MALEATO DE

Para que serve MALEATO DE

Recomendações
Recorde-se que antes de tomar este medicamento deverá consultar o seu médico, a informação que lhe disponibilizamos é meramente orientativa e não substitui em nenhuma ocasião a consulta de um médico ou qualquer profissional de saúde.

LEMBRE-SE, NUNCA use esta informação para automedicar-se. A consulta de um médico é imprescindível.


MALEATO DE MIDAZOLAMMedley Indústria Farmacêutica Ltda.Comprimidos Revestidos15 mg
maleato de midazolamMedicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999Agente benzodiazepínico de curta ação para indução do sono e como pré-medicação para induçãode anestesia. APRESENTAÇÃOComprimidos revestidos de 15 mg: embalagem com 30 comprimidos.

USO ORALUSO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:maleato de midazolam ............................................... 20,40 mg (correspondente a 15 mg de midazolam)excipiente q.s.p. ..........................................................1 comprimido(lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, estearato de magnésio, dióxido de titânio,macrogol, álcool polivinílico, talco, corante laca azul nº 2).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES

O maleato de midazolam comprimidos é um medicamento de uso adulto, indicado para:?tratamento de curta duração de insônia. Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando otranstorno submete o indivíduo a extremo desconforto, é grave ou incapacitante.?sedação, antecedendo procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Para o tratamento de insônia, a dose de midazolam eficaz é de 15 mg, ingerida por via oral no momentode deitar (Monti, 1993; Fischbach, 1983; Feldmeier & Kapp, 1983; Lupolover e colaboradores, 1983). Amanutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg (Monti, 1993). Para os pacientesidosos, a dose de 15 mg de midazolam é eficaz e segura para o tratamento de insônia (Beck ecolaboradores, 1983).Midazolam é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por viaintramuscular. Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100pacientes entre 60 e 86 anos. Midazolam pode também ser utilizado para a sedação antes da realização deendoscopia digestiva alta ou colonoscopia. Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell ecolaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nospacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86anos de idade (3,6 mg).Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, midazolam é eficaz epode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 mg/kg de peso, administrados em 20 a 30segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos. Em pacientes pré-medicados comsedativos ou narcóticos, midazolam é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25 mg/kg)(Versed(R), 1997; Freuchen e colaboradores, 1983; Jensen e colaboradores, 1982; Pakkanen & Kanto,1982; Berggren & Eriksson, 1981).Referências bibliográficasMonti JM, Boussard M, Olivera S et al.: The effect of midazolam on transient insomnia. Eur J ClinPharmacol 1993; 44:525-527.Fischbach R: Hypnotic efficacy and safety of midazolam and oxazepam in hospitalized female patients.Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):157S-160S.Feldmeier C & Kapp W: Comparative clinical studies with midazolam, oxazepam and placebo. Br J ClinPharmacol 1983; 16(suppl 1):151S-155S.1
Lupolover R, Ballmer U, Helcl J et al.: Efficacy and safety of midazolam and oxazepam in insomniacs.Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):139S-143SBeck H, Salom M & Holzer J: midazolam dosage studies in institutionalized geriatric patients. Br J ClinPharmacol 1983; 16(suppl 1):133S-137S.Bell GD, Spickett GP, Reeve PA et al. : Intravenous midazolam for upper gastrointestinal endoscopy: astudy of 800 consecutive cases relating dose to age and sex of patient. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:241-
243.Wong HY, Fragen RJ & Dunn K: Dose-finding study of intramuscular midazolam preanestheticmedication in the elderly. Anesthesiology 1991; 74:675-679.Freuchen I, Ostergaard J & Mikkelson BO: midazolam compared with thiopentone as an induction agent.Curr Ther Res 1983; 34:269.Jensen A, Schou-Olesen A & Huttel MS: Use of midazolam as an induction agent: comparison withthiopentone. Br J Anaesth 1982; 54:605-607.Pakkanen A & Kanto J: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Acta AnaesthScand 1982; 26:143-146.Berggren L & Eriksson I: midazolam for induction of anaesthesia in outpatients: a comparison withthiopentone. Acta Anaesthesiol Scand 1981; 25:492-496.3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS FarmacodinâmicaO midazolam, o ingrediente ativo deste medicamento, é um derivado do grupo dasimidazobenzodiazepinas. A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água.O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingredienteativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esses produzem uma solução estável e bem tolerada parainjeção. A ação farmacológica de midazolam é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa darápida transformação metabólica e da curta duração. Por causa da sua baixa toxicidade, midazolam possuiamplo índice terapêutico.O maleato de midazolam provoca efeito sedativo e indutor do sono rapidamente, de pronunciadaintensidade. Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Apósadministração intramuscular ou intravenosa, ocorre uma amnésia anterógrada de curta duração (o pacientenão se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).FarmacocinéticaAbsorção O midazolam é absorvido rápida e completamente após administração oral. Depois da administração docomprimido de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em umahora. Alimentos prolongam em cerca de uma hora o tempo até a concentração máxima, apontando pararedução na velocidade de absorção do midazolam. Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Emrazão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30% a 50%. Afarmacocinética de midazolam é linear com doses orais entre 7,5 e 15 mg.DistribuiçãoApós administração oral, a distribuição tecidual de midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos,uma fase de distribuição não é evidente ou é praticamente encerrada uma a duas horas após aadministração. O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 ? 1,2 L/kg. De 96% a 98% demidazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Existe uma passagem lenta einsignificante de midazolam para o líquido cefalorraquidiano. Em humanos, foi demonstrado quemidazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades demidazolam são encontradas no leite humano.MetabolismoO midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperadana urina como droga não modificada. O midazolam é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4)isoenzima.O ?-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60% a 80% da dose é excretadana urina como ?-hidroximidazolam glucuroconjugado. 2
Após administração oral, as concentrações plasmáticas do ?-hidroximidazolam correspondem a 30% -50% das concentrações do fármaco original. Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-
sistêmica de 30% a 60%.A meia-vida de eliminação do metabólito é uma hora mais curta. O ?-hidroximidazolam éfarmacologicamente ativo e contribui significativamente (cerca de 34%) para os efeitos do midazolamoral.EliminaçãoEm voluntários sadios, a meia-vida de eliminação de midazolam situa-se entre 1,5 e 2,5 horas. Oclearance plasmático é de 300 a 500 mL/min em média. Quando administrado por via oral, em dose únicadiária, midazolam não se acumula. A administração repetida de midazolam não produz indução deenzimas de biotransformação.Farmacocinética em populações especiaisIdosos: em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de midazolam administrado por viainjetável pode ser prolongada acima de quatro vezes, mas não há evidência de alteração nafarmacocinética de midazolam oral nesses pacientes.Pacientes obesos: a meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume dedistribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.Pacientes com insuficiência hepática: a meia-vida de eliminação em pacientes cirróticos pode ser maior eo clearance menor, quando comparado aos de voluntários sadios (vide ?Advertências e Precauções?).Cirrose hepática não apresenta nenhum efeito ou pode aumentar a biodisponibilidade absoluta demidazolam administrado por via oral, por redução da biotransformação.Pacientes com insuficiência renal: a meia-vida de eliminação em pacientes com insuficiência renalcrônica é similar à de voluntários sadios.Pacientes críticos ? em mal estado geral: a meia-vida de eliminação de midazolam é prolongada empacientes críticos.Pacientes com insuficiência cardíaca: a meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiênciacardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado a pacientes nas seguintes condições:?com insuficiência respiratória grave; ?com insuficiência hepática grave; ?com síndrome de apneia do sono;?pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer componente domedicamento; ?com miastenia gravis.Este medicamento é contraindicado para uso por crianças. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕESAs informações devem ser dadas aos pacientes sobre as seguintes advertências e precauções.Critérios de altaApós a administração de maleato de midazolam, os pacientes devem receber alta hospitalar ou doconsultório de procedimento, apenas quando autorizado pelo médico do paciente e se acompanhado porum atendente. Recomenda-se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.

Tolerância

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Pode ocorrer perda de eficácia do efeito hipnótico de benzodiazepínicos de curta duração de ação, apósuso repetido por algumas semanas, com as formas orais.DependênciaDeve-se lembrar que o uso de benzodiazepínicos e agentes similares pode levar ao desenvolvimento dedependência física e psicológica a eles. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração dotratamento; é maior também para pacientes com histórico médico de abuso de álcool ou drogas.Sintomas de abstinênciaUma vez desenvolvida dependência, a interrupção abrupta do tratamento será acompanhada de sintomasde abstinência. Esses sintomas podem consistir em cefaleia, mialgia, extrema ansiedade, tensão,inquietação, confusão mental e irritabilidade. Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer:desrealização, despersonalização, hiperacusia, amortecimento e parestesia de extremidades,hipersensibilidade à luz, ruído e contato físico, alucinações e convulsões.Insônia reboteNa administração deste medicamento, deve-se considerar que a insônia rebote, uma síndrome transitóriaem que sintomas que levaram ao tratamento com benzodiazepínico ou agentes similares reincidem deforma aumentada, pode ocorrer na interrupção do tratamento hipnótico. Pode ser acompanhada de outrasreações, incluindo alterações de humor, ansiedade e inquietação. Como o risco de fenômenos deabstinência ou rebote é maior após descontinuação abrupta do tratamento, recomenda-se redução gradualda dose.Duração do tratamentoA duração do tratamento com hipnóticos benzodiazepínicos deve ser a mais curta possível (vide?Posologia e Modo de usar?) e não deve exceder duas semanas. Manutenção por tempo superior nãodeve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente. O processo de redução gradual deve ser ajustadoindividualmente. Pode ser útil informar ao paciente, no início, que o tratamento terá duração limitada eexplicar precisamente como a dose será progressivamente diminuída. Sobretudo, é importante que opaciente tenha conhecimento da possibilidade de sintomas rebote, o que poderá diminuir a ansiedadedecorrente de tais sintomas, caso eles se manifestem na descontinuação do medicamento. Há evidênciasde que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração de ação, sintomas de abstinência podem ocorrernos intervalos interdose, especialmente quando se utiliza dose elevada.AmnésiaO maleato de midazolam causa amnésia anterógrada (frequentemente esse efeito é muito desejável emsituações tais como antes e durante procedimentos cirúrgicos e diagnósticos); sua duração é diretamenterelacionada à dose administrada. Amnésia prolongada pode proporcionar problemas para pacientesambulatoriais, que devem receber alta após a intervenção. A amnésia anterógrada ocorre mais frequentemente nas primeiras horas após a ingestão do produto e,portanto, para reduzir o risco, os pacientes devem se assegurar de que poderão ter um período ininterruptode sono de sete a oito horas (vide ?Reações adversas?).Reações paradoxaisNa administração de maleato de midazolam comprimidos, deve-se considerar que podem ocorrer efeitosparadoxais e psiquiátricos, como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade e, mais raramente,delírios, acessos de raiva, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitosadversos relacionados ao comportamento quando se utilizam benzodiazepínicos ou agentes similares.Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.Alterações na eliminação de midazolamA eliminação da droga pode estar alterada em pacientes que recebem substâncias que inibem ou induzemP4503A4 e pode ser necessário ajustar a dose de midazolam (vide ?Interações medicamentosas?).A eliminação da droga também pode demorar mais em pacientes com disfunção hepática e com baixodébito cardíaco (vide ?Características farmacológicas - Farmacocinética em Populações Especiais?).4
Pacientes idosos e pediátricosEmbora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com risco de morte, incluindodepressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em adultos acimade 60 anos e crianças. Além disso, em idosos e crianças, foi relatada com maleato de midazolamincidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentosinvoluntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade,reação de raiva, agressividade, excitação e agressão. Portanto, em adultos acima de 60 anos, a dose deveser determinada com cautela e devem ser considerados os fatores especiais relacionados a cada paciente(vide ?Posologia e Modo de usar?).Pacientes com insuficiência renalEm pacientes com insuficiência renal, a farmacocinética de midazolam livre é similar à relatada emvoluntários sadios. Entretanto, em pacientes com doença renal crônica, pode ocorrer um acúmulo de ?-
hidroximidazolam, contribuindo para a sedação prolongada.Pacientes com insuficiência hepáticaA insuficiência hepática reduz o clearance de midazolam I.V. com um aumento subsequente da meia-
vida. Portanto, os efeitos clínicos podem ser mais intensos e prolongados. A dose necessária demidazolam pode ser reduzida e deve ser estabelecida monitoração adequada dos sinais vitais (vide?Posologia e Modo de Usar?).Grupos específicos de pacientesPacientes idosos e debilitadosA dose recomendada de maleato de midazolam comprimidos é de 7,5 mg (vide ?Posologia e Modo deusar?). Pacientes com insuficiência respiratória crônicaÉ recomendada a dose mais baixa, por causa do risco de depressão respiratória (vide ?Posologia e Modode usar?).Benzodiazepínicos não são recomendados como tratamento principal de transtornos psicóticos. Nãodevem ser utilizados isoladamente para tratar depressão ou ansiedade associada à depressão, pois podemfacilitar impulso suicida em pacientes em condições especificas de saúde.Uso concomitante de álcool/depressores do SNCO uso concomitante de maleato de midazolam com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. Ouso concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de

maleato de midazolam, podendoincluir sedação grave, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante (vide ?InteraçõesMedicamentosas?).Histórico médico de abuso de álcool e de drogasEste medicamento deve ser evitado por pacientes com um histórico médico de abuso de álcool e dedrogas.OutrosAssim como com qualquer substância depressora do sistema nervoso central e/ou com propriedadesmusculorrelaxantes, deve-se ter cuidado especial ao administrar maleato de midazolam a pacientes commiastenia gravis, por causa da fraqueza muscular pré-existente.Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinasSedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular prejudicam a capacidadede dirigir veículo ou operar máquinas. Na administração de maleato de midazolam comprimidos, deve-selevar em consideração que se a duração do sono for insuficiente, é maior a probabilidade de redução daatenção (vide ?Interações Medicamentosas?).5
Gravidez e lactaçãoCategoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidassem orientação médica ou do cirurgião-dentista.Não há dados suficientes sobre midazolam para avaliar sua segurança durante a gravidez. Osbenzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez a não ser que não exista alternativa mais segura.Se o produto for prescrito à mulher em idade fértil, ela deve ser avisada de que deve procurar seu médicopara descontinuar o medicamento, em caso de pretender engravidar ou se suspeitar de gravidez. Aadministração de maleato de midazolam no terceiro trimestre de gestação ou em altas doses durante otrabalho de parto pode produzir irregularidades no batimento cardíaco fetal, hipotonia, sucção fraca,hipotermia e moderada depressão respiratória em neonatos. Além disso, bebês nascidos de mães quereceberam benzodiazepínicos cronicamente durante o último estágio da gravidez podem ter desenvolvidodependência física e podem estar sob algum risco de desenvolver sintomas de abstinência no período pós-
natal.Uma vez que o midazolam passa para o leite materno, este medicamento não deve ser administrado àsmães que estejam amamentando.Até o momento, não há informações de que este medicamento possa causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A biotransformação de midazolam é mediada predominantemente pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4)isoenzima. Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultoscorrespondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interaçõesfarmacológicas com midazolam (vide ?

Advertências e Precauções?).Estudos de interações com maleato de midazolam comprimidosInibidores do CYP3A4

Cetoconazol: a administração concomitante de midazolam comprimidos e cetoconazol aumentou 16vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética efarmacodinâmica entre esses fármacos é clinicamente significativa. Portanto, não se recomenda o uso oralconcomitante de midazolam e cetoconazol (vide ?Advertências e Precauções?).Itraconazol: a administração concomitante de midazolam e itraconazol aumentou 6 a 11 vezes aexposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica éclinicamente significativa. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam eitraconazol (vide ?Advertências e Precauções?).Fluconazol: a administração concomitante de midazolam e fluconazol aumentou três a quatro vezes aexposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmicaentre midazolam e fluconazol é clinicamente significativa. Portanto, não se recomenda o uso oralconcomitante de midazolam e fluconazol (vide ?Advertências e Precauções?).Eritromicina: a administração concomitante de midazolam e eritromicina aumentou três a quatro vezes aexposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. Resultados de testes psicomotores tambémdemonstraram interação clinicamente significativa entre esses fármacos. Não se recomenda a prescriçãode midazolam a pacientes em uso de eritromicina. Se utilizado, deve-se reduzir a dose de midazolam em50% a 75% (vide ?Advertências e Precauções?).Roxitromicina: a administração concomitante de midazolam e roxitromicina aumentou a exposiçãosistêmica (área sob a curva) ao midazolam em, aproximadamente, 50% e prolongou a meia vida em 30%.Portanto, é improvável que a fraca interação farmacocinética e farmacodinâmica seja clinicamentesignificativa e não deve impedir o uso terapêutico seguro de midazolam.Azitromicina: a administração concomitante de midazolam e azitromicina não teve efeito na exposiçãosistêmica (área sob a curva) ao midazolam. É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índicede absorção de midazolam seja clinicamente significativo. Esses fármacos podem ser administradosconcomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose de midazolam.Diltiazem: a administração concomitante de midazolam e diltiazem aumentou quase quatro vezes aexposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam e a meia vida deste foi aumentada em 49%. Ainteração farmacocinética e farmacodinâmica é clinicamente significativa. Portanto, não se recomenda o6
uso oral concomitante de midazolam e diltiazem; entretanto, se isso não puder ser evitado, a dose demidazolam deve ser reduzida em, no mínimo, 50% (vide ?Advertências e Precauções?).Verapamil: a administração concomitante de midazolam e verapamil aumentou quase três vezes aexposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam e a meia vida deste foi aumentada em 41%. Asalterações farmacocinéticas foram clinicamente significativas; portanto, a dose usual de midazolam deveser reduzida em 50% no mínimo durante tratamento concomitante com verapamil (vide ?Advertências ePrecauções?).Saquinavir: a administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de midazolam após três a cincodias de tratamento com saquinavir (1.200 mg, três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou aexposição à concentração de midazolam em mais de duas vezes. O saquinavir aumentou a meia-vida deeliminação do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41% para 90%. Oaumento das concentrações plasmáticas de midazolam durante o tratamento com saquinavir intensificouos efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de midazolam deve serreduzida em 50% (vide ?Advertências e Precauções?).Cimetidina: a administração concomitante de midazolam e cimetidina aumentou cerca de um terço aexposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam ou não teve efeito na farmacocinética demidazolam. Os achados não indicam uma interação clinicamente significativa entre midazolam ecimetidina. Esses fármacos podem ser administrados concomitantemente sem necessidade de ajuste dedose de midazolam.Ranitidina: a administração concomitante de midazolam e ranitidina aumentou a exposição sistêmica(área sob a curva) ao midazolam em 23% a 66% ou não teve efeito na farmacocinética de midazolam. Osachados sugerem que uma interação clinicamente significativa entre midazolam e ranitidina é improvávelna prática clínica e que não é necessário o ajuste de dose de midazolam.Terbinafina: a administração concomitante de midazolam e terbinafina não teve efeito nafarmacocinética ou farmacodinâmica de midazolam.Ciclosporina: não existe interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ciclosporina e midazolam.Por isso, a dose de midazolam não precisa ser ajustada quando este é usado concomitantemente comciclosporina.Nitrendipina: a nitrendipina não afeta a farmacocinética e farmacodinâmica do midazolam. As duasdrogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dose do midazolam é necessário.

Outras interações

Fluvoxamina: a administração concomitante ao uso oral de midazolam aumentou a concentraçãoplasmática de midazolam em 28% e dobrou a sua meia-vida.Nefazodona: aumentou a concentração oral de midazolam em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes.Aprepitanto: ocorreu um aumento dose dependente da concentração plasmática de midazolam oral comaumento de, aproximadamente, 3,3 vezes, após 80 mg/dia, com aumento na meia-vida de eliminação emduas vezes.Clorzoxazona: diminuiu a proporção do metabólito a-hidroximidazolam (originado pela CYP3A) emidazolam, indicando um efeito inibitório do CYP3A pela clorzoxazona.Bicalutamida: mostrou aumento de 27% na concentração plasmática de midazolam oral.Goldenseal (Hydrastis canadensis

)

: diminuiu a proporção do metabólito a-hidroximidazolam (originadopela CYP3A) e midazolam em cerca de 40%, indicando um efeito inibitório do CYP3A.

Indutores do CYP3A4

Carbamazepina e fenitoína: doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em diminuiçãoda concentração plasmática de midazolam oral em até 90% e encurtamento da meia-vida de eliminaçãoem cerca de 60%. Em pacientes com epilepsia, em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposiçãosistêmica (área sob a curva) ao midazolam foi de apenas 6% em relação à observada em voluntáriossadios, e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes. Os resultados demonstram uma interaçãoclinicamente significativa entre o midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores demidazolam são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína (vide ?Advertências ePrecauções?).Efavirenz: aumento de cinco vezes na relação de CYP3A, gerando o metabólito ?-hidroximidazolam apartir do midazolam confirmando o efeito de indução do citocromo CYP3A.Erva-de-são-joão: reduz a concentração plasmática de midazolam em 20% - 40%, associada à reduçãoda meia-vida em 15% a 17%.7
Ácido valproico: deslocamentos de midazolam dos seus sítios de ligação com as proteínas plasmáticaspelo ácido valproico podem aumentar a resposta a midazolam, e, por isso, deve-se tomar cuidado paraajustar a dose de midazolam para pacientes com epilepsia (vide ?Advertências e Precauções?).Rifampicina: a administração concomitante de midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica(área sob a curva) ao midazolam em 96%. Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicosforam consideravelmente menores que os verificados com midazolam em monoterapia. Os resultadosdemonstram uma interação clinicamente significativa entre midazolam e rifampicina. Portanto, parapacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de midazolam paraproduzir sedação suficiente (vide ?Advertências e Precauções?).Etanol: deve-se evitar o uso concomitante com álcool. O efeito sedativo pode ser aumentado quandomaleato de midazolam comprimidos for utilizado em associação ao álcool. Isso afeta a capacidade dedirigir veículo ou operar máquinas.Interação farmacodinâmica dos medicamentosA co-administração de midazolam com outros sedativos/agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta emaumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos/opioides quando utilizados comanalgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ouhipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de açãocentral.Aumento da ação sedativa, alterações da função respiratória e alterações hemodinâmicas podem ocorrerquando o midazolam é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindoo álcool. Por isso deve ser realizada a monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitadoem pacientes que estejam recebendo midazolam (vide ?Advertências e Precauções? e ?Superdose?).Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, os inibidores da colinesterase como afisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de midazolam. De modo similar, 250 mg de cafeína revertemparcialmente os efeitos sedativos de midazolam.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). Proteger da luz eumidade.Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características físicas e organolépticas Este medicamento se apresenta na forma de comprimido revestido, circular, biconvexo, monossectado, nacor azul.Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.O tratamento deve ser o mais breve possível. Em geral, a duração do tratamento varia de poucos dias aomáximo de duas semanas. O processo de retirada gradual deve ser ajustado individualmente.Em certos casos, pode ser necessária a manutenção além do período máximo de tratamento; nessaeventualidade, não se deve prosseguir sem reavaliação da condição do paciente. Por causa de seu rápidoinício de ação, o maleato de midazolam comprimidos deve ser ingerido imediatamente antes de deitar,com um pouco de água.Este medicamento

pode ser tomado em qualquer horário, desde que se assegure que o paciente terá, nomínimo, sete a oito horas de sono não interrompido.Dose padrãoAdultos: entre 7,5 e 15 mg.8
O tratamento deve ser iniciado com a menor dose recomendada. A dose máxima não deve ser excedida,em razão do aumento do risco de efeitos adversos sobre o sistema nervoso central.Instruções posológicas especiaisEm pacientes idosos e debilitados, a dose recomendada é 7,5 mg. Uma dose mais baixa também érecomendada para pacientes com insuficiência respiratória crônica, em razão do risco de depressãorespiratória. Em pacientes com insuficiência hepática, a dose recomendada é 7,5 mg.Medicação pré-operatóriaNo período pré-operatório, este medicamento deve ser administrado 30 a 60 minutos antes doprocedimento. 9. REAÇÕES ADVERSASOs seguintes efeitos adversos podem ocorrer em associação a maleato de midazolam comprimidos:Sonolência diurna, embotamento emocional, redução da atenção, confusão mental, fadiga, cefaleia,tontura, fraqueza muscular, ataxia ou diplopia. Esses fenômenos ocorrem predominantemente no início dotratamento e em geral desaparecem com a continuação da administração.Outros eventos adversos, como distúrbios gastrintestinais, alteração da libido ou reações cutâneas, têmsido relatados ocasionalmente. Quando utilizado como pré-medicação, este medicamento pode contribuirpara sedação pós-operatória. Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.Amnésia: amnésia anterógrada pode ocorrer em doses terapêuticas, com risco aumentado em dosesmaiores. Efeitos amnésticos podem estar associados a comportamento inadequado (vide ?Advertências ePrecauções?).Depressão: depressão pré-existente pode ser agudizada com o uso de benzodiazepínicos.Efeitos paradoxais e psiquiátricos: efeitos paradoxais, como inquietação, agitação, irritabilidade,agressividade, e, mais raramente, delírios, acessos de raiva, pesadelos, alucinações, psicose,comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos podem ocorrer quando se utilizambenzodiazepínicos ou agentes similares. Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado. Aocorrência desses efeitos é mais provável em idosos.Dependência: mesmo em doses terapêuticas pode haver desenvolvimento de dependência.Adescontinuação do tratamento pode resultar em sintomas de abstinência ou rebote (vide ?Advertências ePrecauções?). Dependência psicológica pode ocorrer. Abuso tem sido relatado em pacientes com históriade abuso de múltiplas drogas.Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária ?NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância SanitáriaEstadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE SintomasOs benzodiazepínicos normalmente causam sonolência, ataxia, disartria e nistagmo. Uma superdose demaleato de midazolam

raramente é um risco à vida se o medicamento é administrado em monoterapia,mas pode resultar em arreflexia, apneia, hipotensão, depressão cardiorrespiratória e, em raros casos,coma. Se ocorrer coma, normalmente dura por poucas horas, mas pode ser mais prolongado e cíclico,particularmente em pacientes idosos. Os efeitos depressores respiratórios podem ser mais graves empacientes com doença respiratória. Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores dosistema nervoso central, incluindo álcool.TratamentoMonitorar os sinais vitais do paciente e instituir medidas de suporte de acordo com o estado clínico dopaciente. Os pacientes podem necessitar especialmente de tratamento sintomático para os efeitoscardiorrespiratórios ou efeitos relacionados ao sistema nervoso central.Caso este medicamento

tenha sido administrado oralmente, deve-se evitar a absorção adicional por meiode um método apropriado, como o tratamento com carvão ativado por período de uma a duas horas. Se ocarvão ativado for usado, é imperativo proteger as vias aéreas em pacientes sonolentos. Em caso de9ingestão mista, pode-se
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10

Anexo B
Histórico de alteração para a bula
Data da
Número do
Data da
Nome do assunto

aprovação da
Itens alterados
expediente
notificação/petição
petição

10459 -GENÉRICO -Gerado noInclusão InicialNão se aplica (versãomomento do05/12/201205/12/2013inicial)peticionamento de Texto de Bula? RDC 60/12


DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Delírio: Alteração aguda da consciência ou da lucidez mental, provocado por uma causa orgânica.
  2. Tala: Instrumento ortopédico utilizado freqüentemente para imobilizar uma articulação ou osso fraturado. Pode ser de gesso ou material plástico.
  3. Raiva: Doença infecciosa freqüentemente mortal, transmitida ao homem através da mordida de animais domésticos e selvagens infectados e que produz uma paralisia progressiva juntamente com um aumento de sensibilidade perante estímulos visuais ou sonoros mínimos.

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