Protos®

Para que serve Protos®

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Protos® Laboratórios Servier do Brasil Ltda Pó Granulado para suspensão oral 2 mg

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

PROTOS

®

ranelato de estrôncio 2g

APRESENTAÇÕES

Pó granulado para suspensão oral.
Embalagem contendo 14, 28 ou 56 sachês de 2g.

USO ORALUSO ADULTO COMPOSIÇÃO:

Cada sachê de PROTOS® contém:ranelato de estrôncio hidratado......................................................... 2,632g.correspondente a 2,0g de ranelato de estrôncio anidroexcipientes q.s.p ..................................................................................1 sachê.
Excipientes: aspartamo, maltodextrina, manitol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1. INDICAÇÕES

PROTOS® (ranelato de estrôncio) é indicado no tratamento da osteoporose na mulher pós-menopáusica pararedução do risco de fraturas vertebrais e do quadril. PROTOS® (ranelato de estrôncio) é também indicadopara o tratamento da osteoporose em homens com risco de fraturas aumentado.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A osteoporose é definida como uma DMO da coluna ou do colo do fêmur 2,5 DP ou mais, abaixo do valormédio de uma população jovem normal. São vários os fatores de risco associados à osteoporose pós-menopáusica incluindo massa óssea reduzida, densidade mineral óssea reduzida, menopausa precoce,histórico de tabagismo e histórico familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose são asfraturas. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.
Tratamento da osteoporose pós-menopáusica:O programa de estudos antifratura do PROTOS® foi constituído por dois estudos de fase III controlados complacebo: o estudo SOTI e o estudo TROPOS. SOTI envolveu 1.649 mulheres pós-menopáusicas comosteoporose estabelecida (DMO lombar reduzida e fraturas vertebrais prévias) e com uma média de idade de70 anos. TROPOS envolveu 5.091 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose (DMO do colo do fêmurreduzida e fraturas prévias em mais da metade delas) com uma idade média de 77 anos. No total, SOTI eTROPOS incluíram 1.556 pacientes com mais de 80 anos na inclusão (23,1% da população do estudo). Emadição ao seu tratamento (2 g/dia de ranelato de estrôncio ou placebo), as pacientes receberam suplementosadaptados de cálcio e vitamina D ao longo de ambos os estudos. PROTOS® reduziu o risco relativo de uma nova fratura vertebral em 41% ao longo de 3 anos, no estudoSOTI (tabela 1). O efeito foi significativo desde o primeiro ano. Foram demonstrados benefícios semelhantesem mulheres com múltiplas fraturas iniciais. Relativamente às fraturas vertebrais clínicas (definidas comofraturas associadas a raquialgias e/ou diminuição da altura de pelo menos 1 cm), o risco relativo foi reduzidoem 38%. PROTOS® também reduziu o número de pacientes com diminuição de pelo menos 1 cm de alturaem comparação com o placebo. A avaliação da qualidade de vida com a escala específica QUALIOST, assimcomo os resultados de percepção de Saúde Geral da escala geral SF-36 indicaram o benefício do PROTOS® ,comparativamente ao placebo.A eficácia do PROTOS® em reduzir o risco de novas fraturas vertebrais foi confirmada com o estudoTROPOS, incluindo pacientes osteoporóticas sem fraturas de fragilidade iniciais.3Tabela 1: Incidência de pacientes com fraturas vertebrais e redução do risco relativo Redução do risco relativoPlacebo PROTOS® vs. placebo (95%CI),valor de pSOTIN=723N=719Nova fratura vertebral 32,8%20,9%41% (27-52), p<0,001após 3 anosNova fratura vertebral 11,8%6,1%49% (26-64), p<0,001após 1º anoNova fratura vertebral 17,4%11,3%38% (17-53), p<0,001clínica após 3 anosTROPOSN=1823N=1817Nova fratura vertebral 20,0%12,5%39% (27-49), p<0,001após 3 anosEm pacientes com mais de 80 anos de idade no momento da inclusão, uma análise conjunta dos estudosSOTI e TROPOS demonstrou que PROTOS® reduziu o risco relativo de novas fraturas vertebrais em 32% aolongo de 3 anos (incidência de 19,1% com o ranelato de estrôncio vs. 26,5% com o placebo). Em uma análise conjunta a posteriori dos pacientes dos estudos SOTI e TROPOS com uma DMO inicial dacoluna e/ou do colo do fêmur osteopênica e sem fraturas prévias, mas com pelo menos um fator de riscoadicional de fratura (N = 176), PROTOS® reduziu o risco de uma primeira fratura vertebral em 72% ao longode 3 anos (incidência de fratura vertebral com ranelato de estrôncio de 3,6% vs. 12,0% com o placebo).
Foi realizada uma análise a-posteriori de um sub-grupo de pacientes do estudo TROPOS com um interesseclínico particular e com elevado risco de fratura [definido por uma DMO do colo femoral com um T-score ?- 3DP (intervalo para o fabricante correspondente a - 2,4 DP usando o NHANES III) e com idade ? 74 anos(n = 1.977, i.e. 40% da população do estudo TROPOS)]. Neste grupo, ao longo de 3 anos de tratamento, PROTOS® reduziu o risco relativo de fratura do colo do fêmur em 36% comparativamente ao grupo placebo(tabela 2).
Tabela 2: Incidência de pacientes com fratura do colo do fêmur e redução do risco relativo em pacientes comDMO ? -2.4 SD (NHANES III) e idade ? 74 anosredução do risco relativoPlacebo PROTOS® vs. placebo (95%CI),valor de pTROPOSN=995N=982Fratura do colo do fêmur 6,4%4,3%36% (0-59), p=0,046após 3 anosEm estudo comparativo de avaliação de tratamento antiosteoporótico e seus efeitos na qualidade óssea foramcomparados PROTOS® e alendronato. Após um ano de tratamento, o grupo tratado com PROTOS® apresentou significativamente efeitos maiores na melhoria da qualidade óssea do que no grupo tratado comalendronato, para microestrutura de tíbia distal, incluindo parâmetros trabeculares e corticais, em mulherescom osteoporose pós-menopausa. Tratamento da Osteoporose em homens:A eficácia de PROTOS® em homens com osteoporose foi demonstrada em um estudo de dois anos deduração, duplo cego, placebo controlado, com uma análise principal após um ano em 243 pacientes (dapopulação em intenção de tratar, 161 pacientes receberam ranelato de estrôncio) com elevado risco de fratura(idade média 72,7 anos, média da DMO lombar com um valor de T-score de -2,6%; 28% de fratura vertebralprevalente).4Todos os pacientes receberam suplementos de cálcio (1000mg) e vitamina D (800 UI).
Foi observado um aumento estatisticamente significativo da DMO ao 6º mês após o início do tratamento com PROTOS® versus placebo.
Após 12 meses, foi observado um aumento estatisticamente significativo da DMO média da coluna lombar,principal critério de eficácia (E (SE)= 5,32% (0,75); 95% IC = [3,86;6,79]; p<0,001), e semelhante aoobservado nos principais estudos antifratura de fase III realizados em mulheres pós menopausa.
Após 12 meses foram observadas melhorias estatisticamente significativas da DMO do colo do fémur eDMO do quadril total (p<0,001).
Referências Bibliográficas:

Reginster JY et al.

Effects of Long-Term Strontium Ranelate Treatment on theRisk of Nonvertebral and Vertebral Fractures in Postmenopausal Osteoporosis. Arthritis & Rheumatism2008; 58 (6): 1687-1695. Seeman E et al.

Strontium Ranelate Reduces the Risk of Vertebral Fractures inPatients With Osteopenia. Journal of Bone and Mineral Research 2008; 23 (3): 433-438. Reginster JY et al.
Strontium Ranelate Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmenopausal Women withOsteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) Study. The Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2005; 90 (5): 2816-2822. Meunier PJ et al. The Effects of Strontium Ranelatein the Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis. The New England Journal ofMedicine 2004; 350 (5): 459-468. Rizzoli, et al: Strontium ranelate has a more positive influence thanalendronate on distal tibia cortical and trabecular bone microstructure in women with postmenopausalosteoporosis. Osteoporos Int (2009) 20: 163-186. J.-M. Kaufman et al: Efficacy and Safety of StrontiumRanelate in the Treatment of Osteoporosis in Men. J Clin Endocrinol Metab (2013), 98(2):592?601.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicasMecanismo de açãoIn vitro, o ranelato de estrôncio:- aumenta a formação de osso em culturas de tecido ósseo, bem como a replicação do precursor dososteoblastos e a síntese de colágeno em cultura de células ósseas;- reduz a reabsorção óssea através da diminuição da diferenciação dos osteoclastos e da atividade dereabsorção.
Isto resulta num reequilíbrio do turnover ósseo a favor da formação do osso.A atividade do ranelato de estrôncio foi estudada em vários modelos não clínicos. Particularmente em ratossãos, o ranelato de estrôncio aumenta a massa óssea trabecular, o número de trabéculas e a sua espessura; istoresulta numa melhoria da força óssea.
No tecido ósseo de animais tratados e em humanos, o estrôncio é principalmente adsorvido à superfície docristal e só substitui levemente o cálcio nos cristais de apatita do novo osso formado. O ranelato de estrôncionão modifica as características do cristal ósseo. Em biopsias ósseas da crista ilíaca obtidas após 60 meses detratamento com ranelato de estrôncio 2g/dia em estudos de fase III, não se observaram efeitos nocivos naqualidade ou na mineralização óssea. Os efeitos combinados da distribuição do estrôncio no osso e o aumento da absorção de raios-X peloestrôncio em comparação com o cálcio, levam a um aumento da densidade mineral óssea (DMO) medida porabsorciometria radiológica de dupla energia (DXA). Os dados disponíveis indicam que estes fatorescontabilizam aproximadamente 50% da medida da variação da DMO ao longo de 3 anos de tratamento com PROTOS® 2g/dia. Isto deve ser considerado quando se interpretam as variações de DMO durante otratamento com PROTOS® Em estudos de fase III, que demonstraram a eficácia antifratura do tratamentocom PROTOS® , a DMO média avaliada aumentou desde o início com PROTOS® em aproximadamente 4%por ano na coluna lombar e 2% por ano no colo do fêmur, atingindo 13 a 15% e 5 a 6 % respectivamenteapós 3 anos, dependendo do estudo.
Em ensaios de fase III, em comparação com o placebo, os marcadores bioquímicos de formação óssea(fosfatase alcalina específica do osso e pró-peptídeo C-terminal do pró-colágeno tipo I) aumentaram e os dereabsorção óssea (ligações cruzadas de C-telopeptídeo sérico e N-telopeptídeo urinário) diminuíram desde oterceiro mês até ao terceiro ano de tratamento. Secundariamente aos efeitos farmacológicos do ranelato de estrôncio foram observadas ligeiras reduções donível sérico do cálcio e do hormônio da paratireóide (PTH), aumento das concentrações sanguíneas dofósforo e da atividade da fosfatase alcalina total, sem a observação de consequências clínicas.
Propriedades farmacocinéticas5O ranelato de estrôncio é constituído por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, a parteorgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, farmacocinética e aceitabilidadedo medicamento. As farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em homens jovenssaudáveis e em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, bem como durante longas exposições em mulheresosteoporóticas pós-menopáusicas, incluindo mulheres idosas.
Devido à sua elevada polaridade, a absorção, distribuição e ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélicosão baixas. Não há acúmulo do ácido ranélico e não há evidência de metabolismo em animais e humanos. Oácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado, sem modificações por via renal.
Absorção:A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é cerca de 25% (entre 19-27%) após uma dose oral de 2g deranelato de estrôncio. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 3-5 horas após uma dose únicade 2g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. A ingestão de ranelato de estrônciocom cálcio ou alimentos reduz a biodisponibilidade do estrôncio em aproximadamente 60-70%,comparativamente com a administração 3 horas após a refeição. Devido à absorção relativamente baixa doestrôncio, a ingestão de alimentos e cálcio deve ser evitada antes e durante a administração de PROTOS® . Ossuplementos orais com vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio.
Distribuição:O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca de 1 L/kg. A ligação do estrôncio às proteínasplasmáticas humanas é baixa (25%) e o estrôncio tem uma alta afinidade pelo tecido ósseo. A medição daconcentração do estrôncio nas biopsias ósseas da crista ilíaca dos pacientes tratados durante 60 meses comranelato de estrôncio 2g/dia, indica que as concentrações do estrôncio no osso podem atingir um platô apóscerca de 3 anos de tratamento. Não existem dados em pacientes que demonstrem a cinética de eliminação doestrôncio do osso após a terapêutica.
Biotransformação:Como um cátion bivalente, o estrôncio não é metabolizado. O ranelato de estrôncio não inibe as enzimas docitocromo P450.
Eliminação:A eliminação do estrôncio é independente da dose e do tempo. A meia-vida efetiva do estrôncio é cerca de 60horas. A excreção do estrôncio ocorre por via renal e do trato gastrointestinal. O seu clearance plasmático écerca de 12 mL/min (CV 22%) e seu clearance renal é cerca de 7 mL/min (CV 28%).
Farmacocinética em situações clínicas especiais:Pacientes idosos:Os dados de farmacocinética populacionais demonstraram não haver relação entre a idade e o clearanceaparente do estrôncio na população alvo.
Disfunção renal:Em pacientes com disfunção renal leve a moderada (clearance da creatinina de 30-70 mL/min), o clearancedo estrôncio decresce com a diminuição do clearance da creatinina (aproximadamente 30% de decréscimopara um clearance da creatinina entre 30-70 mL/min) induzindo assim um aumento dos níveis do estrôncioplasmático. Nos estudos de fase III, 85% das pacientes tinham um clearance da creatinina entre 30 e 70mL/min e 6% abaixo de 30 mL/min na inclusão da terapia, sendo o clearance médio da creatinina de cerca de50mL/min. Portanto, nos pacientes com disfunção renal leve a moderada não é necessário nenhum ajuste dadose. Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatininaabaixo de 30 mL/min). Disfunção hepática:Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com disfunção hepática. Devido às propriedadesfarmacocinéticas do estrôncio, não é esperado qualquer efeito.
Dados de segurança pré-clínica:Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para os humanos, segundo estudos convencionais defarmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogênico.6A administração crônica oral de ranelato de estrôncio em altas doses a roedores induziu anomalias ósseas edentárias, consistindo principalmente em fraturas espontâneas e atraso na mineralização. Estes efeitos foramreportados com níveis de estrôncio no osso 2-3 vezes superiores aos níveis de estrôncio no osso em ensaiosclínicos de longo prazo e foram reversíveis com a interrupção do tratamento.
Estudos de toxicidade em ratos e coelhos durante o desenvolvimento provocaram anomalias ósseas edentárias (ossos longos encurvados e costelas onduladas) nos descendentes. Nos ratos, estes efeitos foramreversíveis 8 semanas após a parada do tratamento.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos componentes da fórmula listados na seçãocomposição.
Eventos tromboembólicos venosos (TEV) atuais ou anteriores incluindo trombose venosa profunda ouembolismo pulmonar.
Imobilização temporária ou permanente devido, por exemplo, a recuperação pós-cirúrgica ou estar acamadode forma prolongada.
Estabelecido, atual ou histórico médico de doença isquêmica cardíaca, doença arterial periférica e/ou doençacerebrovascular.
Hipertensão não-controlada.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Pacientes com disfunção renal:Na ausência de dados de segurança em pacientes com disfunção renal grave tratados com ranelato deestrôncio, PROTOS® não é recomendado em pacientes com um clearance de creatinina inferior a 30 mL/min.
De acordo com a boa prática clínica, recomenda-se uma avaliação periódica da função renal em pacientescom disfunção renal crônica. A continuação do tratamento com PROTOS® em pacientes que desenvolvamdisfunção renal grave deve ser considerada numa base individual.
Tromboebolismo venoso:Nos estudos de fase III controlados com placebo, o tratamento com ranelato de estrôncio foi associado a umaumento da incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo embolismo pulmonar. A causadeste achado é desconhecida. PROTOS® está contraindicado em pacientes com história de eventostromboembólicos venosos e deve ser usado com precaução em pacientes com risco de TEV.
Deve ser reavaliada a necessidade de continuar o tratamento com PROTOS® em pacientes com mais de 80anos de idade e em risco de TEV. PROTOS® deve ser interrompido o mais cedo possível no caso de umadoença ou uma situação que leve à imobilização e tomadas as medidas preventivas adequadas. A terapêuticanão deve ser retomada até que a situação inicial esteja resolvida e o paciente tenha recuperado a mobilidade.
Quando um TEV ocorre, PROTOS® deve ser interrompido. Eventos isquêmicos cardíacos:Em uma análise conjunta randomizada de estudos placebos-controlados em pacientes com osteoporose pós-menopausa, um aumento significativo de infarto do miocárdio foi observado em pacientes tratados com PROTOS® em comparação aos tratados com placebo (ver item 9).
Antes de iniciar o tratamento e em intervalos regulares, os pacientes devem ser avaliados a respeito do riscocardiovascular.
Pacientes com fatores de risco significativos em eventos cardiovasculares (ex: hipertensão, hiperlipidemia,diabetes mellitus, fumo) devem apenas ser tratados com ranelato de estrôncio após cuidadosa deliberação(ver itens 4 e 9). Tratamento deve ser interrompido se o paciente desenvolver doença isquêmica cardíaca,doença arterial periférica, doença cerebrovascular ou hipertensão não-controlada (ver item 4).
Reações na pele:Têm sido relatadas com o uso de PROTOS® reações cutâneas que colocam a vida em risco (Stevens-Johnsonsíndrome (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia esintomas sistêmicos (DRESS)). Os pacientes devem ser alertados sobre os sinais e sintomas e monitorados cuidadosamente para oaparecimento de reações cutâneas. O risco é mais elevado para ocorrência de SJS ou TEN nas primeirassemanas de tratamento e habitualmente cerca de 3-6 semanas para o DRESS.7Se houver sintomas ou sinais de SJS ou TEN (erupção cutânea progressiva, geralmente com bolhas ou lesõesdas mucosas) ou DRESS (erupção cutânea, febre, eosinofilia e envolvimento sistêmico (por exemplo:adenopatia, hepatite, nefropatia intersticial, doença pulmonar intersticial)) o tratamento com PROTOS® deveser interrompido imediatamente.
Os melhores resultados no controle de SJS, TEN e DRESS provém de um diagnóstico precoce e dainterrupção imediata do medicamento suspeito. A descontinuação precoce está associada a um melhorprognóstico. O resultado do DRESS é favorável na maioria dos casos após a interrupção de PROTOS® edepois de se iniciar, quando necessário, a terapêutica com corticosteroides. A recuperação pode ser lenta etêm sido notificados casos de recorrências da síndrome após a descontinuação da terapêutica comcorticosteroides.
Se os pacientes desenvolveram SJS, TEN ou DRESS o tratamento com PROTOS® não deve mais serretomado nestes pacientes. Uma maior incidência de notificações, ainda que raras, de reações de hipersensibilidade incluindo erupçãocutânea, SJS ou TEN em pacientes de origem asiática têm sido relatadas. Interações com testes laboratoriais:O estrôncio interfere com os métodos colorimétricos para determinação das concentrações sanguíneas eurinárias de cálcio. Por isso, na prática clínica, a espectrometria de massa com plasma indutivamenteacoplado ou a espectrometria de absorção atômica deverão ser os métodos usados para garantir umadeterminação exata das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio. Excipientes: PROTOS® contém uma fonte de fenilalanina, que pode ser prejudicial às pessoas com fenilcetonúria.
Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.
Atenção: Este medicamento contém açúcar (maltodextrina), portanto, deve ser usado com cautela emportadores de Diabetes.
Gravidez:Não existem dados sobre a utilização de ranelato de estrôncio em mulheres grávidas. Em altas doses, osestudos em animais revelaram efeitos reversíveis nos ossos dos descendentes de ratos e coelhos tratadosdurante a gestação. Se PROTOS® for utilizado inadvertidamente durante a gravidez, o tratamento deverá serinterrompido.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou docirurgião-dentista.
Lactação:Os dados físico-químicos sugerem excreção do ranelato de estrôncio no leite humano. PROTOS® não deveser utilizado durante a amamentação.
FertilidadeNos estudos em animais não foram observados efeitos na fertilidade masculina ou feminina.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas:Os efeitos do PROTOS® sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Alimentos, leite e produtos derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir abiodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60-70%. Por isso, a administração de PROTOS® e desses produtos devem ser separadas por um intervalo de pelo menos duas horas.
Como os cátions bivalentes formam complexos com as tetraciclinas orais e quinolonas ao nível gastro-intestinal reduzindo por isso a sua absorção, não é recomendável a administração simultânea de ranelato deestrôncio com estes medicamentos. Como medida de precaução, o tratamento com PROTOS® deve sersuspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou quinolonas.
Um estudo de interação clínica in vivo, demonstrou que a administração de hidróxidos de alumínio emagnésio duas horas antes ou em simultâneo com o ranelato de estrôncio causou uma ligeira diminuição na8absorção do ranelato de estrôncio (diminuição de 20-25% da ASC), enquanto que a absorção não foipraticamente afetada quando se administrou o antiácido duas horas após o ranelato de estrôncio. Por isso, épreferível tomar os antiácidos pelo menos duas horas após a administração de PROTOS® . No entanto,quando este regime posológico não for possível devido à administração de PROTOS® ser recomendada aodeitar, é aceitável a tomada concomitante. Não foi observada interação com suplementos orais de vitamina D.Não houve evidência de interações clínicas ou aumento relevante dos níveis sanguíneos de estrôncio, com osmedicamentos habitualmente prescritos concomitantemente com PROTOS® na população alvo, durante osensaios clínicos. Estes incluíram: antiinflamatórios não-esteroidais (incluindo ácido acetilsalicílico), anilidas(como o paracetamol), bloqueadores H2 e inibidores da bomba de prótons, diuréticos, digoxina e glicosídeoscardíacos, nitratos orgânicos e outros vasodilatadores para doenças cardíacas, bloqueadores dos canais decálcio, betabloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, agonistas seletivos dosadrenoreceptores beta-2, anticoagulantes orais, inibidores da agregação plaquetária, estatinas, fibratos ederivados benzodiazepínicos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

PROTOS®

deve ser guardado na sua embalagem original, Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta eseis) meses, a partir da data de fabricação. Número do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem.Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, consumir imediatamente.CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS: PROTOS® é apresentado sob a forma de um pó granulado de coloração amarela para suspensão oral.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia:A dose recomendada é de um sachê de 2g, uma vez por dia, por via oral.
Devido à natureza da doença tratada o ranelato de estrôncio destina-se ao uso prolongado.A absorção do ranelato de estrôncio é reduzida pelos alimentos, leite e produtos derivados, portanto PROTOS® deve ser administrado no intervalo das refeições. Devido à lenta absorção, PROTOS® deve sertomado à hora de deitar, preferencialmente pelo menos duas horas após a refeição. Os doentes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio se a dietafor inadequada.O tratamento apenas deve ser iniciado por um médico com experiência em tratamento da osteoporose Modo de usar:Uso OralO granulado dos sachês deve ser tomado como uma suspensão num copo contendo no mínimo 30ml(aproximadamente um terço de um copo normal) de água. Embora os estudos de utilização tenhamdemonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24h após preparação, a suspensãodeve ser tomada imediatamente após ser preparada.
Pacientes idosos:A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio foram estabelecidas numa vasta faixa etária (até 100 anos àinclusão) de mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Não é necessário ajuste da dose relacionado coma idade.9Pacientes com disfunção renal:O ranelato de estrôncio não é recomendado para pacientes com disfunção renal grave (clearance da creatininainferior a 30mL/min). Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal leve a moderada(clearance da creatinina de 30-70mL/min). Pacientes com disfunção hepática:Como o ranelato de estrôncio não é metabolizado, não é necessário ajuste da dose em pacientes comdisfunção hepática.
População pediátrica:A segurança e eficácia de PROTOS® em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.Não existem dados disponíveis.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança PROTOS® foi estudado em ensaios clínicos que envolveram aproximadamente 8000 participantes. Asegurança a longo prazo foi avaliada em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, tratadas até 60 mesescom ranelato de estrôncio 2g/dia (n=3.352) ou com placebo (n=3.317) em estudos de fase III. A idade médiafoi de 75 anos no início do estudo e 23% das pacientes tinham entre 80 e 100 anos de idade. Não existiram diferenças na natureza das reações adversas entre os grupos de tratamento, independentementeda idade no momento da inclusão ser superior ou inferior a 80 anos.
As taxas de incidência global das reações adversas com o ranelato de estrôncio não diferiram do placebo,tendo sido normalmente leves e transitórias. As reações adversas mais comuns foram náusea e diarreia, queforam geralmente notificadas no início do tratamento, sem que se observasse mais tarde uma diferençasignificativa entre os grupos. A descontinuação da terapêutica foi devida principalmente à ocorrência denáuseas (1,3% e 2,2% no grupo placebo e no grupo do ranelato de estrôncio, respectivamente). Durante os estudos de fase III, a incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV) observada ao longo de5 anos, foi aproximadamente de 0,7% com um risco relativo de 1,4 (IC 95% = [1,0; 2,0]) nos pacientestratados com ranelato de estrôncio comparativamente com o placebo (ver seção 5. Advertências ePrecauções).
Em uma análise conjunta randomizada de estudos placebos-controlados em pacientes com osteoporose pós-menopausa, um aumento significativo de infarto do miocárdio foi observado em pacientes tratados com PROTOS® em comparação aos tratados com placebo (1.7% versus 1.1%), com risco relativo de 1.6 (95% CI= [1.07; 2.38]).
Tabela com a lista de reações adversasAs seguintes reações adversas foram notificadas durante os estudos clínicos e/ou uso pós comercialização doranelato de estrôncio.
As reações adversas, definidas como eventos adversos considerados pelo menos possivelmente atribuíveis aotratamento com ranelato de estrôncio, em estudos de fase III, estão listadas usando a seguinte convenção(frequência versus placebo): muito comuns (>1/10); comuns (>1/100 e <1/10); incomum (>1/1.000 e <1/100); rara (>1/10.000, <1/1.000); muito rara (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dosdados disponíveis).
Porcentagem de doentes que tiveram a

Classe de sistemas de órgãos

reação adversaClasse de FrequênciaTratamentoRanelato de Estrôncio PlaceboReação Adversa(n= 3352)(n=3317)

Perturbações de ordem psiquiátrica
Frequência desconhecida a)Estado confusional--Insônia--Doenças do Sistema nervoso

Comuns 10Cefaléia3,3%2,7%Alterações na consciência2,6%2,1%Perda de memória2,5%2,0%Incomuns Convulsões0,4%0,1%Frequência desconhecida a)Parestesia--Tonturas--Vertigens--

Desordens Cardíacas
Comum**Infarto do miocárdio1,7%1,1%Vasculopatias

Comuns Tromboembolismo Venoso (TEV)2,7%1,9%

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequência desconhecida a)Hiper-reatividade brônquica--Doenças gastrointestinais

Comuns Náusea7,1%4,6%Diarréias7,0%5,0%Fezes pastosas1,0%0,2%Frequência desconhecida a)Vômitos--Dores abdominais--Irritação da mucosa oral --(Estomatites e ulceração da boca)Refluxo Gastroesofágico--Dispepsia--Constipação--Flatulência--Boca Seca--

Desordens hepatobiliares

Frequência desconhecida a)Aumento das transaminases séricas (em associação com reações de--hipersensibilidade cutânea)hepatite--

Desordens dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Comuns Dermatite2,3%2,0%Eczema1,8%1,4%RarasDRESS (ver item 5)--Muito RarasReações adversas graves cutâneas (SCARs): Síndrome de Stevens-
--Johnson e necrólise epidérmica tóxica c)* (ver item 5)Frequência desconhecida a)Reações de hipersensibilidade cutânea (eritema, prurido, urticária,--angioedema)Alopécia--

Desordens músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequência desconhecida a)Dor músculo-esquelética (espasmo muscular, mialgia, dor óssea,--artralgia e dor nas extremidades)

Pertubações gerais e alterações no local de administração

Frequência desconhecida a)Edema periférico--
11Pirexia (em associação com reações de hipersensibilidade cutânea)--Mal-estar geral--Doenças do sangue e do sistema linfáticoFrequência desconhecida a)Insuficiência da medula óssea--Eosinofilia (em associação com reações de hipersensibilidade--cutânea)Linfadenopatia (em associação com reações de hipersensibilidade--cutânea)

Exames complementares de diagnóstico

Comuns Aumento da creatina-fosfoquinase (CPK) no sangue b)1,4%0,6%a) Experiência pós-comercializaçãob) Fração músculo-esquelética > 3 vezes o limite superior do intervalo normal. Na maioria dos casos, estesvalores normalizam espontaneamente sem qualquer alteração do tratamento.

c)* Notificado em países asiáticos como raro.

d) Em uma análise conjunta randomizada de estudos placebos-controlados em pacientes com osteoporose pós-menopausa, tratados com ranelato de estrôncio (N=3803, 11720 pacientes/ano de tratamento) comparado aoplacebo (N=3769, 11250 pacientes/ano de tratamento).
Reporte de suspeita de reações adversas:O reporte de suspeita de reações adversas após autorização do medicamento é importante. Esta ação permiteo monitoramento contínuo do balanço risco/benefício do medicamento. Profissionais de saúde são solicitadosa reportar qualquer suspeita de reações adversar via sistema nacional de reporte. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária ?NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a VigilânciaSanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE


SintomasFoi demonstrada uma boa tolerância num estudo clínico que investigou a administração repetida de 4g deranelato de estrôncio por dia, durante 25 dias, em mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Administrações únicas de doses de até 11g, em jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, nãocausaram sintomas particulares.
TratamentoNa sequência de episódios de superdosagem durante ensaios clínicos (até 4g/dia durante uma duraçãomáxima de 147 dias) não foram observados eventos clinicamente relevantes.A administração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da absorção da substância ativa. No caso deeventos de superdosagens substanciais, o vômito pode ser considerado para remover a substância ativa aindanão absorvida.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.DIZERES LEGAIS:MS Nº 1.1278.0070Farm. Responsável: Patrícia Kasesky de Avellar ? CRF-RJ nº 6350

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

12Fabricado por : Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy - França.
Importado por: Laboratórios Servier do Brasil LtdaEstrada dos Bandeirantes, nº 4211, Jacarepaguá ? CEP: 22.775-113Rio de Janeiro ? RJ ? Indústria BrasileiraCNPJ: 42.374.207/0001-76Serviço de Atendimento ao Consumidor: 0800-7033431Anexo BHistórico de alteração para a bulaNúmero do expedienteNome do assuntoData da notificação/petiçãoData de aprovação daItens alteradospetiçãoBula Profissional: Item 4: Contraindicações10451-MedicamentoItem 5: Advertências e Precauções Novo- Notificação deNão se aplica03/05/2013Não se aplicaAlteração de Texto deItem 8: Modo de usar (obs:Bula-RDC 60/12posologia não foi alterada).
Item 9: Reações adversas