NAPRIX (ramipril)

Para que serve NAPRIX (ramipril)

Recomendações
Recorde-se que antes de tomar este medicamento deverá consultar o seu médico, a informação que lhe disponibilizamos é meramente orientativa e não substitui em nenhuma ocasião a consulta de um médico ou qualquer profissional de saúde.

LEMBRE-SE, NUNCA use esta informação para automedicar-se. A consulta de um médico é imprescindível.


NAPRIX


(ramipril)
Libbs Farmacêutica Ltda.
Comprimido

2,5 mg, 5,0 mg e 10,0 mg


 
NAPRIXramiprilAPRESENTAÇÕESComprimidos com 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de ramipril. Embalagem com 30 comprimidos.

USO ORALUSO ADULTOCOMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de ramipril. Excipientes: amido, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, fosfato de cálcio dibásico di-
hidratado, óxido férrico vermelho, dióxido de silício, bicarbonato de sódio e estearilfumarato de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕES


? Naprix é destinado ao tratamento: Hipertensão arterial.? Insuficiência cardíaca congestiva. ? Redução da mortalidade em pacientes pós-infarto do miocárdio. ? Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente, em pacientes diabéticos ou nãodiabéticos. ? Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular eredução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com alto riscocardiovascular, como coronariopatia manifesta (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio), casoanterior de acidente vascular cerebral ou de doença vascular periférica. ? Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular, empacientes diabéticos. ? Prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia manifesta.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia de ramipril pode ser comprovada no estudo de Yusuf e colaboradores1, controlado com placebo(Estudo HOPE), com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentandorisco cardiovascular aumentado devido a doenças vasculares (doença cardíaca coronariana manifesta, históriade acidente vascular cerebral ou história de doença vascular periférica) ou apresentando diabetes mellitus comno mínimo um fator de risco adicional (microalbuminúria, hipertensão, níveis elevados de colesterol total,baixos níveis de HDL-colesterol, tabagismo), ramipril foi administrado concomitante a uma terapia padrão em4.645 pacientes com objetivo de prevenção. Este estudo comprovou que o ramipril reduz de maneirasignificativa a incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou mortes causadas por doençascardiovasculares, além de reduzir a mortalidade total, bem como a necessidade de revascularizações, tambématrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva. Na população em geral e entre osdiabéticos, o ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia. O ramipril também reduz a ocorrênciade microalbuminúria.Ruggenenti2 publicou um estudo multicêntrico controlado envolvendo 338 pacientes para controle da pressãopor 19 meses comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial com ramipril. O estudo

AIRE3

demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade em 27% quando comparado aoplacebo, em pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca que iniciaram o tratamento três a dezdias após infarto agudo do miocárdio. Subanálises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão deinsuficiência cardíaca severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente).Adicionalmente, a probabilidade de hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca foi reduzida em26%.No estudo

MICRO-HOPE4

3.577 pacientes com diabetes foram incluídos e a eficácia de ramipril mostroureduzir o risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascularcerebral em 33%, morte cardiovascular em 37 %, a mortalidade total em 24%, de revascularização em 17% e NAPR_v.10- 1 - nefropatia em 24%. O ramipril foi benéfico para eventos cardiovasculares e nefropatia manifesta em pessoascom diabetes. O benefício cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da pressão arterial. Ostergren5 em seu estudo randomizado duplo cego, controlado com placebo, em 8986 pacientesacompanhados por quatro anos e seis meses, comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventoscardiovasculares em pacientes com doença arterial periférica subclínica.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS


? Modo de ação O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I(sinônimos: enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisaa conversão de angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamentoda bradicinina, substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição doesgotamento de bradicinina conduzem à vasodilatação. Como a angiotensina II também estimula a secreção dealdosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade debradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cardioprotetores e endotélio-protetor observado emestudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos, com certas reaçõesadversas (por exemplo: tosse irritativa). Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes comhipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientesnegros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientesnão negros.? Propriedades farmacodinâmicasA

administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, nãoocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular. A administraçãode ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão arterial, tanto na posição supina quantona posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência cardíaca. Na maioria dos pacientes, oinício do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após uma ou duas horas da administração oral de doseúnica, sendo que o efeito máximo é alcançado três a seis horas após essa administração. A duração do efeitoanti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas. O efeito anti-hipertensivo máximo com aadministração contínua de ramipril é geralmente observado após três a quatro semanas. Foi demonstrado queo efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos. A interrupção abruptade ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão arterial.? Propriedades farmacocinéticas Metabolismo: o pró-fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo hepático pré-sistêmico, que éessencial para a formação do ramiprilato, único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorrepredominantemente no fígado). Adicionalmente a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado etransformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e transformado emramiprilato de dicetopiperazina (ácido). Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco, abiodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é de aproximadamente 20%. A biodisponibilidade doramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45% comparada a suadisponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.Eliminação: após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% daradioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina. Após administração intravenosade ramipril, aproximadamente 50 a 60% da dose foi detectada na urina (como ramipril e seus metabólitos);aproximadamente 50% foi eliminada aparentemente por vias não renais. Após a administração intravenosa deramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos foi encontrado na urina, indicandoeliminação não renal de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramiprilem pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seusmetabólitos foi excretada pela urina e pela bile nas primeiras 24 horas. Aproximadamente 80 a 90% dosmetabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos doramiprilato. O ramipril glicuronídeo e o ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20%da quantidade total de metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi deaproximadamente 2%.Distribuição: estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramiprilpassa para o leite materno. O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi NAPR_v.10- 2 - determinado através da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias deeliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. A administração de ramipril concomitante comalimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção. As concentrações plasmáticas máximas sãoatingidas dentro de uma hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamenteuma hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em duas a quatro horas após aadministração oral de ramipril. A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-
vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente três horas. É seguida por uma faseintermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentraçõesplasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente quatro a cinco dias. A faseterminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA.Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentraçõesplasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente quatro dias. A meia-vida "efetiva",que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L eo volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L. Em estudos in vitro, oramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7horas, que são indicativos de alta potência. As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são deaproximadamente 73% e 56%, respectivamente. ? Populações especiais Uso em pacientes Idosos: em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetrosfarmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.Uso em pacientes com Insuficiência Renal: a excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes comalterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance dacreatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneiramais lenta do que em pessoas com função renal normal.Uso em pacientes com Insuficiência Hepática: a alteração da função hepática retarda a ativação de ramiprilà ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nívelplasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato. Uso em pacientes com Hipertensão: assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, tambémnão foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipriluma vez ao dia, durante duas semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.? Dados de segurança pré-clínica Toxicidade aguda: com uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos esuperior a 1000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral deramipril não apresenta toxicidade aguda. Toxicidade crônica: estudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos,doses diárias na ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos eanemia. Com doses diárias ? 3,2 mg/Kg de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências dealterações na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, estes efeitos podem ser explicadosfarmacodinamicamente e são característicos desta classe de substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de pesocorpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A atrofia tubular foi observadaem ratos, mas não em cães e macacos. Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (umsinal do aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II), foi observadahipertrofia pronunciada do aparelho justaglomerular em cães e em macacos - especialmente com doses diárias? 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em cães e em macacos, alterações nos eletrólitosplasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kgde peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos. Toxicidade reprodutiva: estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos enão evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica. A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quantonos machos. A administração de doses diárias de ramipril ? 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante operíodo fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal) naprole. Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres degravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto comoligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades NAPR_v.10- 3 - craniofaciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renalirreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros,crescimento intrauterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estesfenômenos são uma consequência da exposição aos inibidores da ECA.Toxicidade imunológica: estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeitoimunotóxico. Mutagenicidade: testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes demonstraram queo ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica. Carcinogenicidade: estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação deefeito tumorigênico. Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílicaforam considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma respostaneoplásica ou pré-neoplásica.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Naprix

é contraindicado em pacientes com:

? Hipersensibilidade ao ramipril, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos componentes daformulação.? Histórico de angioedema.? Estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante, bilateral ou unilateral.? Quadros hipotensivo ou hemodinamicamente instável. ? Diabetes ou com disfunção renal moderada a severa (clearance de creatinina < 60 mL/min) que utilizammedicamentos com alisquireno.Este medicamento está contraindicado para uso durante a gravidez.Deve-se evitar o uso concomitante de inibidores da ECA e tratamentos que utilizem circulação extracorpóreanos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, pois este uso pode levar areações anafilactoides severas. Estes tratamentos extracorpóreos incluem diálises ou hemofiltração com certasmembranas de alto fluxo (por exemplo: poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteínas de baixa densidade comsulfato de dextrano. Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas semorientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES


?

ADVERTÊNCIAS


Angioedema de cabeça, pescoço ou extremidades: caso ocorra o desenvolvimento de angioedema durante otratamento com inibidores da ECA, o mesmo deve ser interrompido imediatamente

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Angioedema da face,extremidades, lábios, língua, glote ou laringe têm sido relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA.O tratamento emergencial de angioedema com risco de vida inclui administração imediata de epinefrina(administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressãoarterial. Recomenda-se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e altahospitalar somente após o desaparecimento completo dos sintomas.Angioedema intestinal: angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores daECA. Esses pacientes se apresentaram com dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casostambém ocorreu angioedema facial. Os sintomas de angioedema intestinal foram resolvidos após a interrupçãoda administração de inibidores da ECA. Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de Naprix emcrianças, pacientes com insuficiência severa dos rins (depuração de creatinina abaixo de 20 mL/min/1,73 m2de área de superfície corpórea) e pacientes sob diálise. ?

PRECAUÇÕES

O tratamento com Naprix requer acompanhamento médico regular.Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com medicamentos contendoalisquireno: duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinação de Naprix comalisquireno não é recomendado tendo em vista que há um risco de aumento da hipotensão, hipercalemia ealterações da função renal. O uso de Naprix em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientescom diabetes mellitus ou insuficiência renal (clearance de creatinina < 60 mL/min) (vide?Contraindicações?). NAPR_v.10- 4 - Monitoração da função renal: recomenda-se monitorização da função renal, principalmente nas primeirassemanas de tratamento com um inibidor da ECA. Uma monitoração cuidadosa é particularmente necessáriaem pacientes com: ? Insuficiência cardíaca. ? Doença vascular renal, incluindo pacientes com estenose unilateral de artéria renal hemodinamicamenterelevante. Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina sérica pode ser indicativode perda unilateral da função renal. ? Alteração da função renal. ? Transplante renal. Monitoração eletrolítica: recomenda-se monitoração regular do potássio e sódio séricos. Em pacientes comalteração da função renal, é necessária monitorização mais frequente do potássio sérico. Monitoração hematológica: a contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma possívelleucopenia. Avaliações mais frequentes são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes comalteração da função renal, naqueles com doença de colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ouesclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações noperfil hematológico (vide ?Reações Adversas?).Gravidez e lactação: Naprix não deve ser administrado durante a gravidez (vide Contraindicações).Portanto, a possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento. A gravidez deve serevitada nos casos em que o tratamento com inibidores da ECA é indispensável. O tratamento com Naprixdeve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em pacientes quepretendem engravidar. Se a paciente engravidar durante o tratamento, Naprix deve ser substituído assim quepossível por tratamento sem inibidores da ECA. Caso contrário existe risco de dano fetal. Devido àinsuficiência de informações em relação ao uso de ramipril durante a lactação, ramipril não é recomendado,sendo preferível um tratamento alternativo com perfis seguramente estabelecidos, principalmente em relação arecém-nascidos ou prematuros. Pacientes idosos: alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidoresda ECA. Recomenda-se avaliação da função renal no início do tratamento. Vide também ?Posologia?.Pacientes com sistema renina-angiotensina hiperestimulado: são recomendados cuidados especiais notratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado (vide ?Posologia?). Estespacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão arterial e deterioração da função renaldevido à inibição da ECA, especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético concomitante éadministrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez. Em ambos os casosdeve-se realizar monitorização rigorosa da pressão arterial até que se exclua a possibilidade de queda aguda dapressão arterial. A ativação significante do sistema renina-angiotensina pode ser precipitada, por exemplo, em? Pacientes com hipertensão severa e, principalmente, com hipertensão maligna. A fase inicial dotratamento requer supervisão médica especial com insuficiência cardíaca, principalmente cominsuficiência severa ou tratados com outras substâncias que apresentam potencial anti-hipertensivo. Emcaso de insuficiência cardíaca severa, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;? Pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo(por exemplo: estenose da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requersupervisão médica especial.? Pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante. A fase inicial do tratamento requersupervisão médica especial. A interrupção do tratamento com diuréticos pode ser necessária. Videsubitem "Monitorização da função renal", logo abaixo.? Pacientes pré-tratados com diuréticos, nos quais a interrupção do tratamento ou a diminuição da dose dediurético não é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial. ? Pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestãoinsuficiente de sais ou líquidos, ou como resultado de diarreia, vômito ou sudorese excessiva, nos casosem que a reposição de sal ou líquidos é inadequada).Geralmente recomenda-se que, quadros de desidratação, hipovolemia ou deficiência de sal sejam corrigidosantes do início do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca, entretanto, isto deve sercuidadosamente avaliado em relação ao risco de sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-seclinicamente relevante, o tratamento com Naprix deve ser iniciado ou continuado somente se medidas NAPR_v.10- 5 - apropriadas forem empregadas simultaneamente, prevenindo a queda excessiva da pressão arterial edeterioração da função renal. Pacientes com doenças hepáticas: em pacientes com alteração da função hepática, a resposta ao tratamentocom Naprix pode estar reduzida ou aumentada. Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrosehepática severa com presença de edema e/ou ascite, o sistema renina-angiotensina pode estarsignificativamente ativado; portanto, deve-se ter cautela especial no tratamento destes pacientes (vide?Posologia e Modo de usar?).Pacientes com risco especial de queda acentuada da pressão arterial: a fase inicial do tratamento requersupervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda acentuada indesejável da pressãoarterial (ex. pacientes com estenoses de artérias coronarianas ou artérias cerebrais hemodinamicamenterelevantes). Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: algumas reações adversas (por exemplo:alguns sintomas de redução da pressão arterial, como superficialização de consciência e vertigem) podemprejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um risco em situações emque estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS


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Associações contraindicadas

Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente,como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas depoliacrilonitrila) e aferese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reaçõesanafilactoides severas (vide ?Contraindicações?). A administração concomitante de Naprix com medicamentos contendo alisquireno é contraindicada empacientes com diabetes mellitus ou com disfunção renal moderada a severa (ver item Contraindicações). ? Associações medicamento-medicamento não-recomendadas Sais de potássio e diuréticos poupadores de potássio: o aumento da concentração de potássio sérico podeser precipitado. O tratamento concomitante com sais de potássio ou diuréticos poupadores de potássio (porexemplo: espironolactona) requer monitorização rigorosa do potássio sérico. Medicamentos contendo alisquireno (ver item Precauções).? Associações medicamento-medicamento que exigem precauções no uso Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos) e outras substâncias com potencial anti-
hipertensivo (por exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos):
a potencialização do efeitoanti-hipertensivo pode ser precipitada (em relação aos diuréticos: vide Grupos de risco, Reações Adversas ePosologia). Recomenda-se monitorização regular do sódio sérico em pacientes recebendo terapiaconcomitante com diuréticos. Vasoconstritores simpatomiméticos: podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de Naprix. Recomenda-semonitorização cuidadosa da pressão arterial. Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias quepodem alterar o perfil hematológico: aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas(vide ?Reações Adversas?).Sais de lítio: a excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar aoaumento dos níveis séricos de lítio e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítiodevem ser monitorizados. Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina e derivados de sulfonilureia): os inibidores da ECA podemreduzir a resistência à insulina. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas empacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitorização cuidadosada glicemia durante a fase inicial da coadministração.Vildagliptina: um aumento na incidência de angioedema foi reportado em pacientes utilizando inibidores daECA e vildagliptina. ?

Associações medicamento - medicamento e medicamento - substância química a serem

consideradasAnti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico: a atenuação doefeito anti-hipertensivo do Naprix pode ser precipitada. Adicionalmente, o tratamento concomitante dos NAPR_v.10- 6 - inibidores da ECA e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) podem promover aumento do risco dedeterioração da função renal e elevação do potássio sérico.Heparina: possível aumento da concentração de potássio sérico. Álcool: aumento da vasodilatação. Naprix pode potencializar o efeito do álcool. Sal: ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti-hipertensivo de Naprix. Terapia dessensibilizante: a possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadaspor veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também podeocorrer com outros alérgenos. Medicamento - Alimento: a absorção Naprix não é significativamente afetada por alimentos.Medicamento - Exames laboratoriais: não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência deramipril em testes laboratoriais.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido daluz e da umidade.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.Os comprimidos são oblongos, biconvexos, sulcados, de coloração rosa (Naprix 2,5 mg) , rosa avermelhada(Naprix 5 mg) ou vermelho (Naprix 10 mg).Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usarNaprix deve ser deglutido sem ser mastigado ou amassado, e com uma quantidade suficiente de líquido(aproximadamente, meio copo de água). Naprix pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições, vistoque a absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.PosologiaA posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento comNaprix é geralmente em longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.?

Tratamento da hipertensão arterial

Recomenda-se que Naprix seja administrado uma vez ao dia, iniciando-se com uma dose de 2,5 mg e, senecessário e dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada para 5 mg em intervalos de 2 a 3semanas. A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg de Naprix diariamente. A dose máxima diáriapermitida é de 10 mg. Ao invés de se aumentar a dose de Naprix acima de 5 mg por dia, pode-se considerar aadministração adicional de um diurético ou de um antagonista de cálcio. ? Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de Naprix, uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, adose pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 2semanas. Se a dose diária de 2,5 mg ou mais de Naprix é necessária, esta pode ser administrada em tomadaúnica ou dividida em duas tomadas. A dose máxima diária permitida é de 10 mg de Naprix.? Tratamento após infarto agudo do miocárdio A dose inicial recomendada é de 5 mg de Naprix diariamente, dividida em duas administrações de 2,5 mg:uma pela manhã e outra à noite. Se o paciente não tolerar esta dose inicial, recomenda-se que a dose de 1,25mg seja administrada duas vezes ao dia, durante dois dias. Nos dois casos, dependendo da resposta dopaciente, a dose poderá, então, ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada emintervalos de 1 a 3 dias. Numa fase posterior, a dose diária total, inicialmente dividida, poderá seradministrada como tomada única diária. A dose máxima diária permitida é de 10 mg de Naprix. Aexperiência no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca severa (NYHA IV) imediatamente apósinfarto do miocárdio ainda é insuficiente. Se mesmo assim a decisão tomada for tratar estes pacientes,recomenda-se que a terapia seja iniciada com a menor dose diária possível, ou seja, 1,25 mg de Naprix, umavez ao dia, e que a dose seja aumentada somente sob cuidados especiais. ? Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente NAPR_v.10- 7 - A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de Naprix uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, adose pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 2 a 3semanas. A dose máxima permitida é de 5 mg ao dia. Doses acima de 5 mg de Naprix uma vez ao dia nãoforam avaliadas adequadamente em estudos clínicos controlados.?

Prevenção do infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia

cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularizaçãoem pacientes com alto risco cardiovascular; prevenção de infarto do miocárdio, acidentevascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevençãoda progressão de microalbuminúria e nefropatia manifesta Recomenda-se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de ramipril uma vez ao dia. A dose deve sergradualmente aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de tratamento,recomenda-se duplicar a dose para 5 mg de ramipril. Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mgde ramipril. Dose usual de manutenção: 10 mg/dia de Naprix. Doses acima de 10 mg de Naprix uma vez aodia não foram adequadamente avaliadas em estudos clínicos controlados. Pacientes com insuficiência renalsevera, definidos por um clearance de creatinina < 0,6 mL/segundo, não foram adequadamente avaliados. Risco de uso por via de administração não recomendada: não há estudos dos efeitos de Naprixadministrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia destemedicamento, a administração deve ser somente pela via oral. ? Populações especiais Em pacientes com alteração da função renal apresentando clearance de creatinina entre 50 e 20 mL/min/1,73m² de área de superfície corpórea, a dose inicial é geralmente de 1,25 mg de Naprix. A dose diária máximapermitida nesses pacientes é de 5 mg de Naprix.Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com hipertensãosevera, assim como em pacientes nos quais um quadro de hipotensão constituiria um risco particular (por ex.:estenose relevante de artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg deNaprix deve ser considerada. Em pacientes tratados previamente com diuréticos, deve se descontinuar o diurético, no mínimo, 2 a 3 dias oumais (dependendo da duração da ação do diurético) antes de se iniciar o tratamento com Naprix, ou que sejapelo menos reduzida gradativamente a dose do diurético. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratadospreviamente com um diurético é de 1,25 mg de Naprix. Em pacientes com insuficiência hepática, a resposta ao tratamento com Naprix pode estar tanto aumentadaquanto diminuída. O tratamento com Naprix em tais pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sobrigorosa supervisão médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de Naprix. Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de Naprix deve ser considerada.Este medicamento não deve ser mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Como Naprix é um anti-hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de reduçãoda pressão arterial, que resulta na contrarregulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outrosefeitos (por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactoides ou reaçõesinflamatórias das membranas mucosas) são causados pela inibição da ECA ou por outras açõesfarmacológicas comuns a esta classe de fármacos. A frequência de reações adversas é definida pela seguinte convenção: Reação muito comum (? 1/10); Reaçãocomum (? 1/100 a < 1/10); Reação incomum (? 1/1.000 a < 1/100); Reação rara (? 1/10.000 a <1/1.000);Reação muito rara (< 1/10.000); Não conhecido (não pode ser estimado pelos dados disponíveis).Dentro da frequência de cada grupamento, os efeitos indesejáveis estão descritos em ordem decrescente degravidade. NAPR_v.10- 8 -

Distúrbios Comum
Incomum Raro Muito

Não conhecido Raro IsquemiamiocárdicaCardíacosincluindo anginapectorisou infarto do miocárdio,taquicardia, arritmia,palpitações, edemaperiféricoSistema EosinofiliaDiminuiçãonaDepressão da medulasanguíneo/ contagem de:óssea, pancitopenia,linfáticoleucócitosanemia hemolítica(incluindoneutropenia ouagranulocitose),hemácias,hemoglobina eplaquetasSistemaCefaleia, tonturaVertigem, parestesia,Tremor, Isquemiacerebralnervoso(sensação de cabeça ageusia, disgeusiadistúrbio deincluindo derrameleve)equilíbrioisquêmico e ataqueisquêmico transitório,habilidades psicomotorasprejudicadas (reaçõesdebilitadas), sensação dequeimação, parosmiaVisuais DistúrbiosvisuaisConjuntivite incluindo visão borradaAuditivos/ Audiçãolabirintoprejudicada,zumbidoRespiratórios/Tosse seca nãoBroncoespasmotorácicos/produtiva, bronquite,incluindo asmamediastinaissinusite, dispneiaagravada, congestãonasalGastrointestinais InflamaçãoPancreatite fatalGlossite Estomatiteaftosagastrointestinal,(casos de desfecho fataldistúrbios digestivos,foram muitodesconforto, abdominal, excepcionalmen tedispepsia, diarreia,reportados comnáusea, vômitoinibidoresECA), aumento dasenzimas pancreáticas,angioedema do intestinodelgado, dor abdominalsuperior incluindogastrite, constipação,boca secaRenais/ Insuficiênciarenalurináriosincluindo falência renalaguda, aumento daexcreção urinária, piorada proteinúria pré-
existente, aumento daureia sanguínea,aumento da creatininasanguíneaDermatológicos/RashAngioedema comDermatiteReaçõesNecrólise epidérmicatecido subcutâneoparticularmenteresultado fatalesfoliativa,detóxica, síndrome demaculo-papular(possivelmente/t orna-se urticária,fotossensiStevens-Johnson,potencialmente letal, onicólisebilidadeeritema multiforme,raramente um casopenfigo, psoríasesevero pode evoluiragravada, dermatitepara a fatalidade),psoriasiforme,prurido, hiperidroseexantema penfigoide(sudorese).ou liquenoide ou NAPR_v.10- 9 - enantema, alopéciaMúsculosesquelétic
Espasmos musculares,Artralgia os/mialgiatecido conjuntivoEndócrinossíndrome de secreçãoinapropriada do hormônioantidiurético (SIADH)Metabólicos/Aumento do potássioAnorexia, diminuição Diminuição do sódionutricionaissanguíneodo apetitesanguíneoVasculares Hipotensão,diminuiçãoRubor EstenoseFenômeno de Raynaudortostática da pressãovascular,arterial, síncopehipoperfusão,vasculiteGeraisDor no peito, fadiga PirexiaAsteniaSistema imuneReações anafiláticasou anafilactoides(reações anafiláticas eanafilactoides severas aveneno de insetos sãoaumentadas sob a inibiçãoda ECA), aumento deanticorpos antinuclearesHepatobiliares Aumento das enzimasIcterícia Insuficiênciahepáticahepáticas e/oucolestática, danoaguda, hepatite colestáticabilirrubinas conjugadashepatocelularou citolítica (comdesfecho fatal muitoexcepcional)Sistema Impotênciaerétil Ginecomastiareprodutivo etransitória, diminuiçãomamárioda libidoPsiquiátricos Humordeprimido, ConfusãoDistúrbio de atençãoansiedade, nervosismo,inquietação, distúrbiodo sono incluindosonolência (torpor)10. SUPERDOSESintomas: a superdose pode causar vasodilatação periférica excessiva (com hipotensão acentuada e choque),bradicardia, alterações eletrolíticas e insuficiência renal. Tratamento: desintoxicação primária, por meio de lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfatode sódio (se possível durante os primeiros 30 min). Em caso de hipotensão, a administração de agonistas alfa1-
adrenérgicos (por exemplo: norepinefrina e dopamina) ou angiotensina II (angiotensinamida), a qual estágeralmente disponível somente em escassos laboratórios de pesquisa, deve ser considerada em adição àreposição hídrica e salina. Não existem dados disponíveis sobre a eficácia de diurese forçada, alteração do pH urinário, hemofiltração oudiálise no aumento da velocidade de eliminação do ramipril ou do ramiprilato. Caso a diálise ou ahemofiltração sejam consideradas, vide ?Contraindicações?.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS nº: 1.0033.0086.Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade ? CRF-SP nº: 25.125Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.Rua Josef Kryss, 250 ? São Paulo ?

SPCNPJ

61.230.314/0001-75Fabricado por: Libbs Farmacêutica Ltda.Rua Alberto Correia Francfort, 88 ? Embu ? SPIndústria brasileirawww.libbs.com.br NAPR_v.10- 10 - Venda sob prescrição médica.Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 29/07/2013. NAPR_v.10- 11 -

Histórico de alteração para a bula
Data de
Número de
Data da
Nome do assunto
aprovação da

Itens alterados
expediente
notificação/petição
petição

10457 - SIMILAR ?Inclusão inicial deNão aplicável 090364413025/10/2013 NãoaplicávelTexto de Bula ? RDC(versão inicial)60/12Gerado no10450 - SIMILAR ?momento doNotificação de Texto17/12/2013 Nãoaplicável Apresentaçõespeticionamentode Bula ? RDC 60/12


DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (p. ex. cálculos biliares, hepatite).
  2. Bile: Líquido secretado pelo fígado e acumulado na vesícula biliar, com abundante quantidade de bilirrubina, colesterol e pigmentos biliares. Tem importante função na digestão de gorduras. ?? lançada na porção inicial do intestino delgado através de um conduto chamado hepato-colédoco.
  3. Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
  4. Derrame: Acúmulo anormal de líquido em qualquer cavidade ou órgão (derrame pleural, derrame pericárdico, derrame cerebral).
  5. Edema: Acúmulo anormal de líquido nos espaços intercelulares dos tecidos ou em diferentes cavidades corporais (peritôneo, pleura, articulações, etc.).
  6. Gastrite: Inflamação aguda ou crônica da mucosa do estômago (ver). Manifesta-se por dor na região superior do abdome, acidez, ardor, náuseas, vômitos, etc. Pode ser produzida por infecções, consumo de medicamentos (aspirina), estresse, etc.
  7. Icterícia: Pigmentação amarelada da pele e mucosas devido ao aumento da concentração de bilirrubina no sangue. Pode ser acompanhada de sintomas como colúria (ver), prurido, etc. Associa-se a doenças hepáticas e da vesícula biliar, ou à hemólise (ver).
  8. Impotência: Termo freqüentemente utilizado para se referir à impotência sexual masculina, distúrbio caracterizado pela incapacidade de iniciar ou manter uma ereção peniana satisfatória para realizar o ato sexual.
  9. Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
  10. Ginecomastia: Aumento anormal de uma ou ambas as glândulas mamárias no homem. Associa-se a diferentes enfermidades como cirrose, tumores testiculares, etc. Em certas ocasiões ocorrem de forma idiopática (ver).
  11. Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
  12. HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sangüíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como ???Bom Colesterol???. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
  13. Onicólise: Destruição da unha devido a infecções micóticas, bacterianas ou por processos tóxicos.
  14. Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de ???emergência infecciosa???.
  15. Pápula: Uma pequena lesão endurecida, elevada, da pele.
  16. Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
  17. Taquicardia: Aumento da freqüência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações (ver).
  18. Tala: Instrumento ortopédico utilizado freqüentemente para imobilizar uma articulação ou osso fraturado. Pode ser de gesso ou material plástico.
  19. Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
  20. Vasculite: Inflamação da parede de um vaso sangüíneo. ?? produzida por doenças imunológicas e alérgicas. Seus sintomas dependem das áreas afetadas.
  21. Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
  22. Uréia: Produto do metabolismo das proteínas. Indica de forma indireta a eficiência da função renal. Quando existe insuficiência renal, os valores de uréia elevam-se produzindo distúrbios variados (pericardite urêmica, encefalopatia urêmica, etc.).
  23. Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.

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