4.

CLAF237A2338

A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study toCompare the Effect of 52 weeks treaTMent with LAF237 50 mg bid to gliclazide up to 320 mgdaily as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled withmetformin monotherapy.5.

CLMF237A2302

A Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study tocompare the effect of 24 weeks treaTMent with a fixed combination therapy of vildagliptin andmetformin to the individual monotherapy components in drug naïve patients with type 2diabetes 6. Summary of Clinical Efficacy in type 2 diabetes mellitus (monotherapy and add-oncombination therapy. 6 January 2006. [1] (dados em arquivo) 7. Executive Summary and Introduction, Supplemental International Registration Dossier.Apr 07. [52] (dados em arquivo) 8. Clinical Overview - Addendum ? CDS Update. Novartis Pharmaceuticals Corporation. EastHanover, NJ, USA. Jan 09. [60] (dados em arquivo) 9. A randomised, open-label, cross-over study to estimate the absolute bioavailability ofLAF237 in healthy volunteers. Clinical study report LAF237 2325. 20 Dec 04. [27] (dadosem arquivo) 10. Clinical Expert Statement to support Novartis Core Data Sheet: Section 4.8. 03 Dec 07.[54] (dados em arquivo) 11. CSR study LAF 23118. 12. 2.5 Clinical Overview ? Clinical overview addendum ? vildagliptin in patients with type 2diabetes and congestive heart failure NYHA class I-III. Novartis. Dec 2012. 13. Glucophage SmPC, Merck Pharmaceuticals, UK, 2004. [51] 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas Jalra MetTM Jalra MetTM combina dois agentes antidiabéticos orais com diferentes mecanismos de açãopara melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: a vildagliptina,um membro da classe dos inibidores da DPP-4 (dipeptidil-peptidase-4), e o cloridrato demetformina, um membro da classe das biguanidas. Vildagliptina A vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas pancreáticas, é um inibidorpotente e seletivo da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico. A administração da vildagliptina resulta em uma rápida e completa inibição da atividade daDPP-4. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a administração de vildagliptina leva ainibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas. A inibição da DPP-4pela vildagliptina resulta em um aumento nos níveis endógenos dos hormônios conhecidoscomo incretinas, GLP-1 (peptídeo glucagon símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópicoglicose-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial. Através do aumento dos níveis endógenos dessas incretinas, a vildagliptina intensifica asensibilidade das células beta à glicose, resultando na melhora da secreção da insulinaglicose-dependente. O tratamento do diabetes mellitus tipo 2 com 50 a 100 mg diáriosmelhorou significantemente os marcadores da função das células beta. O nível de melhora dafunção da célula beta é dependente do grau inicial de sua insuficiência; em indivíduos nãodiabéticos (glicemia normal), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina ou reduz aglicemia. Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a vildagliptina melhora a sensibilidadedas células alfa à glicose, resultando em uma secreção de glucagon glicose-apropriada. Aredução da hipersecreção inapropriada de glucagon durante as refeições atenua a resistênciainsulínica. O aumento da relação insulina/glucagon no indivíduo hiperglicêmico, devido ao aumento nosníveis das incretinas, resulta na diminuição da produção hepática de glicose no jejum e pós-
prandial, levando a redução da glicemia. O efeito do aumento dos níveis de GLP-1 sobre o retardo do esvaziamento gástrico não éobservado no tratamento com a vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução nalipemia pós-prandial não mediada pelo efeito da vildagliptina sobre as incretinas e sua açãosobre a melhora da função da ilhota pancreática. Cloridrato de metforminaO cloridrato de metformina melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes mellitustipo 2, diminuindo tanto a glicemia de jejum quanto a pós-prandial. O cloridrato demetformina diminui a produção hepática de glicose, a absorção intestinal da glicose eaumenta a sensibilidade à insulina através do aumento da captação e da utilização periféricada glicose. Ao contrário das sulfonilureias, o cloridrato de metformina não causa hipoglicemiaem pacientes com diabetes mellitus tipo 2 nem em pessoas não-diabéticas (exceto emcircunstâncias especiais) e não causa hiperinsulinemia. Com a terapia com cloridrato demetformina, a secreção de insulina permanece inalterada enquanto os níveis de insulina nojejum e a resposta à insulina plasmática durante o dia podem, na verdade, diminuir. O cloridrato de metformina estimula a síntese intracelular do glicogênio, através da açãosobre a glicogênio sintase e aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos detransportadores de membranas de glicose (GLUT-1 e GLUT-4). Em humanos, independente da sua ação sobre a glicemia, o cloridrato de metformina temefeitos favoráveis ao metabolismo de lipídeos, como demonstrado pelo uso de dosesterapêuticas em estudos clínicos controlados de médio ou longo prazo: o cloridrato demetformina reduz os níveis de colesterol total, LDL e triglicérides. Propriedades farmacocinéticas Absorção Jalra MetTM Nos estudos de bioequivalência de Jalra MetTM com as três concentrações (50 mg/500 mg, 50mg/850 mg e 50 mg/1.000 mg) contra a combinação livre dos comprimidos de vildagliptina ecloridrato de metformina nas doses correspondentes, a área sob a curva (ASC) e aconcentração máxima (Cmáx) tanto da vildagliptina quanto do cloridrato de metformina doscomprimidos de Jalra MetTM demonstraram ser bioequivalentes aos comprimidos emcombinação livre. A alimentação não afeta a extensão ou a taxa de absorção da vildagliptina de Jalra MetTM. OCmáx e ASC do cloridrato de metformina de Jalra MetTM foram diminuídos de 26% e 7%,respectivamente, quando administrados com alimento. A absorção do cloridrato demetformina foi também retardada como refletido no Tmáx (2,0 a 4,0 horas) quandoadministrado com alimento. Essas alterações no Cmáx e ASC são consistentes, mas menores doque aquelas observadas quando o cloridrato de metformina foi administrado sozinho sobcondição de alimentação. O efeito do alimento sobre a farmacocinética dos componentes(vildagliptina e cloridrato de metformina) de Jalra MetTM foram similares à farmacocinéticada vildagliptina e do cloridrato de metformina quando administrados isoladamente com arefeição. Vildagliptina Após a administração oral no jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida com o pico deconcentração plasmática observado a 1,75 hora. A coadministração com alimento diminuilevemente a taxa de absorção da vildagliptina, caracterizada pela diminuição de 19% naconcentração plasmática, e atraso no pico de concentração plasmática para 2,5 horas. Não háalteração na extensão de absorção e o alimento não altera a exposição total (ASC). Cloridrato de metformina A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de metformina de 500 mgadministrados durante o jejum é aproximadamente 50-60%. Estudos utilizando doses únicasde cloridrato de metformina de 500 a 1.500 mg e 850 a 2.550 mg, indicaram que não háproporcionalidade entre a dose e a biodisponibilidade da medicação e isso está maisrelacionado à absorção diminuída do que a uma alteração na eliminação. Os alimentosdiminuem a extensão e retardam levemente a absorção do cloridrato de metformina, conformedemonstrado pelo pico de concentração plasmática média (Cmáx) aproximadamente 40%menor, uma área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) 25%menor e um tempo de pico de concentração plasmática (Tmáx) prolongado por 35 minutosquando administrado um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina em dose únicacom alimento comparado com a administração do mesmo comprimido em jejum. Arelevância clínica dessa diminuição é desconhecida. Linearidade Vildagliptina A vildagliptina é rapidamente absorvida com uma biodisponibilidade oral absoluta de 85%. Opico de concentração plasmática para a vildagliptina e a área sob a curva de concentraçãoplasmática ao longo do tempo (ASC) aumentaram de forma aproximadamente proporcional àdose, dentro da faixa de dose terapêutica. DistribuiçãoVildagliptina A ligação da vildagliptina à proteína plasmática é baixa (9,3%) e a vildagliptina se distribuiigualmente entre o plasma e os eritrócitos. O volume médio de distribuição da vildagliptinano estado de equilíbrio após a administração intravenosa (Vss) é 71 L, sugerindo umadistribuição extravascular. Cloridrato de metformina O volume de distribuição aparente (V/F) do cloridrato de metformina após doses únicas oraisde 850 mg é, em média, de 654 ± 358 L. A fração do cloridrato de metformina ligado àsproteínas plasmáticas pode ser considerada como insignificante, ao contrário dassulfonilureias, que se ligam em 90% às proteínas. O cloridrato de metformina secompartimentaliza nos eritrócitos ao longo do tempo. Nas doses terapêuticas usuais, asconcentrações plasmáticas do cloridrato de metformina no estado de equilíbrio são alcançadasdentro de 24-48 horas e são geralmente < 1 micrograma/mL. Durante estudos clínicoscontrolados com cloridrato de metformina, os níveis plasmáticos máximos não excederam 5 microgramas/mL, mesmo nas doses máximas. Metabolismo Vildagliptina O metabolismo é a principal rota de eliminação da vildagliptina em humanos, totalizando69% da dose. O principal metabólito, LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produtode hidrólise da metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo produto dahidrólise da amida (4% da dose). A DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise davildagliptina conforme demonstrado em um estudo in vivo utilizando ratos deficientes daDPP-4. A vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 em extensãoquantificável. Estudos in vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe ou induz asenzimas do citocromo P450. Excreção e eliminação Vildagliptina Após a administração oral de vildagliptina-[14C], aproximadamente 85% da dose é excretadana urina e 15% da dose é recuperada nas fezes. A excreção renal da vildagliptina nãotransformada corresponde a 23% da dose após a administração oral. Após uma administraçãointravenosa a voluntários sadios, a depuração plasmática total e renal da vildagliptina são 41L/hora e 13 L/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após administraçãooral é aproximadamente 3 horas e independe da dose. Cloridrato de metformina Estudos com doses únicas intravenosas em voluntários normais demonstraram que ocloridrato de metformina é excretado inalterado na urina e não sofre metabolização hepática(nenhum metabólito foi identificado em humanos) nem excreção biliar. A depuração renal éaproximadamente 3,5 vezes maior do que a depuração da creatinina, indicando que a secreçãotubular é a rota principal de eliminação. Após a administração oral, nas primeiras 24 horasaproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado via renal, com uma meia-vida deeliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminaçãoé aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa eritrocitária seja um compartimento dedistribuição. Populações especiais Gênero Vildagliptina Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética da vildagliptina entre voluntárioshomens e mulheres, com uma ampla diversidade na faixa etária e índice de massa corpórea(IMC). A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pelo gênero. Cloridrato de metformina Os parâmetros farmacocinéticos do cloridrato de metformina não foram significativamentediferentes entre voluntários normais e pacientes com diabetes mellitus tipo 2, quandoanalisados de acordo com o gênero (homens = 19, mulheres = 16). Similarmente, em estudosclínicos controlados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicemiantedo cloridrato de metformina foi comparável em homens e mulheres.Obesidade Vildagliptina O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos da vildagliptina. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pelo IMC. Insuficiência hepática Vildagliptina Os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética da vildagliptina foi estudados emvoluntários com insuficiência hepática leve, moderada e grave, baseada na escala Child-Pugh(de 6 para leve a 12 para grave), e comparados aos de voluntários com função hepáticanormal. A exposição à dose única de vildagliptina (100 mg) em voluntários com insuficiênciahepática leve a moderada foi diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição àvildagliptina em voluntários com insuficiência hepática grave foi aumentada em 22%. Aalteração máxima (aumento ou diminuição) na exposição à vildagliptina é ~30%, o que não éconsiderado clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da insuficiênciahepática e as alterações na exposição à vildagliptina. O uso da vildagliptina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática incluindopacientes com ALT ou AST > 2,5 vezes o limite superior da normalidade anteriormente aotratamento. Cloridrato de metformina Nenhum estudo de farmacocinética foi conduzido com o cloridrato de metformina empacientes com insuficiência hepática. Insuficiência renal Vildagliptina Em voluntários com insuficiência renal leve, moderada e grave e em pacientes com doençarenal em fase terminal (ESRD) em hemodiálise, a exposição sistêmica à vildagliptina foiaumentada (Cmáx 8%-66%; ASC 32%-134%) comparada a voluntários com função renalnormal. A exposição ao metabólito inativo (LAY151) aumentou com a piora da gravidade dainsuficiência renal (ASC 1,6 a 6,7 vezes). Alterações na exposição à vildagliptina não foramcorrelacionadas com a gravidade da insuficiência renal, enquanto alterações na exposição aometabólito inativo tiveram correlação. A meia-vida de eliminação da vildagliptina não foiafetada pela insuficiência renal. Tendo como base a avaliação da segurança, tolerabilidade eefetividade da vildagliptina em pacientes incluídos nos estudos clínicos cujos valores da taxade filtração glomerular eram < 60 mL/min, não é necessário ajuste de dose em pacientes cominsuficiência renal leve. Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou empacientes com insuficiência renal terminal em hemodiálise, a dose recomendada devildagliptina é de 50 mg uma vez ao dia. Devido à experiência limitada em pacientes comdoença renal em fase terminal (ESRD) em hemodiálise, vildagliptina deve ser utilizada comcautela nesses pacientes (veja ?Advertências e precauções?). Cloridrato de metformina Em pacientes com função renal diminuída (baseada na medida da depuração de creatinina), ameia-vida plasmática e sanguínea do cloridrato de metformina é prolongada e a depuraçãorenal é diminuída proporcionalmente a redução da depuração da creatinina. Idosos Vildagliptina Em voluntários sadios idosos (? 70 anos), a exposição total à vildagliptina (100 mg uma vezao dia) foi aumentada em 32% com elevação de 18% no pico da concentração plasmáticaquando comparada a de voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas alterações não foramconsideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetadapela idade nos grupos etários estudados. Cloridrato de metformina Dados limitados dos estudos controlados de farmacocinética do cloridrato de metformina emvoluntários idosos sadios sugerem que a depuração plasmática total do cloridrato demetformina é diminuída, a meia-vida prolongada e Cmáx aumentado, quando comparados avoluntários jovens sadios. Com esses dados, aparentemente a alteração na farmacocinética docloridrato de metformina relacionada à idade é primariamente devida a uma alteração nafunção renal. Jalra MetTM não deve ser iniciado em pacientes ? 80 anos de idade a menos que a medida dadepuração de creatinina demonstre que a função renal não está reduzida. Pacientes pediátricos Não há dados de farmacocinética disponíveis. Grupos étnicos Vildagliptina Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética da vildagliptina. Cloridrato de metformina Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos de acordo com a raça. Emestudos clínicos controlados do cloridrato de metformina em pacientes com diabetes mellitustipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em brancos (N = 249), negros (N = 51) ehispânicos (N = 24). Dados de segurança pré-clínicos Estudos animais de até 13 semanas de duração têm sido conduzidos com a combinação dosfármacos de Jalra MetTM. Não foi identificada nenhuma nova toxicidade relacionada àassociação. Os dados seguintes são achados de estudos realizados com a vildagliptina emetformina individualmente. Vildagliptina Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de até900 mg/kg (aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada).Não foi observado nenhum aumento na incidência de tumores atribuídos à vildagliptina. Foiconduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos com doses orais deaté 1.000 mg/kg (até 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Aincidência de tumor mamário aumentou em camundongos fêmeas quando receberam 150vezes a dose máxima prevista para o uso em humanos, mas não aumentou quando a doseutilizada foi de aproximadamente 60 vezes a dose máxima prevista para uso em humanos. Aincidência de hemangiosarcoma foi aumentada em camundongos machos tratados com doses42-240 vezes a exposição máxima prevista para humanos e em camundongos fêmeas comdoses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhumaumento significativo na incidência de hemangiosarcoma quando foram utilizadas doses deaproximadamente 16 vezes para camundongos machos e aproximadamente 60 vezes parafêmeas daquela previstas para o uso em humano. A vildagliptina não foi mutagênica na variedade de testes de mutagenicidade incluindo umensaio de Ames para mutação bacteriana reversa e um ensaio de aberração cromossomal delinfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos quanto emcamundongos não revelaram potencial clastogênico ou anogênico com doses de até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaiocometa in vivo com fígado de camundongo usando a mesma dose também foi negativo. Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadaslesões de pele quando utilizadas nas doses ? 5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizadonas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia (aproximadamenteequivalente a dose humana de exposição ? ASC - na dose de 100 mg), foram observadasapenas bolhas. Isso foi reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foramassociados às anormalidades histopatológicas. Foram notadas esfoliação, descamação,fragilidade cutânea e úlceras em cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nasdoses ? 20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana - ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas de cauda quando utilizada em doses ? 80 mg/kg/dia. Deve-se ressaltar que a vildagliptina mostra uma potência farmacológicasignificativamente maior em macacos em comparação aos humanos. Lesões na pele nãoforam reversíveis em macacos tratados com dose 160 mg/kg/dia durante um período derecuperação de 4 semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies deanimais ou em humanos tratados com vildagliptina. Cloridrato de metformina Os dados pré-clínicos de metformina não revelaram danos especiais para humanos baseadosnos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida,genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução.Têm sido realizados estudos de carcinogenicidade em longo prazo com o cloridrato demetformina em ratos (duração de dose de 104 semanas) e camundongos (duração de dose de91 semanas) em doses de até, incluindo, 900 mg/kg/dia e 1.500 mg/kg/dia, respectivamente.Essas doses são ambas aproximadamente quatro vezes a dose máxima diária recomendada ahumanos (de 2.000 mg) baseada na comparação de área da superfície corpórea. Nenhumaevidência de carcinogenicidade com o cloridrato de metformina foi encontrada tanto emcamundongos machos quanto em fêmeas. Similarmente, não foi observado potencialtumorigênico com o cloridrato de metformina em ratos machos. Houve, entretanto, umaumento na incidência de pólipos benignos de estroma uterino em ratos fêmeas tratados com900 mg/kg/dia. Não houve evidência de potencial mutagênico do cloridrato de metformina nos seguintestestes in vitro: teste Ames (S. typhimurium) e teste de mutação genética (células de linfoma decamundongos) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados doteste in vivo de micronúcleos de camundongo foram negativos também. 4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade Jalra MetTM é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à vildagliptina, aocloridrato de metformina ou a qualquer um dos excipientes (veja ?Composição?). Doença renal Jalra MetTM é contraindicado a pacientes com doença renal ou disfunção renal [detectadop.ex. pelos níveis de creatinina sérica ? 1,5 mg/dL (> 135 micromol/L) em homens e ? 1,4 mg/dL (> 110 micromol/L) em mulheres ou pela depuração anormal de creatinina], quepodem também resultar de condições como choque cardiovascular, infarto agudo domiocárdio ou septicemia (veja ?Posologia? e ?Advertências e precauções?). Insuficiência cardíaca congestiva Jalra MetTM é contraindicado a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva necessitandode tratamento farmacológico (veja ?Advertências e precauções?). Cetoacidose diabética Jalra MetTM é contraindicado a pacientes com acidose metabólica aguda ou crônica, incluindocetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada cominsulina. Estudos radiológicos Jalra MetTM deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão aestudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de materiais de contrasteiodados, uma vez que o uso de tais produtos pode resultar em alterações agudas da funçãorenal (veja ?Advertências e precauções?). Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Advertências Jalra MetTM Jalra MetTM não é um substituto da insulina em pacientes insulino-dependentes. Jalra MetTMnão deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento dacetoacidose diabética. Vildagliptina Insuficiência hepática A vildagliptina não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática incluindopacientes com ALT ou AST > 2,5 vezes o limite superior da normalidade anteriormente aotratamento. Monitoramento de enzimas hepáticas Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram reportados com vildagliptina.Nesses casos, os pacientes foram geralmente assintomáticos sem nenhuma sequela clínica eos testes de função hepática (TFH) retornaram ao normal após a descontinuação dotratamento. TFH deveria ser realizado antes do início do tratamento com Jalra MetTM. JalraMetTM não é recomendado em pacientes com ALT ou AST > 2,5 vezes o limite superior denormalidade antes do início do tratamento. TFH deve ser monitorado durante o tratamentocom Jalra MetTM em intervalos de três meses durante o primeiro ano e depois periodicamente.Pacientes que desenvolverem aumento das transaminases devem ser monitorizados com umasegunda avaliação para confirmar o achado e seguimento até que a(s) anormalidade(s)retorne(m) ao normal. Se um aumento de 3 vezes ou mais o limite superior da normalidade daAST ou ALT persistir, é recomendado que se interrompa o tratamento com Jalra MetTM.Pacientes que desenvolveram icterícia ou outros sinais sugestivos de disfunção hepáticadevem descontinuar o tratamento e contatar o médico imediatamente. Após interrupção dotratamento com Jalra MetTM e TFH normalizado, Jalra MetTM não deve ser reiniciado. Jalra MetTM não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave. Insuficiência cardíaca Geralmente, a vildagliptina não é recomendada para pacientes com NYHA Classe III, amenos que os benefícios superem os riscos potenciais: um estudo clínico de vildagliptina empacientes com NYHA classe funcional I-III mostrou que o tratamento com vildagliptina nãoestava associado com uma alteração na função ventricular esquerda ou agravamento de ICCpreexistente versus placebo. Taxas de eventos adversos cardíacos relatados foramligeiramente maiores em pacientes com NYHA classe funcional III tratados com vildagliptinado que com placebo, embora um desequilíbrio inicial no risco CV favorecendo o braçoplacebo e um pequeno número de pacientes no subgrupo NYHA classe III impossibiliteconclusões seguras (veja ?Propriedades farmacodinâmicas?). Não há experiência em estudos clínicos sobre o uso de vildagliptina em pacientes com NYHAclasse funcional IV e, portanto, seu uso não é recomendado nestes pacientes. Cloridrato de metformina Acidose lática A acidose lática é uma complicação metabólica rara, mas grave, que pode ocorrer devido aoacúmulo de metformina. Casos relatados de acidose lática em pacientes em tratamento commetformina ocorreram primariamente em pacientes diabéticos com insuficiência renalsignificativa. A incidência de acidose lática pode e deve ser reduzida também pela avaliaçãode outros fatores de risco, como diabetes mal controlado, cetose, jejum prolongado, consumoexcessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer outra condição associada à hipóxia(veja ?Contraindicações? e ?Interações medicamentosas?). Diagnóstico da acidose lática A acidose lática é caracterizada pela dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia seguidade coma. Achados laboratoriais diagnósticos incluem pH sanguíneo baixo, lactato plasmáticoacima de 5 mmol/L e intervalo aniônico e taxa lactato/piruvato aumentados. Se houversuspeita de acidose metabólica, deve-se descontinuar o tratamento com o medicamento e opaciente hospitalizado imediatamente (veja ?Superdose?). Monitoramento da função renal O cloridrato de metformina é conhecido por ser substancialmente excretado pelos rins e orisco de acúmulo do mesmo e de acidose lática aumenta de acordo com a gravidade docomprometimento da função renal. Pacientes com níveis de creatinina sérica acima do limitesuperior de normalidade para a idade não devem receber Jalra MetTM. Uma vez que o avançoda idade está associado à redução da função renal, Jalra MetTM deve ser cuidadosamentetitulado em idosos a fim de estabelecer a dose mínima para um efeito glicêmico adequado e afunção renal deve ser monitorada regularmente. Deve-se ter cuidado especial em situaçõesonde a função renal possa se tornar insuficiente, por exemplo, ao iniciar terapia anti-
hipertensiva ou diurética ou quando iniciar tratamento com fármacos anti-inflamatórios não-
esteroidais (AINE). A função renal deve ser avaliada e ser normal antes do início dotratamento com Jalra MetTM e, então, avaliada pelo menos uma vez ao ano em pacientes comfunção renal normal e duas a quatro vezes ao ano em pacientes com os níveis de creatininasérica no limite superior da normalidade. Pacientes nos quais a disfunção renal é precocedevem ter suas funções renais avaliadas mais frequentemente. Jalra MetTM deve serdescontinuado se houver evidências de insuficiência renal. Medicação concomitante que pode afetar a função renal ou as características docloridrato de metformina Deve-se utilizar com cautela as medicações concomitantes que possam afetar a função renal,que resultem em alterações hemodinâmicas significativas ou em acúmulo do cloridrato demetformina, tais como os fármacos catiônicos que são eliminados pela secreção tubular (veja?Interações medicamentosas?). Administração de materiais de contrastes iodados intravasculares Jalra MetTM deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão aestudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de contraste iodados, uma vezque o uso de tais produtos pode resultar em alterações agudas da função renal e aumento dorisco de acidose lática. Em pacientes que se submeterão a esses estudos, Jalra MetTM deve sertemporariamente descontinuado 48 horas antes do procedimento e pelas 48 horassubsequentes ao procedimento e reinstituído apenas após a função renal ser reavaliada e seapresentar normal. Estado de hipóxia Choque cardiovascular, insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio eoutras condições caracterizadas pela hipoxemia têm sido associadas à acidose lática e tambémpodem causar azotemia pré-renal. Se esses eventos ocorrerem em pacientes recebendo JalraMetTM, a medicação deve ser imediatamente descontinuada. Procedimentos cirúrgicos O uso de Jalra MetTM deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimentocirúrgico (exceto procedimentos menores não associados à restrição da ingestão de comida efluidos) e não deve ser reiniciado até que o paciente volte à ingestão oral e a função renal tersido avaliada e ser normal. Ingestão de álcool O álcool é conhecido por potencializar os efeitos do cloridrato de metformina no metabolismodo lactato. Pacientes devem ter cautela com a ingestão excessiva de álcool enquantoreceberem Jalra MetTM. Insuficiência hepática Uma vez que a insuficiência hepática tem sido associada a alguns casos de acidose lática, umrisco associado ao cloridrato de metformina, Jalra MetTM deve ser evitado em pacientes comevidências clínicas e laboratoriais de doença hepática. Níveis de vitamina B12 O componente metformina de Jalra MetTM tem sido associado à diminuição dos níveis séricosde vitamina B12, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Essadiminuição é muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com adescontinuação do cloridrato de metformina e/ou suplementação de vitamina B12. Éaconselhável medir os parâmetros hematológicos, pelo menos anualmente, nos pacientesrecebendo Jalra MetTM e qualquer anormalidade aparente deve ser investigada e tratada.Alguns indivíduos (p.ex. aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 oucálcio) parecem ser predispostos a desenvolver hipovitaminose B12. Nesses pacientes, podeser útil medir a vitamina B12 sérica rotineiramente, a intervalos no mínimo de dois a trêsanos. Alteração no estado clínico de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 previamentecontrolado Um paciente com diabetes mellitus tipo 2 previamente bem controlado com Jalra MetTM quedesenvolve anormalidades laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga oupobremente definida) deve ser imediatamente avaliado para cetoacidose e/ou acidose lática.Se qualquer uma das duas formas de acidoses ocorrer, Jalra MetTM deve ser imediatamenteinterrompido e devem-se iniciar medidas apropriadas. Hipoglicemia A hipoglicemia geralmente não ocorre nos pacientes recebendo Jalra MetTM sozinho, maspode ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando exercícios vigorosos não sãocompensados pela suplementação calórica ou com o uso de etanol. Idosos, pacientesdebilitados ou subnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou comintoxicação por álcool são susceptíveis aos efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode serdifícil de reconhecer em idosos e em pessoas tomando fármacos betabloqueadoresadrenérgicos. Perda do controle glicêmico Quando um paciente estável em um regime diabético é exposto ao estresse como febre,trauma, infecção, cirurgia, entre outros, pode ocorrer a perda temporária do controleglicêmico. Nesses casos, pode ser necessário suspender Jalra MetTM e administrartemporariamente a insulina. Jalra MetTM pode ser reinstituído após o episódio agudo ter sidocontrolado. Gravidez Estudos de fertilidade foram conduzidos com a vildagliptina em ratos com doses até 200vezes a dose máxima recomendada para uso humano e não revelaram evidências deproblemas com fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce devido à vildagliptina.Estudos de desenvolvimento embrio-fetal (teratologia) têm sido conduzidos em ratos ecoelhos com a combinação vildagliptina e cloridrato de metformina, em uma proporção de1:10, e não apresentaram evidências de teratogenicidade em ambas as espécies. Não há,entretanto, estudos adequados e controlados em mulheres grávidas; dessa forma, Jalra MetTMnão deve ser utilizado durante a gravidez a menos que os benefícios à mãe sejam superioresaos riscos potenciais ao feto. Nem sempre estudos em animais preveem a resposta emhumanos. Uma vez que as informações atuais sugerem fortemente que a hiperglicemia durante agravidez é associada a uma maior incidência de anormalidades congênitas, assim como oaumento da morbidade e mortalidade neonatal, a maioria dos especialistas recomenda que sejautilizada a monoterapia com insulina durante a gravidez, a fim de manter a glicemia o maispróximo possível da normalidade. Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B, portanto, este medicamentonão deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
Lactação Não foram conduzidos estudos com a combinação dos componentes de Jalra MetTM durante alactação. Como não é sabido se a vildagliptina e/ou o cloridrato de metformina são excretadosno leite humano, não se deve administrar Jalra MetTM a mulheres que estejam amamentando. Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas Nenhum estudo sobre o efeito da habilidade de dirigir e/ou operar máquinas foi realizado. Ospacientes que sentirem tontura devem, então, evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Jalra MetTM Não foi observada nenhuma interação farmacocinética de relevância clinica quando dacoadministração de vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) com cloridrato de metformina(1.000 mg uma vez ao dia). As interações entre fármacos foram extensivamente estudadaspara cada um dos componentes de Jalra MetTM. Entretanto, o uso concomitante de cadasubstância ativa nos pacientes dos estudos clínicos e na prática clínica não resultou emnenhuma interação inesperada. As interações que seguem refletem as informações disponíveis de cada substância ativaindividualmente (vildagliptina e metformina). Vildagliptina A vildagliptina tem um baixo potencial para interações com fármacos. Uma vez que avildagliptina não é um substrato das enzimas do citocromo P (CYP) 450, nem inibe ou induzas enzimas CYP 450, não é comum a interação com comedicações que são substratos,inibidores ou indutores dessas enzimas. Além disso, a vildagliptina não afeta a depuração metabólica de comedicações metabolizadaspelas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, e CYP 3A4/5. Estudos de interações fármaco-fármaco foram conduzidos com medicações comumentecoprescritas para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ou medicações com janela terapêuticaestreita. Como resultado desses estudos, não foi observada nenhuma interação de relevânciaclínica com a coadministração da vildagliptina com outros antidiabéticos orais(glibenclamida, pioglitazona, cloridrato de metformina), anlodipino, digoxina, ramipril,sinvastatina, valsartana ou varfarina. Cloridrato de metformina As interações seguintes são conhecidas para o componente metformina: Furosemida ? a furosemida aumentou a Cmáx e a ASC sanguínea de metformina sem alterarsua depuração renal. A metformina diminuiu a Cmáx, a ASC sanguínea da furosemida semalterar sua depuração renal. Nifedipino ? o nifedipino aumentou a absorção, a Cmáx e a ASC de metformina, e suaquantidade excretada na urina. A metformina apresentou efeitos mínimos sobre o nifedipino.

Glibenclamida

? a glibenclamida não alterou os parâmetrosfarmacocinéticos/farmacodinâmicos de metformina. Foram observadas diminuições na Cmáx ena ASC sanguínea da glibenclamida, mas foram altamente variáveis. Então a relevânciaclínica desse achado não foi clara. Fármacos catiônicos ? fármacos catiônicos (p.ex. amilorida, digoxina, morfina,procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) quesão eliminados pela secreção tubular renal, teoricamente, têm potencial para interagirem coma metformina por competirem por um sistema de transporte renal comum. Dessa forma, foiobservado que com a cimetidina há um aumento de 60% e 40% na concentraçãoplasma/sangue e ASC de metformina, respectivamente. A metformina não demonstrou terefeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas(exceto para a cimetidina), é recomendado o monitoramento dos pacientes e das doses demetformina e dessas medicações. Outras ? alguns fármacos tendem a produzir hipoglicemia e outros podem levar à perda docontrole glicêmico. Esses fármacos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides,fenotiazinas, produtos para tireoide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácidonicotínico, simpatomiméticos, fármacos bloqueadores do canal de cálcio e isoniazida. Érecomendado monitorar o controle glicêmico e ajustar a dose de metformina quando taisfármacos são administrados ou descontinuados para esses pacientes. Há um risco aumentado de acidose lática quando da intoxicação aguda por álcool(particularmente nos casos de jejum, subnutrição ou insuficiência hepática) devido à sustânciaativa metformina de Jalra MetTM. Evitar o consumo de álcool e produtos medicinais contendoálcool (veja ?Advertências e precauções?).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Jalra MetTM deve ser mantido em sua embalagem original e a temperatura ambiente (entre 15e 30 °C). Proteger da umidade. O prazo de validade é de 18 meses a partir da data defabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagemoriginal. Jalra MetTM de 50 mg/500 mg é amarelo claro e oval. Jalra MetTM de 50 mg/850 mg é amarelo e oval. Jalra MetTM de 50 mg/1.000 mg é amarelo escuro e oval. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O manejo da terapia antidiabética no controle do diabetes mellitus tipo 2 deve serindividualizado com base na sua efetividade e tolerabilidade. O uso de Jalra MetTM não deveexceder a dose diária máxima recomendada de vildagliptina (100 mg). A dose inicial recomendada de Jalra MetTM deve ser baseada na condição e/ou no regime atualdo paciente em relação ao uso de vildagliptina e/ou cloridrato de metformina. Jalra MetTMdeve ser administrado com as refeições para reduzir os eventos adversos gastrointestinaisassociados ao cloridrato de metformina. Dose inicial para pacientes inadequadamente controlados com vildagliptina emmonoterapia Com base nas doses usuais iniciais de cloridrato de metformina (500 mg duas vezes ao dia ou850 mg uma vez ao dia), Jalra MetTM pode ser iniciado com os comprimidos de 50 mg/500mg duas vezes ao dia e gradualmente titulado até atingir uma resposta terapêutica adequada. Dose inicial para pacientes inadequadamente controlados com cloridrato de metforminaem monoterapia Com base na dose atual de cloridrato de metformina do paciente, Jalra MetTM pode seriniciado com os comprimidos de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg duasvezes ao dia. Dose inicial para pacientes trocando da combinação livre de vildagliptina maiscloridrato de metformina Jalra MetTM pode ser iniciado com comprimidos de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50mg/1.000 mg baseado na dose de vildagliptina ou metformina que está sendo tomada. Dose inicial para o tratamento de pacientes que nunca tomaram o medicamento Para o tratamento de pacientes que nunca tomaram o medicamento, Jalra MetTM deve seriniciado com 50 mg/500 mg uma vez ao dia e titulado gradualmente até uma dose máxima de50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia após avaliação adequada da resposta terapêutica. Pacientes com insuficiência renal Jalra MetTM não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal ou disfunção renal,p.ex., níveis de creatinina sérica ? 1,5 mg/dL (> 135 micromol/L) em homens e ? 1,4 mg/dL(> 110 micromol/L) em mulheres (veja ?Contraindicações? e ?Advertências e precauções?).Pacientes com insuficiência hepática Jalra MetTM não é recomendado em pacientes com evidências clinicas ou laboratoriais deproblemas hepáticos incluindo pacientes com ALT ou AST > 2,5 vezes o limite superior danormalidade anteriormente ao tratamento (veja ?Advertências e precauções?). Idosos Como a metformina é excretado via renal e idosos têm tendência à função renal diminuída,pacientes idosos recebendo Jalra MetTM devem ter suas funções renais monitoradasregularmente. Jalra MetTM deve somente ser utilizado em pacientes idosos com função renalnormal (veja ?Contraindicações? e ?Advertências e precauções?). Pacientes pediátricos Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Jalra MetTM em pacientes pediátricos.Dessa forma, Jalra MetTM não é recomendado a menores de 18 anos. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAÇÕES ADVERSAS Jalra MetTM Os dados apresentados são relacionados à administração da vildagliptina e de metforminacomo combinação em dose livre ou fixa. Casos raros de angioedema foram relatados com a vildagliptina em taxas similares aoscontroles. A maior parte dos casos foi relatada quando vildagliptina foi administrada emcombinação com inibidores da enzima conversora de angiotensina (inibidores da ECA). Amaioria dos eventos foi leve na gravidade e desapareceram durante o tratamento com avildagliptina. Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados com vildagliptina.Nesses casos, os pacientes foram, no geral, assintomáticos sem sequelas clínicas e os testes defunção hepática (TFHs) retornaram ao normal após a descontinuação do tratamento. Nosdados dos estudos clínicos controlados de monoterapia e terapia com associação de até 24semanas de duração, a incidência de elevações da ALT ou AST ? 3 vezes o limite superior denormalidade (classificado como presente em pelo menos 2 medidas consecutivas ou no finaldo estudo) foi 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg diários, vildagliptina 50 mg duasvezes ao dia e todos os comparadores, respectivamente. Estas elevações nas transaminasesforam, no geral, assintomáticas, de natureza não progressiva e não associada com colestase ouicterícia. Nos estudos clínicos com a combinação da vildagliptina + metformina, 0,4% dos pacientessaíram do estudo devido aos eventos adversos no grupo de tratamento com vildagliptina 50mg uma vez ao dia + metformina e nenhum paciente saiu devido aos eventos adversosrelatados nos grupos de tratamento com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia + metforminaou placebo + metformina. Em estudos clínicos, a incidência de hipoglicemia foi incomum em pacientes recebendovildagliptina 50 mg uma vez ao dia em combinação com metformina (0,9%), pacientesrecebendo vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina (0,5%) eem pacientes recebendo placebo e metformina (0,4%). Nenhum evento hipoglicêmico gravefoi relatado nos grupos da vildagliptina. A vildagliptina teve efeito neutro sobre o peso quando administrada em combinação com ametformina. Reações adversas gastrointestinais incluindo diarreia e náusea ocorrerem muito comumentedurante a introdução do cloridrato de metformina. No programa clínico da vildagliptina emmonoterapia (N = 2.264), onde vildagliptina foi administrada 50 mg uma vez ao dia, 50 mgduas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, a taxa de diarreia foi 1,2%, 3,5% e 0,8%,respectivamente, e a taxa de náusea foi 1,7%, 3,7% e 1,7%, respectivamente, quandocomparada a 2,9% para ambos, no grupo placebo (N = 347) e 26,2% e 10,3%,respectivamente, no grupo cloridrato de metformina (N = 252). De maneira geral, os sintomas gastrointestinais foram relatados em 13,2% (50 mg uma vez aodia ou duas vezes ao dia) dos pacientes tratados com a combinação de vildagliptina ecloridrato de metformina comparado a 18,1% dos pacientes com cloridrato de metforminasozinho. As reações adversas relatadas nos pacientes que receberam vildagliptina nos estudos duplo-
cego em combinação com a metformina e como monoterapia estão listadas abaixo, para cadaindicação, por classe dos sistemas de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como: muito comum (? 1/10); comum (? 1/100, < 1/10);incomum (? 1/1.000, < 1/100); rara (? 1/10.000, < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000),incluindo relatos isolados.Dentro de cada grupo de frequência, os eventos adversos estão apresentados na ordemdecrescente de gravidade. Tabela 1- Outras reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina50 mg uma vez ao dia (N=233) ou 50 mg duas vezes ao dia (N=183) em associação àmetformina comparada ao placebo mais Metformina em estudos duplo-cegos (N = 441)Distúrbios do sistema nervosoComunstremor, tontura, cefaleiaEstudos clínicos com até 2 anos de duração não mostraram nenhum dado de segurançaadicional ou riscos não esperados quando a vildagliptina foi associada à metformina. Quando a vildagliptina foi estudada como terapia inicial em combinação com a metformina,nenhum dado de segurança adicional ou risco inesperado foi observado. Vildagliptina As reações adversas relatadas para a vildagliptina como monoterapia nos estudos duplo-cegosestão listadas na Tabela 2. Tabela 2- Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mguma vez ao dia (N=409) ou 50 mg duas vezes ao dia (N=1.373) como monoterapia emestudos duplo-cegosDistúrbios do sistema nervosoComum tonturaIncomum cefaleiaDistúrbios gastrointestinaisIncomum constipaçãoDistúrbios gerais e condições no local da administração
Incomum edemaperiféricoNenhuma das reações adversas relatadas para a vildagliptina em monoterapia apresentourelevância clínica maior do que quando a vildagliptina foi administrada concomitantemente àmetformina. A incidência geral de desistência dos pacientes dos estudos de monoterapia devido às reaçõesadversas não foi maior nos pacientes tratados com vildagliptina na dose de 50 mg uma vez aodia (0,2%) ou vildagliptina na dose de 50 mg duas vezes ao dia (0,1%) que nos em uso deplacebo (0,6%) ou comparadores (0,5%). Em estudos de monoterapia, a hipoglicemia foi incomum, relatada em 0,5% (2 de 409) dospacientes tratados com vildagliptina 50 mg uma vez ao dia e 0,3 % (4 de 1.373) dos pacientestratados com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia comparado com 0,2% (2 de 1.082) dospacientes nos grupos tratados com um comparador ativo ou placebo, com nenhum eventosério ou grave relatado. A vildagliptina teve efeito neutro sobre o peso quando administradacomo monoterapia. Estudos clínicos com até 2 anos de duração não mostraram nenhum dado de segurança ouriscos não esperados com a vildagliptina em monoterapia. Experiência pós-comercialização Durante experiências pós-comercialização os seguintes efeitos adversos a drogas foramrelatados: ? Casos raros de hepatite reversível após a descontinuação do medicamento (veja?Advertências?). ? Frequência desconhecida*: urticária, pancreatite, esfoliação localizada ou bolhas. * Como estas reações foram relatadas voluntariamente de uma população do tamanho incerto,não é possível estimar a frequência com segurança, que é, portanto, classificada como"desconhecida". Cloridrato de metformina Reações adversas conhecidas para o componente metformina estão resumidas na Tabela 3. Tabela 3 - Reações adversas conhecidas para a metforminaDistúrbios do metabolismo e nutriçãoMuito rarosdiminuição da absorção da vitamina B12*, acidose láticaDistúrbios do sistema nervosoComum gostometálicoDistúrbios gastrointestinaisMuito comuns náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, perda de apetiteDistúrbios hepatobiliaresMuito rarosanormalidades no teste da função hepática, hepatite**Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Muito rarosreações na pele como eritema, prurido, urticária* Um decréscimo na absorção da vitamina B12 com diminui


DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Acidose: Desequilíbrio do meio interno caracterizado por uma maior concentração de íons hidrogênio no organismo. Pode ser produzida pelo ganho de substâncias ácidas ou perda de substâncias alcalinas (básicas).
  2. Bactéria: Organismo unicelular, capaz de auto-reproduzir-se. Existem diferentes tipos de bactérias, classificadas segundo suas características de crescimento (aeróbicas ou anaeróbicas, etc.), sua capacidade de absorver corantes especiais (Gram positivas, Gram negativas), segundo sua forma (bacilos, cocos, espiroquetas, etc.). Algumas produzem infecções no ser humano, que podem ser bastante graves.
  3. Edema: Acúmulo anormal de líquido nos espaços intercelulares dos tecidos ou em diferentes cavidades corporais (peritôneo, pleura, articulações, etc.).
  4. Febre: Elevação da temperatura corporal acima de um valor normal, estabelecido entre 36,7ºC e 37ºC, quando medida na boca.
  5. Icterícia: Pigmentação amarelada da pele e mucosas devido ao aumento da concentração de bilirrubina no sangue. Pode ser acompanhada de sintomas como colúria (ver), prurido, etc. Associa-se a doenças hepáticas e da vesícula biliar, ou à hemólise (ver).
  6. Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
  7. LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada ???mau colesterol???.
  8. Obesidade: Acúmulo excessivo de gordura corporal, acompanhada por peso excessivo. Esta doença está cada vez mais freqüente, e é produzida pela ingestão desproporcional de calorias em pessoas que não têm uma atividade física que justifique este consumo.
  9. Sarcoma: Neoplasia maligna originada de células do tecido conjuntivo. Podem aparecer no tecido adiposo (lipossarcoma), muscular (miossarcoma), ósseo (osteosarcoma), etc.
  10. Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
  11. Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
  12. Uréia: Produto do metabolismo das proteínas. Indica de forma indireta a eficiência da função renal. Quando existe insuficiência renal, os valores de uréia elevam-se produzindo distúrbios variados (pericardite urêmica, encefalopatia urêmica, etc.).
  13. Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.

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