MabThera (rituximabe)

Para que serve folheto informativo, informação para o utilizador

Folheto / Bula do Medicamento


Recomendações

  • Sempre verifique que não é alérgica a nenhum dos componentes
  • Lembre-se, sempre verifique com seu médico, a informação que nós oferecemos é indicativa e não de forma alguma substituir a de seu médico ou outro profissional de saúde.


MabThera
(rituximabe)
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Solução para diluição para infusão 100 mg / 10 mL
500 mg / 50 mL
1MabThera
Roche rituximabeAntineoplásico e antirreumático APRESENTAÇÕESSolução para diluição para infusão. Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg / 10 mL)Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg / 50 mL)

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada frasco com 10 mL contémPrincípio ativo: rituximabe .......................................................................................... 100 mg Cada frasco com 50 mL contémPrincípio ativo: rituximabe .......................................................................................... 500 mg Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio eágua para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

?
As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a MabThera .

1. INDICAÇÕES


?
MabThera é indicado para o tratamento de:Linfoma não Hodgkin- pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente àquimioterapia;- pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapiaCHOP;- pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, emcombinação com quimioterapia;- pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.Artrite reumatoideMabThera em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artritereumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator denecrose tumoral (TNF).Leucemia linfoide crônica MabThera em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoidecrônica (LLC) não tratados previamente e com recaída / refratária ao tratamento.2. RESULTADOS DE EFICÁCIA1. Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou folicularMonoterapiaTratamento inicial, semanal, em quatro doses: 2No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recidivado ou resistente à?
quimioterapia, receberam quatro doses de 375 mg/m2 de MabThera em infusão IV, uma vez por semana. A taxa deresposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC95% 41% - 56%), com 6% derespostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão dadoença nos pacientes responsivos foi de 13 meses.Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da ?International WorkingFormulation? B, C e D, em comparação com o subtipo A (58% versus 12%), foi maior em pacientes cuja maiorlesão era < 5 cm versus > 7 cm no seu maior diâmetro (53% versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaramrecidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta < três meses) (50%versus 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autóloga foi de 78%contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autóloga. Idade, gênero, grau do linfoma,diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, desidrogenase láctica (LDH) alta ou normal oupresença de doença extranodal não apresentaram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) sobre a?
resposta a MabThera .Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medu la óssea.Quarenta por cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dospacientes sem comprometimento da medula óssea (p = 0,0186). Esse achado não foi suportado por uma análise deregressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipohistológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa. Tratamento inicial, semanal, em oito doses:Em um estudo multicêntrico de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado?
ou resistente à quimioterapia, receberam oito doses de 375 mg/m2 de MabThera em infusão IV, uma vez porsemana. A TRG foi 57% (IC 95% 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo até aprogressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses).Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em quatro doses:Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doençavolumosa (lesão única > 10 cm de diâmetro), recidivado ou resistente à quimioterapia, receberam quatro doses de ?
375 mg/m2 de MabThera ,

em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC95% 21% - 51%, RC 3%, RP33%), com a mediana do tempo até a progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses). Retratamento, semanal, em quatro doses:Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ?
ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com MabThera ?
foram novamente tratados com quatro doses de 375 mg/m2 de MabThera em infusão IV, uma vez por semana. Três?
desses pacientes já haviam recebido dois ciclos anteriores de MabThera antes do estudo; portanto, receberam oterceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo. Para os 60 retratamentos, aTRG foi 38% (IC95% 26% - 51%; RC 10%; e RP 28%), com mediana projetada do tempo para progressão da doençade 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Esse dado é comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses até a?
progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com MabThera . Em associação à quimioterapia Tratamento inicial:Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma folicular sem tratamento prévio foram randomizadospara receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 até o máximo de 2 mg no dia 1 e?
prednisolona 40 mg/m2/dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por oito ciclos, ou MabThera 375 mg/m2 associado?
com CVP (R-CVP). MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto à eficácia. O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O esquema R-CVP levou a benefícios significativos, emcomparação com CVP apenas em relação ao desfecho primário, tempo até a falha do tratamento (27 meses versus 6,6meses, p < 0,0001, teste log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RCu - não confirmada, RP)foi significantemente maior (p < 0,0001 teste do qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP(57,2%). O tratamento com R-CVP, em comparação ao CVP, prolongou significativamente o tempo até a progressão3da doença ou óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001, teste log-rank). A duração mediana daresposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank). A diferençaentre os grupos de tratamento em relação à sobrevida global mostrou forte benefício clínico (p = 0,029, teste log-
rank estratificado por centro de estudo): a porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes nogrupo R-CVP em comparação a 71,1% para pacientes no grupo CVP.Os resultados de outros três estudos clínicos randomizados, usando MabThera em combinação com outros regimesde quimioterapia, além do CVP, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), MCP(mitoxantrona, clorambucil e prednisona), CHVP (ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e prednisona) /alfainterferona, também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes dotempo e sobrevida global. Os principais resultados dos quatro estudos estão resumidos na Tabela 1 a seguir.Tabela 1. Resumo dos principais resultados de quatro estudos clínicos randomizados Fase III, que avaliaram obenefício de MabThera em diferentes regimes quimioterápicos em linfoma folicular.

TPF / SLP /


Tratamento,
TA mediano,

TRG, RC,


Taxa SG,
Estudo
SLE mediano,

N M % % % M M39021


TPP mediano:53 mesesCVP, 159571014,771,153R-CVP, 162814133,680,9p < 0,0001p = 0,029

GLSG?00


TPF mediano:18 mesesCHOP, 20590172,6 anos9018R-CHOP, 2239620NA95p < 0,001p = 0,016

OSHO-39


SLP mediano:48 mesesMCP, 967525 28,874 47R-MCP, 1059250NA87 p < 0,0001p = 0,0096

FL2000


CHVP-IFN,SLE mediano:42 meses18385 4936 84 42R-CHVP-
9476NA91IFN, 175p < 0,0001p = 0,029Abreviações: TA, tempo de acompanhamento do paciente; M, meses; TRG, taxa de resposta global; RC, respostacompleta; TPF, tempo até falha do tratamento; TPP, tempo até progressão ou óbito; NA, não atingido; taxa SG, taxade sobrevida global no período da análise; SLP, sobrevida livre de progressão; SLE, sobrevida livre de evento .Terapia de manutenção- Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamenteEm um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicularavançado não tratado previamente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-
FCM (ciclofosfamida, fludarabina e mitoxantrona) (n = 44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de1.078 pacientes respondeu à terapia de indução, dos quais 1.018 foram randomizados para terapia de manutençãocom MabThera (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados comrelação às características basais e condição da doença. O tratamento de manutenção com MabThera consistiu eminfusão simples de MabThera na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea a cada dois meses, até a progressão dadoença, ou por período máximo de dois anos.Após o tempo mediano de observação de 25 meses da randomização, a terapia de manutenção com MabTheraresultou em melhora clínica e estatisticamente significante no desfecho primário de sobrevida livre de progressãoavaliada pelo investigador (SLP), quando comparada ao grupo de observação em pacientes com Linfoma nãoHodgkin folicular não tratado previamente (Tabela 2). Essa melhora na SLP foi confirmada por um comitê de revisãoindependente (IRC) (Tabela 2).4O benefício significativo do tratamento de manutenção com MabThera foi também observado para os desfechossecundários de sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento a ntilinfoma (TNLT) , tempo paraa próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (TRG) (Tabela 2).Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia para manutenção com MabThera versus observação (tempomediano de observação de 25 meses) Parâmetro de eficácia
Observação
MabThera
Log Rank
Redução do risco

(N = 513) (N = 505)


Valor de p
Eficácia primária
SLP (mediana) NENE< 0,000150%Eficácia secundária SLP (mediana)*30,9 meses37,1 meses< 0,000146%SLE (mediana)37,8 mesesNE< 0,000146%SG (mediana)NENE0,724611%TNLT (mediana)NENE0,000339%TNCT (mediana)NENE0,001140%TRG**55,0%74,0%< 0,0001[Odds ratio = 2,33]Taxa de resposta47,7%66,8%< 0,0001[Odds ratio = 2,21]completa (RC/RCu)*** Conforme avaliado por um comitê de revisão independente (IRC).** No final da manutenção / observação; SLP: sobrevida livre de progressão; SLE: sobrevida livre de eventos; SG: sobrevida global; TNLT: tempo para o próximotratamento antilinfoma; TNCT: tempo para a próxima quimioterapia; RC: resposta completa; RCu: resposta completa nãoconfirmada.NE: Não estimável na ocasião do corte clínico.A terapia de manutenção com MabThera proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos avaliados:gênero (homens, mulheres), idade (< 60 anos, ? 60 anos), índice de prognóstico internacional para linfoma folicular(FLIPI) (1, 2 ou 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independente da qualidade de resposta aotratamento de indução (RC ou RP).- Linfoma não Hodgkin folicular recidivado / refratárioEm um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 465 pacientes com LNH folicular recidivado/ refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida,doxorrubicina, vincristina, prednisolona, n = 231) ou com MabThera mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os doisgrupos de tratamento foram bem equilibrados em relação às características basais e condição da doença. Um total de334 pacientes alcançou remissão completa ou parcial na fase de indução e foi randomizado em uma segunda etapapara o tratamento de manutenção com MabThera (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutençãocom MabThera consistiu em infusão simples de MabThera na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea a cadatrês meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo. Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOPmelhorou significativamente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado / refratário, quando comparadocom o CHOP (Tabela 3).Tabela 3. Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia para CHOP versus R-CHOP (tempo mediano deobservação de 31 meses) 5

CHOP R-CHOP


Valor p
Redução do risco1
Eficácia primária TRG 274%87%0,0003NDRC216%29%0,0005NDRP258%58%0,9449NDEficácia secundária SG (mediana)NANA0,050832%SLP (mediana)19,4 meses33,2 meses0,000138%1 Estimativas foram calculadas pelas taxas de risco. 2 Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O testeestatístico ?primário? para a ?resposta? foi o teste da tendência da RC versus RP versus sem resposta (p < 0,0001).Abreviações: ND, não disponível; NA, não atingido; TRG, taxa de resposta global ; RC, resposta completa; RP,resposta parcial; SG, sobrevida global; SLP, sobrevida livre de progressão.Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses, apartir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera conduziu a melhoraclinicamente relevante e estatisticamente significativa no desfecho primário, a SLP (tempo desde a randomizaçãopara manutenção até a recidiva, progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a observação (p <0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço de manutenção com MabThera, em comparaçãocom 14,3 meses no braço de observação. Usando a análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão dadoença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento de manutenção com MabThera, quando comparadocom a observação (IC95%; 45% - 72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meierforam de 78% no grupo de manutenção com MabThera versus 57% no grupo de observação. A análise dasobrevida global confirmou benefício significativo da manutenção com MabThera sobre a observação (p = 0,0039teste log-rank). A manutenção com MabThera reduziu o risco de morte em 56% (IC95%; 22% - 75%).O tempo mediano para novo tratamento contra o linfoma foi significativamente mais longo no grupo que recebeutratamento de manutenção com MabThera , em comparação com a observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p <0,0001 teste log-rank). A probabilidade de iniciar novo tratamento foi reduzida em 50% (IC95%; 30% - 64%). Empacientes que atingiram RC/RCu (resposta completa / resposta completa não confirmada) como a melhor respostadurante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com MabThera prolongou significativamente amediana de sobrevida livre de doença (SLD), em comparação com o grupo de observação (53,7 versus 16,5 meses, p= 0,0003 teste log-rank) (Tabela 4). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67%(IC95%; 39% - 82%). Tabela 4. Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia MabThera versus observação (tempomediano de observação de 28 meses) 6Parâmetros de eficácia
Estimativa Kaplan-Meier da mediana detempo até o evento (meses)
Redução do
MabThera Valor p
risco
Observação(N = 167)

(N = 167)


log-rank
Sobrevida livre de progressão (SLP) 14,342,2< 0,000161% Sobrevida global
NANA0,003956% Tempo até um novo tratamento de
20,138,8< 0,000150%linfoma Sobrevida livre da doençaa 16,553,70,000367%Análises de subgrupo

SLP


CHOP11,637,5< 0,000171%R-CHOP22,151,90,007146%RC14,352,80,000864%RP14,337,8< 0,000154%

SG


CHOPNANA0,034855%R-CHOPNANA0,048256%NA: não atingido; a somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC.O benefício do tratamento de manutenção com MabThera foi confirmado em todos os subgrupos analisados,independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento deindução (RC ou RP) (Tabela 4). Prolongou também significativamente a mediana da SLP em pacientesrespondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses versus 11,6 meses, p < 0,0001), bem comoem pacientes que responderam à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses versus 22,1 meses, p = 0,0071).O tratamento de manutenção com MabThera promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevidaglobal para ambos os pacientes que responderam à terapia CHOP e R-CHOP na fase de indução do estudo. O tratamento de manutenção com MabThera promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupostestados:gênero (masculino, feminino), idade (< 60 anos, > 60 anos), estágio (III, IV), performance status OMS (0versus > 0), sintomas B (ausentes, presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim), IPI (0 -

2 versus 3 -

5),escore FLIPI (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), número de sítios extranodais (0 -

1 versus >1), número de sítios nodais (<5 versus > 5), número de regimes prévios (1 versus 2), melhor resposta à terapia prévia (RC/RP versus NC/DP),hemoglobina (< 12 g/dL versus > 12 g/dL), ?2 microglobulina (< 3 mg/L versus > 3 mg/L), LDH (elevado, nãoelevado), exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença volumosa. 2. Linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes células B Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos) com LNH difuso de grandescélulas, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m 2, doxorrubicina50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m2/dia, nos dias 1 a 5), a cada?
?
três semanas, por oito ciclos, ou MabThera 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). MabThera foi administrado noprimeiro dia de cada ciclo. A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamentomediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas característicasbasais e condição da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração desobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, no qual eventos considerados foram: óbito, recidiva,progressão do linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p = 0,0001). Pelo método de Kaplan -
7Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço de R-CHOP,comparada a 13 meses no braço de CHOP (redução de risco de 41%). Aos 24 meses, a estimativa para sobrevidaglobal foi de 68,2% no braço de R-CHOP, comparada a 57,4% no braço de CHOP. Uma análise da sobrevida globalrealizada com tempo de seguimento mediano de 60 meses de duração confirmou os benefícios do R-CHOP sobre otratamento com CHOP (p = 0,0071), representando redução de risco de 32%.A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre dedoença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP em comparação ao CHOP. A taxa deresposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco deprogressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de recaída em 51%.Em todos os subgrupos de pacientes (gênero, idade, IPI ajustado à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG,?2Microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais, comprometimento da medulaóssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) forammenores que 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP associou-se à melhora no resultado, para pacientes com alto oubaixo risco, de acordo com o IPI ajustado por idade.3. Leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prévio e com recaída / refratáriaEm dois estudos randomizados, abertos, um total de 817 pacientes com LLC sem tratamento prévio e 552 pacientescom LLC recaída / refratária foram escolhidos para receber quimioterapia FC (25mg/m2 fludarabina, ciclofosfamida?
250 mg/m2, nos dias ) a cada uatro semanas, durante seis ciclos, ou MabThera em combinação com FC (R-
FC). ?
MabThera foi administrado no primeiro dia na dosagem de 375 mg/m2 durante o primeiro ciclo da quimioterapia ena dosagem de 500 mg/m2 no primeiro dia de cada ciclo de tratamento subsequente. Um total de 810 pac ientes (403R-FC, 407 FC) no estudo de primeira linha (Tabela 5 e Tabela 6) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudode recaída / refratária (Tabela 7) foi analisado para eficácia.No estudo de primeira linha, após o tempo mediano de observação de 20,7 meses, a sobrevida livre de progressão(desfecho primário) mediana foi de 40 meses no grupo de R-FC e 32 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste log-
rank) (Tabela 5). As análises da sobrevida global mostraram melhora da sobrevida em favor do braço de R-FC (p =0,0427 teste log-rank). Esses resultados foram confirmados no acompanhamento estendido: após o tempo medianode observação de 48,1 meses, a mediana de SLP foi 55 meses no grupo de R-FC e 33 meses no grupo de FC (p <0,0001, teste log -rank) e a análise da sobrevida global continuou a mostrar um benefício significante do tratamentoR-FC sobre a quimioterapia FC (p = 0,0319, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observadoconsistentemente na maioria dos subgrupos de pacientes

analisados de acordo com

o risco da doença no períodobasal (isto é, classificação de Binet A-C) e foi confirmado no acompanhamento estendido (Tabela 6). Tabela 5. Primeira linha de tratamento de leucemia linfoide crônica Resumo dos resultados de eficácia para ?
MabThera com FC versus FC - tempo mediano de observação de 20,7 meses
8Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de
Taxa de
tempo até o evento (meses)
risco

FC R-FC


Valor p log-

(N = 407) (N = 403)


rank
Sobrevida livre de progressão (SLP) 32,239,8< 0,00010,56 (32,8)***(55,3)***(<0,0001)***(0,55)***Sobrevida global
NANA0,04270,64 (NA)***(NA)***(0,0319)***(0,73)***Sobrevida livre de evento 31,139,8< 0,00010,55 (31,3)***(51,8)***(<0,0001)***(0,56)***Taxa de resposta (RC, nRP ou RP)
72,7%86,1%< 0,0001n.a.Taxa de RC17,2%36,0%< 0,0001n.a.Duração da resposta* 34,740,20,00400,61(36,2)***(57,3)***(<0,0001)***(0,56)***Sobrevida livre da doença**
NANA0,78820,93(48,9)***(60,3)***(0,0520)***(0,69)***Tempo até um novo tratamento para NANA0,00520,65

LLC


(47,2)***(69,7)***(<0,0001)***(0,58)***Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadradoNA: não atingido; n.a.: não aplicável* Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta final do tratamento.**: Somente aplicável a pacientes com RC como resposta final do tratamento.*** Valores em parênteses correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC,408 R-FC). Tabela 6. Taxa de risco de sobrevida livre de progressão de acordo com a classificação de Binet (ITT) ? tempomediano de observação de 20,7 meses Sobrevida livre de
Número de pacientes
Taxa de risco
Valor p log-rank
progressão (SLP)

(IC 95%) FC R-FC


Estágio de Binet A22180,13 (0,03; 0,61)0,0025(22)*(18)*(0,39 (0,15; 0,98))*(0,0370)*Estágio de Binet B2572590,45 (0,32; 0,63)< 0,0001(259)*(263)*(0,52 (0,41; 0,66))*(< 0,0001)*Estágio de Binet C1261250,88 (0,58; 1,33)0,5341(126)*(126)*(0,68 (0,49; 0,95))*(0,0215)*IC: intervalo de confiança.* Valores correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R -FC).No estudo de pacientes com LLC recaída / refratária, a mediana da sobrevida livre de progressão (desfecho primário)foi de 30,6 meses no grupo de R-FC e 20,6 meses no grupo do FC (p = 0,0002, teste log-rank). O benefício emtermos de SLP foi observado na maioria dos subgrupos de pacientes

analisados de acordo com

o risco da doença noperíodo basal. Melhora discreta, mas não significativa, na sobrevida global foi relatada no R-FC, em comparaçãocom o braço de FC.Tabela 7. Tratamento de leucemia linfoide crônica com recaída / refratária Resumo dos resultados de ?
eficácia para MabThera com FC versus FC (tempo mediano de observação de 25,3 meses)
9Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de
Redução do
tempo até o evento (meses)
risco

FC R-FC (N = 276)


Valor p

(N = 276)


log-rank
Sobrevida livre de progressão (SLP)
20,630,60,000235% Sobrevida global 51,9NA0,287417% Sobrevida livre de evento
19,328,70,000236% Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 58%69,9%0,0034n.a.Taxa de RC13,0%24,3%0,0007n.a.Duração da resposta*
27,639,60,025231%Sobrevida livre da doença** 42,239,60,8842-6%Tempo até um novo tratamento para 34,2NA0,002435%

LLC

Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado.

NA: não atingido; n.a.: não aplicável.* Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta final do tratamento.** Somente aplicável a pacientes com RC como a melhor resposta global.Resultados de outros estudos suporte que utilizaram MabThera em combinação com outras quimioterapias(incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de pacientes com LLC têm tambémdemonstrado elevada taxa de resposta global com taxas de SLP promissoras, sem acrescentar toxicidade para o tratamento.

4.

Artrite reumatoideA eficácia e a segurança de MabThera em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatoide foram demonstradasem três estudos randomizados, controlados, duplo-cegos e multicêntricos. O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo, que incluiu 517 pacientes com resposta inadequada ouintolerância a um ou mais inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa gravediagnosticada de acordo com os critérios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi aproporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 na semana 24. Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg deMabThera, cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV, separadas por um intervalo de 15 dias. Todosos pacientes receberam concomitantemente metotrexato (MTX) oral (10 - 25 mg/semana) e 60 mg de prednisolonaoral nos dias 2 -7 e 30 mg nos dias 8 - 14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados além dasemana 24 em relação aos desfechos tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Nesse período, ospacientes poderiam ter recebido outros cursos de rituximabe durante um prolongamento aberto do protocolo deestudo.O Estudo 2 foi randomizado, duplo-cego, , duplo-mascarado, multifatorial, que comparou duas doses diferentes derituximabe administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteroide pré -infusional em combinação commetotrexato semanal em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam ao tratamento com um a cin cooutros DMARDs.O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, duplo-mascarado, controlado e avaliou a monoterapia com rituximabe erituximabe em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato em pacientes com artrite reumatoide ativa que nãoresponderam a um ou mais DMARDs anteriores. O grupo de comparação, em todos os três estudos, recebeu metotrexato semanal (10 - 25 mg/semana).Resultados de atividade da doença 10Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou melhora de, pelo menos, 20% no escore ACR foisignificativamente maior após rituximabe (2 x 1.000 mg), em comparação com pacie ntes tratados com metotrexatoapenas (Tabela 8). Em todos os estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar em todos ospacientes, independentemente de idade, gênero, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou statusdo fator reumatoide. Melhora clínica e estatisticamente significativa também foi notada em todos os componentes individuais da respostaACR ?número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e do médico, escore do índicede incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dL)?.Tabela 8. Comparação das respostas ACR na semana 24 entre os estudos (população ITT)
Resposta ACR
Placebo + MTX Rituximabe + MTX
Estudo 1 N = 201 N = 298ACR 20 36 (18%) 153 (51%)1ACR 50 11 (5%) 80 (27%)1ACR 703 (1%) 37 (12%)1Estudo 2
N= 143N = 185ACR 20 45 (31%) 96 (52%)2ACR 50 19 (13%)61 (33%)2ACR 706 (4%) 28 (15%)2Estudo 3 (N = 40) (N = 40)ACR 20 15 (38%) 28 (70%)3ACR 50 5 (13%) 17 (43%)3ACR 702 (5%) 9 (23%)31 p ? 0,0001 2 p ? 0,001 3 p < 0,05No Estudo 3, a resposta ACR 20, em pacientes tratados apenas com rituximabe, foi de 65%, em comparação com38% em pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,025).Os pacientes tratados com MabThera tiveram redução significativamente maior no escore de atividade da doença(DAS 28) que os pacientes tratados apenas com metotrexato. Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por umnúmero significativamente maior de pacientes tratados com rituximabe, em comparação com pacientes tratados commetotrexato apenas (Tabela 9). Tabela 9. Comparação entre estudos de respostas DAS e EULAR na semana 24 (população ITT) 11 Placebo + MTXRituximabe + MTX2 x 1gEstudo 1(N = 201)(N = 298)Mudança no DAS 28 [média (DP)]-0,4 (1,2)-1,9 (1,6)*Resposta EULAR (%)Nenhuma78%35%Moderada20%50%*Boa2%15%Estudo 2 (N = 143) (N = 185) Mudança média no DAS 28 (DP)-0,8 (1,4)-2,0 (1,6)Resposta EULAR Nenhuma61%37%Moderada35%40%Boa4%23%Estudo 3 N = 40N = 40Mudança no DAS [média (DP)]-1,3 (1,2)-2,6 (1,3)Resposta EULAR Nenhuma50%18%Moderada 45%63%Boa5%20%

*

Valor de p < 0,0001. Os valores de p não foram calculados para os estudos 2 e 3.Inibição do dano articularNo Estudo 1, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como alteração no Escore Total deSharp Modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular.Esse estudo conduzido em pacientes TNF-IR que receberam MabThera em combinação com metotrexatodemonstrou redução significativa da progressão radiográfica em 56 semanas, quando comparados com pacientes quereceberam apenas metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam MabThera também não apresentouprogressão da erosão após 56 semanas.Também se observou inibição da taxa de progressão do dano articular a longo prazo. A análise radiográfica em doisanos, no estudo 1, demonstrou progressão significativamente menor no dano estrutural articular em pacientes quereceberam MabThera (2 x 1.000 mg) + MTX em comparação com pacientes que receberam MTX apenas, bemcomo uma proporção significativamente maior de pacientes sem nenhuma progressão de dano articular em umperíodo de dois anos.Tabela 10. Resultados radiográficos em 1 ano no Estudo 1 (População ITT modificada)
Placebo + MTX
Rituximabe + MTX (2 x 1.000 mg)
Estudo 1 (TNF-IR) (N = 184)(N = 273)Alteração média em relação ao valorbasal:Escore Total de Sharp Modificado2,301,01*Escore de Erosão1,320,60*Escore de estreitamento articular0,980,41**Proporção de pacientes sem nenhuma46%53% NSalteração radiográficaProporção de pacientes sem mudança na52%60%* NSerosãoOs resultados radiográficos foram avaliados na semana 56 no Estudo 1.150 pacientes originalmente randomizados para placebo + MTX no estudo 1 receberam pelo menos um curso derituximabe + MTX em um ano.* p < 0,05. ** p < 0,001. NS = não significante. 12Resultados de qualidade de vidaOs pacientes tratados com MabThera apresentaram melhora em todos os resultados (Questionários HAQ-DI,FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) emelhoras nos domínios físico e mental do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com MabThera, emcomparação aos pacientes tratados apenas com metotrexato.Tabela 11. Questionário Breve de Inquérito de Saúde (SF-36): mudança média e categoria de mudança nasemana 24 em relação ao período basal Estudo 1
Estudo 2
Placebo +
Rituximabe +
Placebo + MTX
Rituximabe +

MTX MTX N = 141 MTX N = 197 N = 294 N = 178


Saúde mental Mudança1,3 (9,4)4,7 (11,8)1,8 (8,0)3,2 (11,2)média (DP)Valor de p

*

0,0002Melhora40 (20%)111 (38%)29 (21%)60 (34%)Inalterado128 (65%)144 (49%)99 (70%)90 (51%)Piora29 (15%)39 (13%)13 (9%) 28 (16%)Valor de p

*

0,0015Saúde física Mudança0,9 (5,7)5,8 (8,5)1,96 (6,3)6,1 (8,2)média (DP)Valor de p

*

< 0,0001 Melhora25 (13%)141 (48%)37 (26%)88 (49%)Inalterado158 (80%)136 (46%)92 (65%)81 (46%)Piora14 (7%)17 (6%)12 (9%)9 (5%)Valor de p

*

< 0,0001* Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2.Categoria de mudança da saúde mental: mudança > 6,33 = melhora, -6,33 < mudança < 6,33 = inalterado, mudança <-6,33 = piora. Categoria de mudança da saúde física: mudança > 5,42 = melhora, -5,42< mudança < 5,42 = inalterado, mudança < -
5,42 = piora.Tabela 12. Respostas HAQ e FACIT-F na semana 24 no Estudo 1
Placebo + MTX1
Rituximabe + MTX1 Resposta na semana 24:Valor de pN = 201 N= 298Mudança versus período basalmédia (DP) média (DP)


HAQ

2

-0,1 (0,5)-0,4 (0,6)< 0,0001FACIT-F

3

-0,5 (9,8)-9,1 (11,3)< 0,00011 MTX. 2 Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ).3 Avaliação funcional de terapia para doença crônica (FACIT-F).Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes que apresentaram melhora clinicamente relevanteno HAQ-DI (definido como uma diminuição no escore total > 0,25) foi maior nos pacientes tratados com rituximabeque entre os pacientes que receberam metotrexato em monoterapia.Avaliações laboratoriais 13
Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram HACA positivo nos estudos clínicos. A emergência de HACAnão se associou à piora clínica ou a maior risco de reações infusionais na maioria dos pacientes.A presença de HACA pode estar associada à piora das reações à infusão ou alérgicas após a segunda infusão decursos subsequentes. Raramente observou-se falha na depleção de células B após cursos adicionais do tratamento. Em pacientes com fator reumatoide positivo (FR+), observou-se diminuições acentuadas nas concentrações do FR,após tratamento com rituximabe, nos três estudos (intervalo de 45% - 64%, figura 1).Figura 1. Mudança percentual na concentração do FR ao longo do tempo no estudo 1 (população ITT,pacientes FR+) No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina (Ig) e o número total de linfócitos e leucócitospermaneceram dentro dos limites de normalidade após tratamento com MabThera, com exceção de quedatransitória de leucócitos nas primeiras quatro semanas após o tratamento. Títulos IgG específicos para caxumba,rubéola, varicela, toxoide tetânico, influenza e streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24 semanasapós exposição a MabThera em pacientes com AR.Os efeitos do rituximabe nos diversos biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto de umúnico curso de rituximabe nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (interleucina6, proteína C reativa, amiloide sérico A, proteína S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) emarcadores de remodelação óssea ?osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno 1 N (P1NP)?. O tratamento comrituximabe, em monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu significativamente os níveisdos marcadores inflamatórios versus MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas. Os níveis dos marcadores derenovação óssea, osteocalcina e P1NP aumentaram significativamente nos grupos rituximabe, em comparação aosgrupos de MTX.RetratamentoApós a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo, de 24 semanas, os pacientes receberam permissãopara se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam séries14
subsequentes de MabThera, de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo médico, independentemente dacontagem de linfócitos B periféricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioriados pacientes recebendo terapia adicional de 6 - 12 meses após o curso inicial. Alguns pacientes necessitaram deretratamento com menor frequência. A resposta ao curso adicional foi de magnitude similar à do curso de tratamentoinicial, conforme evidencia a mudança do DAS 28, em relação ao valor basal (Figura 2). Figura 2. Mudança média no DAS 28 com o tempo após o primeiro e segundo cursos de tratamento
(população anti-TNF prévia) Referências bibliográficas1.Weaver R., Shen CD., Grillo-Lopez AJ.Pivotal phase III multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times four dosing of IDEC-C2B8(IDEC-102) in patients with relapsed low-grade or follicular B-cell lymphoma. Protocol IDEC-102-05. IDEC Clinical StudyReport 102-01-04, January 15, 1997.2.McLaughlin P., Grillo-Lopez AJ., Link BK., et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to afour-dose treatment program.J Clin Oncol 1998; 16: 2825-28333.Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B.Integrated summary of efficacy and safety of rituximab, September 27, 1999.Section 3.C.4. Claimed Effect, Response Rate/Time to ProgressionIDEC Pharmaceuticals Corporation,?
Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19, 1999.154.Deardorff J. Clinical Study Report 102-01-06. A phase II multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly timeseight dosing of rituximab (Rituxan?, IDEC-C2B8) in patients with relapsed low-grade or follicular B-cell lymphoma,December 23, 19975.Piro LD., White CA., Grillo-Lopez AJ., et al.Extended rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-
Hodgkin?s lymphoma.Ann Oncol, 2000; 10: 655-6616.Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B.Integrated summary of efficacy and safety of rituximab, September 27, 1999.Section 3.A.4. Claimed effect, response rate/time to progressionIDEC Pharmaceuticals Corporation,?
Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19, 1999.7.Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B. Integrated Summary of Efficacy and Safety of Rituximab,September 27, 1999.Section 3.B.3. Claimed Effect, Response Rate/Time to ProgressionIDEC Pharmaceuticals Corporation,?
Rituxan Biologic License Application Supplement, October 19, 1999.8.Weaver R. Clinical Study Report 102-01-10. Phase II multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times four?
dosing of Rituxan (IDEC-102) in selected patients with low-grade or follicular B-cell lymphoma (re-treatment), ProtocolIDEC-102-08-R, March 22, 1999.9.Davis TA., Grillo-Lopez AJ., White CA., et al.Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin?s lymphoma: safety and efficacy of re-treatment.J Clin Oncol 2000; 18: 3135-3143.10. Uduehi A., et al. Clinical Safety Study Report Protocol M39021. An OL, randomized, MC, phase III trial comparing CVP andMabThera/Rituxan to standard CVP chemotherapy, in patients with previously untreated CD20 positive follicular lymphoma(Stage III-IV).Research Report 1010371, December 22, 2003.11. Strausak D., et al. Clinical Study Report ? Second Annual Update, Protocol M39021 ? An open-label, randomized, multi-
center study comparing standard cyclophosphamide, vincristine, prednisolone (CVP) chemotherapy with rituximab plus CVP(R-CVP) in patients with previously untreated CD20-positive follicular lymphoma (stage III-IV). Research Report No.1018034, August, 2005.12. Strausak D. et al. Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (MabThera) in remission induction and maintenance treatmentof relapsed follicular non-Hodgkin?s lymphoma: a phase III randomized clinical trial ? Intergroup Collaborative Study(EORTC 20981). Research Report No. 1016350, December, 2005.13. MabThera/Rituxan (rituximab). Applicant?s consolidated response to issues.14. Butcher RD. Final clinical study report ? Protocol LNH-98-5 / BO 16368. Randomized trial comparing CHOP with CHOP + Rituximab inelderly patients with previously untreated large B-cell lymphoma ? A Study from the GELA.Research Report 1006234, February, 2003.15. Strausak D., et al. Clinical Study Report ? 5-year survival update for study BO16368 / LNH98-5 (GELA). A randomizedtrial comparing CHOP with CHOP + rituximab in elderly patients with previously untreated large B -cell lymphoma. Research Report No. 1016792, December, 2004.16. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al (REFLEX Trial Group). Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-
Tumor Necrosis Factor Therapy ? Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III TrialEvaluating Primary Efficacy and Safety at Twenty-Four Weeks. Arthritis & Rheumatism 2006;54(9): 2793-2806.17. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al (DANCER Study Group). The Efficacy and Safety of Rituximab inPatients With Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Treatment ? Results of a Phase IIb Randomized, Double-
Blind, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Trial. Arthritis & Rheumatism 2006;54(5):1390-1400.18. Edwards JCW, Szczepánski L, Szechinski J et al. Efficacy of B-Cell-Targeted Therapy With Rituximab in Patients WithRheumatoid Arthritis. The New England Journal of Medicine 2004, 350(25): 2572-2581.1619. Herold M et al. Rituximab Added to First?Line Mitoxantrone, Chlorambucil and Prednisolone Chemotherapy followed byInterferon Maintenance Prolongs Survival in Patients with Advanced Follicular Lymphoma: An East German Study GroupHaematology and Oncology Study, Journal of Clinical Oncology 2007; 25(15); epub April .9 (CDS Vs 6).20. Hiddemann W et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamid e, doxorubicin,vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced -stage follicular lymphomacompared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade LymphomaStudy Group. Blood, 1 Dec 2005, vol 106 (12), 3725-32 (CDS Vs 6).21. Foussard C et al. Update of the FL2000 randomized trial combining rituximab to CHVP -Interferon in follicular lymphoma(FL) patients (pts). Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20Supplement), 2006: 7508 (CDS Vs 6).22. Clinical Study Report ? Third Annual Update, Protocol M39021 ? An open-label, randomized, multi-center study comparingstandard cyclophosphamide, vincristine, prednisolone (CVP) chemotherapy with rituximab plus CVP (R-CVP) in patientswith previously untreated CD 20-positive follicular lymphoma (stage III ? IV). (CDS Vs 6).23. Strausak D. et al. Clinical Study Report Update - Protocol EORTC 20981 (M39022)- Chimeric anti-CD20 monoclonalantibody (MabThera) in remission induction and maintenance treatment of relapsed follicular non -Hodgkin?s lymphoma: aphase III randomized clinical trial ? Intergroup Collaborative Study. Research Report 1026435, October 2007. (CDS Vs 8.0) .24. Clinical Study Report ? Protocol MO18264 (PRIMA): A multicentre, phase III, open-label, randomized study in patientswith advanced follicular lymphoma evaluating the benefit of maintenance therapy with rituximab after induction of responsewith chemotherapy plus rituximab in comparison with no maintenance therapy. February 2010. (CDS Vs 14.0) .25. Bourson A. et al. DRAFT Clinical Study Report ? Protocol ML17102: Phase III trial of combined immunochemotherapywith Fludarabine, Cyclophosphamide and Rituximab (FC-R) versus chemotherapy with Fludarabine and Cyclophosphamide(FC) alone in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia CLL-8/ML17102 Protocol of the GCLLSG Research Report No 1028135, July 2008. (CDS Vs 9.0).26. Faderl et al. Update of Experience with Fludarabine, Cyclophosphamide, Mitoxantrone Plus Rituximab in Frontline Therapyfor CLL. Blood 2007; 110 (11), abstract#627 (CDS Vs 9.0).27. Kay et al. Combination immuno-chemotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinicalactivity with low accompanying toxicity in previously untreated CLL. Blood 2007; 109 (2), 405 -411 (CDS Vs 9.0).28. Hillmen P. NCRI CLL201 Trial: A Randomized Phase II Trial of Fludarabine, Cyclophosphamide and Mitoxantrone with orwithout Rituximab in Previously Treated CLL. Blood 2007; 110 (11), abstract#752 (CDS Vs 9.0).29. Lamanna et al. Pentostatin, Cyclophosphamide, Rituximab, and Mitoxantrone: A New Highly Active Regimen for Patientswith CLL Previously Treated with PCR or FCR. Blood 2007; 110 (11), abstract #3115 (CDS Vs 9.0).30. Robak et al. Rituximab plus cladribine with or without cyclophosphamide in patients with relapsed or refractory CLL.European Journal of Haematology 2007; 79, 107-113. (CDS Vs 9.0).31. Fischer et al. Bendamustine in Combination with Rituximab for Patients with Relapsed CLL: A Multicentre Phase II Trial ofthe GCLLSG. Blood 2007; 110 (11), abstract#3106 (CDS Vs 9.0).32. Eichhorst et al. CHOP Plus Rituximab in Fludarabine Refractory CLL or CLL with Autoimmune Hemolytic Anaemia orRichter?s Transformation: First Interim Analysis of a Phase II Trial of the German CLL Study Group (GCLLSG). Blood2005; 106, abstract#2126 (CDS Vs 9.0).33. Ramage L. Clinical Study Report - Protocol BO17072 (REACH): An open-label, multicenter, randomized, comparativephase III study to evaluate the efficacy and safety of rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide (R -FC) versusfludarabine and cyclophosphamide alone (FC) in previously treated patients with CD20 positive B -cell chronic lymphocyticleukemia (CLL)Research Report No.1031118, January 2009 (CDS Vs 11.0).34. Wierda W et al. Immuno-chemotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractorychronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology 23 (2005), 4070?4078 (CDS Vs 11.0).35. Keating MJ et al. Salvage therapy following failure or relapse after FCR chemo -immunotherapy as initial treatment forchronic lymphocytic leukemia (CLL). J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June20 Supplement), 2007: 7009 (CDS Vs 11.0).36. Lamanna N et al. Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab is an active, well -tolerated regimen for patients withpreviously treated chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology 24 (2006),1575?1581 (CDS Vs 11.0).37. Clinical Study Report ? Rituximab- First Annual Update, Protocol ML17102. Research Report No.1041350.38. Clinical Study Report Addendum ? Protocol WA17042/IDEC102-20: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter study to evaluate the safety and efficacy of rituximab in combination with methotrexate in patients with activerheumatoid arthritis who had an inadequate response to anti-TNF therapies: radiographic findings at 2 years. August 2008.(CDS Vs 12.0). 173. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASFarmacodinâmica ?
MabThera é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao antígenotransmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em célulasprogenitoras, células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em > 95% de todas as célulasB dos linfomas não Hodgkin (LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célulanem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e,portanto, não compete pela ligação com anticorpos.?
MabThera liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célulaB. Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade ?
celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose. Os estudos in vitro demonstraram que MabThera sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos dealguns desses agentes quimioterápicos.O número de células B periféricas diminui até níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de MabThera.Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a recuperação de células B começou dentro de seismeses de tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento,embora possa levar mais tempo em alguns pacientes (vide item ?Reações adversas ? Experiência advinda dos estudosclínicos em Onco-hematologia?). Em pacientes com AR, a duração da depleção de células B periféricas foi variável. A maioria dos pacientes recebeutratamento adicional antes da completa repopulação de células B. Uma proporção pequena de pacientes tiveramdepleção de células B periféricas prolongada com duração de dois anos ou mais após a sua última dose de?
MabThera .De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum f oi positivo.De 356 pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos antiquiméricos humanos(HACA), 1,1% (4 pacientes) era positivo.FarmacocinéticaLinfoma não Hodgkin (LNH)Baseados em uma análise farmacocinética populacional, que incluiu 298 pacientes com LNH que receberam infusõesúnicas ou múltiplas de rituximabe como único agente ou em combinação com quimioterapia CHOP, as estimativaspopulacionais típicas de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) provavel mente com aparticipação das células B ou carga tumoral e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,14L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente. A meia-vida estimada de eliminação terminal mediana de rituximabe foide 22 dias (de 6,1 a 52 dias). O número basal de células CD19 positivas e o tamanho das lesões tumoraismensuráveis contribuíram para a variabilidade em CL2 de rituximabe em 161 pacientes que receberam 375 mg/m 2em infusão IV, em quatro doses semanais. Os pacientes com número mais elevado de células CD19 positivas oulesões tumorais maiores apresentaram CL2 mais elevado. No entanto, continuou existindo um grande componente devariabilidade interindividual para CL2, após correção para o número de células CD19 positivas e o tama nho da lesãotumoral. O V1 variou de acordo com a superfície de área corpórea (SAC) e terapia CHOP. Essa variabilidade em V1(27,1% e 19,0%), influenciada pela a variabilidade da SAC (1,53 a 2,32 m2) e pela terapia concomitante com CHOP,respectivamente, foi relativamente pequena. Idade, gênero, raça, e a condição de desempenho OMS não tiveramefeito na farmacocinética de rituximabe. Essa análise sugere que o ajuste da dose de rituximabe de acordo comqualquer uma das covariáveis testadas não deve resultar em redução significativa da variabilidade dafarmacocinética.Rituximabe na dose de 375 mg/m2, foi administrado em infusão IV, uma vez por semana, até o total de quatro doses,a 203 pacientes com LNH previamente não expostos a rituximabe. A Cmáx média após a quarta infusão foi 486µg/mL (de 77,5 a 996,6 µg/mL). As concentrações de pico e vale de rituximabe foram inversamente proporcionais aonúmero basal de células B CD19 positivas circulantes e carga de doença. A média dos níveis séricos no estado deequilíbrio (steady-state) foi mais alta nos respondedores que nos não respondedores. Os níveis séricos foram mais18altos em pacientes com International Working Formulation (IWF) subtipos B, C e D, quando comparados comaqueles subtipos A.?
MabThera foi detectável no soro de pacientes, de três a seis meses após a conclusão do último tratamento. Rituximabe, na dose de 375 mg/m2, foi administrado como infusão IV, uma vez por semana, até o total de oito doses,a 37 pacientes com LNH. A média de Cmáx aumentou sucessivamente após cada infusão, variando de 243 µg/mL (de 16 - 582 µg/mL) em média depois da primeira infusão até 550 µg/mL (de 171 - 1177 µg/mL) após a oitava.O perfil farmacocinético de rituximabe, quando administrado em seis infusões de 375 mg/m2 associado a seis ciclosde quimioterapia de CHOP, foi similar àquele observado com rituximabe em monoterapia.Leucemia linfoide crônica

(LLC)

Rituximabe foi administrado em infusão IV no primeiro ciclo na dose de 375 mg/m2, do segundo ao sexto ciclo, adose foi aumentada para 500 mg/m2, em combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC. OCmáx (N = 15) foi de 408 µg/mL (variação, 97 - 764 µg/mL) após a quinta infusão com 500 mg/m2.Artrite reumatoide (AR)Após duas infusões IV de rituximabe, de 1.000 mg cada, com intervalo de duas semanas, a meia-vida terminal médiafoi de 20,8 dias (8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média foi de 0,23 L/dia (0,091 a 0,67 L/dia), e o volume dedistribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (1,7 a 7,51 L). A análise farmacocinética populacionalrevelou valores médios similares para a depuração sistêmica e a meia-vida, 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente.Superfície corpórea e gênero foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividualnos parâmetros farmacocinéticos. Após ajuste para a superfície corpórea, indivíduos do sexo masculino tiveramvolume de distribuição maior e depuração mais rápida que indivíduos do sexo feminino. As diferençasfarmacocinéticas relacionadas ao gênero não foram clinicamente relevantes, e o ajuste de dose não é necessário. A farmacocinética de rituximabe foi avaliada após duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, nos dias 1 e 15, em quatroestudos. Em todos os estudos, a farmacocinética foi proporcional à dose, dentro do intervalo de doses limitado emque foi estudado. Cmáx média de rituximabe sérico depois da primeira infusão variou de 157 a 171 µg/mL para adose de 2 x 500 mg e de 298 a 341 µg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Com a segunda infusão, a média de Cmáxvariou de 183 a 198 µg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 355 a 404 µg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A meia-
vida de eliminação terminal média variou de 15 a 16,5 dias para a dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para a dosede 2 x 1.000 mg. A média de Cmáx foi 16% a 19% maior depois da segunda infusão, em comparação com a primeirainfusão para as duas doses.A farmacocinética de rituximabe foi avaliada depois de duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, no segundo curso deretratamento. Cmáx média após primeira infusão: 170 a 175 µg/mL, para 2 x 500 mg, e 317 a 370 µg/mL, para 2 x1.000 mg. Cmáx após segunda infusão: 207 µg/mL, para 2 x 500 mg, e 377 a 386 µg/mL, para 2 x 1.000 mg. Meia-
vida de eliminação terminal média após a segunda infusão do segundo curso de tratamento: 19 dias, para 2 x 500mg, e de 21 a 22 dias, para 2 x 1.000 mg. Os parâmetros PK para rituximabe foram comparáveis nas duas séries detratamento. Os parâmetros farmacocinéticos da população TNF-IR, depois do mesmo esquema de administração (2 x 1.000 mgIV, com duas semanas de intervalo), foram similares, com média de concentração plasmática máxima de 369 µg/mLe meia-vida terminal média de 19,2 dias.Farmacocinética em populações especiaisNão há dados farmacocinéticos disponíveis de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

4. CONTRAINDICAÇÕES


?
MabThera é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao rituximabe e a qualquer um dos seusexcipientes ou a proteínas murinas.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve serclaramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente.A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor. 19Pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH) e leucemia linfoide crônica (LLC)Reações relacionadas à infusãoReações referentes à infusão de MabThera podem estar relacionadas à liberação de citocinas e / ou outrosmediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível das reações dehipersensibilidade agudas. Foram relatadas reações graves relacionadas à infusão, com evolução fatal, durante o usopós-comercialização. As reações graves relacionadas à infusão geralmente manifestam-se dentro de 30 minutos a?
duas horas após o início da primeira infusão de MabThera , são caracterizadas por eventos pulmonares e incluem,em alguns casos, lise tumoral rápida e manifestações da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores,hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (vide item ?Reações adversas?).

Pacientes com alta cargatumoral ou com grande número de células malignas circulantes (> 25 x 109/ L) podem ter risco maior de desenvolverreações graves relacionadas à infusão (por exemplo, pacientes com LLC e linfoma de células do manto). Os sintomasde reação à infusão são geralmente reversíveis após a interrupção da infusão. Recomenda-se tratar os sintomasrelacionados à infusão com difenidramina e acetaminofeno. Tratamento adicional com solução salina oubroncodilatadores IV

pode ser indicado. Na maioria dos casos, a infusão pode ser reiniciada com red ução de 50% emsua velocidade (por exemplo, de 100 mg/h para 50 mg/h), quando os sintomas melhorarem completamente. Amaioria dos pacientes que apresentaram reações relacionadas à infusão que não acarretaram risco de morte p ôde?
fazer o tratamento completo com MabThera .

Além disso, o tratamento dos pacientes, após completa resolução dossinais e sintomas, raramente resultou em repetição das reações graves relacionadas à infusão. Pacientes com grande número de células malignas circulantes (? 25 x 109/L) ou com grande carga tumoral, comopacientes com LLC e linfoma de células do manto, que podem apresentar maior risco de reações graves relacionadasà infusão, devem ser tratados com extrema precaução. Eles devem ser monitorados intensivamente durante aprimeira infusão. Deve-se considerar iniciar a primeira infusão com velocidade menor nesses pacientes ou ofracionamento da dose em dois dias, durante o primeiro ciclo e qualquer ciclo subsequente, se o número de linfócitosainda for > 25 x 109/L. Reações de hipersensibilidade / anafilaxiaReação anafilática e outras reações de hipersensibilidade foram relatadas após a administração intravenosa deproteínas aos pacientes. Epinefrina, anti-histamínicos e glicocorticoides devem estar disponíveis para uso imediato?
na eventualidade de uma reação de hipersensibilidade a MabThera .Eventos pulmonaresOs eventos pulmonares foram hipóxia, infiltrados pulmonares e insuficiência respiratória aguda. Alguns desseseventos foram precedidos por broncoespasmo grave e dispneia. Em alguns casos, os sintomas pioraram ao longo dotempo, enquanto que em outros uma melhora inicial foi seguida de piora clínica. Portanto, os pacientes com eventospulmonares ou outros sintomas graves relacionados à infusão devem ser monitorados atentamente até a completaresolução dos problemas. Pacientes com história de insuficiência pulmonar ou aqueles que apresentam infiltraçãopulmonar pelo tumor podem ter maior chance de mau prognóstico e devem ser tratados com maior precaução. Ainsuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada por eventos como infiltrados pulmonares intersticiais ouedema, visíveis à radiografia de tórax. A síndrome geralmente manifesta-se após uma ou duas horas do início daprimeira infusão. Os pacientes que tiverem eventos pulmonares graves devem ter a infusão interrompidaimediatamente (vide item ?Posologia e modo de usar?) e devem receber tratamento sintomático agressivo. Lise tumoral rápida ?
MabThera faz a mediação da lise tumoral rápida de células benignas e malignas CD20 positivas. Sinais e sintomascompatíveis com a síndrome da lise tumoral (hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia,insuficiência renal aguda e LDH elevada) foram relatados em pacientes com grande número de linfócitos malignos?
circulantes após a primeira infusão de MabThera . A profilaxia para síndrome de lise tumoral deve ser consideradaem pacientes com risco de desenvolver lise tumoral rápida (por exemplo, pacientes com alta carga tumoral ou comnúmero alto (> 25 x 109/L) de células malignas circulantes, tais como pacientes com LLC e linfoma de células domanto). Os pacientes com risco de desenvolver lise tumoral rápida devem ser acompanhados atenta mente, emonitoração laboratorial apropriada deve ser realizada. Deve-se dar tratamento clínico apropriado aos pacientes quedesenvolverem sinais e sintomas consistentes com a lise tumoral rápida. Após o tratamento para a completa?
resolução dos sinais e sintomas da síndrome de lise tumoral rápida, terapia subsequente com MabThera foiadministrada em conjunto com a terapia profilática apenas em um número limitado de casos. 20Cardiovascular ?
Como pode ocorrer hipotensão durante a infusão de MabThera , deve-se considerar a suspensão das medicações?
anti-hipertensivas 12 horas antes e durante a infusão de MabThera . Angina pe