QUEOPINE

Para que serve QUEOPINE

Queopine GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Comprimidos Revestidos25 mg, 100 mg e 200 mg

Modelo de texto de bula do profissional de saúde QUEOPINE (hemifumarato de quetiapina)

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

QUEOPINE hemifumarato de quetiapina 25 mg, 100 mg e 200 mg

FORMA FARMACÊUTICA, VIA DE ADMINISTRAÇÃO E APRESENTAÇÕES COMERCIALIZADAS

Comprimidos revestidos de 25 mg. Embalagens com 10 ou 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 100 mg. Embalagens com 10 ou 30 comprimidos. Comprimidos revestidos de 200 mg. Embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORALUSO ADULTO E PEDIÁTRICO

(Vide Posologia)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 25 mg contém: hemifumarato de quetiapina.......................................................................................... 28,78 mg (equivale a quetiapina 25 mg) Excipientes q.s.p. .......................................................................................................... 1 comprimido Excipientes: lactose monohidratada, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio dihidratado, amidoglicolato desódio, povidona, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, Opadry rosa (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxidode ferro amarelo e óxido de ferro vermelho). Cada comprimido de 100mg contém

:

hemifumarato de quetiapina....................................................................................... 115,13 mg (equivale a quetiapina 100 mg) Excipientes q.s.p. ....................................................................................................... 1 comprimido Excipientes: lactose monohidratada, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio dihidratado, amidoglicolato desódio, povidona, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, Opadry amarelo (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol,óxido de ferro amarelo). Cada comprimido de 200mg contém:

hemifumarato de quetiapina....................................................................................... 230,26 mg (equivale a quetiapina 200 mg) Excipientes q.s.p. ....................................................................................................... 1 comprimido Excipientes: lactose monohidratada, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio dihidratado, amidoglicolato desódio, povidona, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, Opadry branco (hipromelose, dióxido de titânio e macrogol).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Em adultos, Queopine é indicado para o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia ou adjuvante no tratamento dosepisódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar, dos episódios de depressão associados ao transtorno afetivobipolar, no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar I (episódios maníaco, misto ou depressivo) emcombinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato, e como monoterapia no tratamento de manutenção notranstorno afetivo bipolar (episódios de mania, mistos e depressivos). Em adolescentes (13 a 17 anos), Queopine é indicado para o tratamento da esquizofrenia. Em crianças e adolescentes (10 a 17 anos), Queopine é indicado como monoterapia ou adjuvante no tratamento dosepisódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

1

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Estudos clínicos demonstraram que quetiapina é eficaz quando administrado 2 vezes ao dia, apesar da quetiapina ter umameia-vida farmacocinética de 7 horas. Isto é sustentado por dados de um estudo de tomografia com emissão de pósitrons(PET), que identificou que para a quetiapina, a ocupação dos receptores 5HT2 e dos receptores de dopamina D2 é mantida poraté 12 horas (Gefvert O. et al. Psychopharmacology 1998; 135: 119-26).A segurança e a eficácia de doses maiores que 800 mg/dia não foram avaliadas.
Esquizofrenia Em estudos clínicos, quetiapina

mostrou ser eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Emestudos comparativos quetiapina demonstrou ser tão eficaz quanto os agentes antipsicóticos, tais como clorpromazina ehaloperidol (Peuskens J, Link CG. Acta Psychiatry Scand 1997; 96: 265-73; Copolov DL et al. Psychol Med 2000; 30: 95-
106).
Monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar Em estudos clínicos, quetiapina demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomasde mania em pacientes com mania bipolar. A média de dose da última semana de quetiapina em respondedores foi deaproximadamente 600 mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores estão dentro da faixa de dose de 400 a 800 mg/dia(Vieta E et al. Curr Med Res Opin 2005; 21(6): 923-34).
Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar Em quatro estudos clínicos, que incluíram pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com ou semciclagem rápida, quetiapina demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600 mg/dia,entretanto, não foi visto benefício adicional com doses de 600 mg durante tratamento de curto prazo.
Nestes quatro estudos, quetiapina foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS (Escala de Montgomery-Asbergpara Depressão). O efeito antidepressivo de quetiapina foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dosestudos (semana 8). O tratamento com quetiapina 300 ou 600 mg à noite reduziu os sintomas de depressão e de ansiedade empacientes com depressão bipolar. Houve menos episódios de mania emergente do tratamento com cada uma das doses dequetiapina

do que com placebo. Em três dos quatro estudos, para os grupos de dose 300 mg e 600 mg, foi observada umamelhora estatisticamente significativa em relação ao placebo na redução de pensamentos suicidas medido pelo item 10 daMADRS e em 2 dos 3 estudos, para o grupo de dose 300 mg, foi observada melhora da qualidade de vida e da satisfaçãorelatada para várias áreas funcionais, medidas usando o Questionário de Satisfação e Qualidade de Vida (Q-LES-Q (SF)).A manutenção da eficácia antidepressiva foi estabelecida em adultos em dois estudos clínicos de depressão bipolar comquetiapina. Esses estudos incluíram uma fase aguda placebo-controlada de 8 semanas seguida por uma fase contínuaplacebo-controlada de pelo menos 26 semanas e de até 52 semanas de duração. Os pacientes tinham que estar estáveis notérmino da fase aguda para serem randomizados para a fase contínua. Em ambos os estudos, quetiapina foi superior aoplacebo aumentando o tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou de mania). A redução derisco dos estudos agrupados foi de 49%. O risco de um evento de humor para quetiapina versus placebo foi reduzido em 41%com a dose de 300 mg e em 55% com a dose de 600 mg. Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato A eficácia de quetiapina

no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar em combinação foi estabelecida em doisestudos clínicos placebo-controlados em 1326 pacientes, que estavam de acordo com os critérios DSM-IV para transtornobipolar I. Os estudos incluíram pacientes cujos episódios de humor mais recentes foram de mania, depressivo ou misto, comou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, foi exigido que os pacientes fossem estabilizados com quetiapinaem combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por um mínimo de 12 semanas para serem randomizados. Nafase de randomização, alguns pacientes continuaram o tratamento com quetiapina (400 a 800mg/dia com uma dose média de507 mg/dia) em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) e outros receberam placebo em combinaçãocom estabilizador de humor (lítio ou valproato) por até 104 semanas. No desfecho primário em cada estudo, quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até a recorrência de qualquer2

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evento de humor (de mania, misto ou depressivo). Nestes estudos em combinação, o risco de qualquer evento de humor foireduzido em 70% com o tratamento de quetiapina em comparação ao placebo. O período no qual 20% dos pacientesapresentaram recorrência de qualquer evento de humor foi de 220 dias para pacientes tratados com quetiapina e de 29 diaspara pacientes tratados com placebo, quando combinados com lítio ou valproato.24% dos pacientes no grupo quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 28 versus 60% dos pacientes nogrupo placebo neste mesmo período.46% dos pacientes no grupo quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 52 versus 80% dos pacientes nogrupo placebo neste mesmo período.
Monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno bipolar A eficácia de quetiapina em monoterapia no tratamento de manutenção foi verificada em um estudo placebo-controlado com1226 pacientes que preenchiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar I. O estudo incluiu pacientes com episódios maisrecentes de humor de mania, misto ou depressão, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta, foi requeridopacientes estabilizados com quetiapina por no mínimo de 4 semanas para serem randomizados. Na fase randomizada, algunspacientes continuaram o tratamento com quetiapina (300 mg a 800 mg/dia, dose média de 546 mg/dia), enquanto outrosreceberam lítio ou placebo por até 104 semanas. O resultado primário mostrou que quetiapina foi superior ao placebo noaumento do tempo até recorrência de qualquer evento de humor (mania, misto ou depressão). A redução de risco foi de 74%,73%, e 75% para eventos de humor, mania e depressivos, respectivamente.
Em um estudo de longo prazo (até dois anos de tratamento) avaliando a prevenção de recorrência em pacientes com mania,depressão ou episódios mistos de humor, quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo de recorrência de qualquerevento de humor (maníaco, depressivo ou misto), em pacientes com transtorno bipolar I. O número de pacientes com eventode humor foi de 91 (22,5%) no grupo de quetiapina, 208 (51,5%) no grupo placebo e 95 (26,1%) nos grupos de tratamentocom lítio, respectivamente. Em pacientes que responderam à quetiapina, quando se compara a continuação do tratamentocom quetiapina à mudança para o lítio, os resultados indicaram que a mudança para o tratamento com lítio não parece estarassociada a um aumento do tempo de recorrência de evento de humor. Ideação suicida e comportamento suicida ou piora clínicaEm estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo abrangendo todas as indicações e idades, a incidência decomportamentos suicidas foi 0,8% tanto para quetiapina (76/9327) como para placebo (37/4845).
Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incidência de comportamentos suicidas foi de 1,4% (3/212) para a quetiapinae 1,6% (1/62) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 0,8% (13/1663) para a quetiapina e 1,1% (5/463)para o placebo em pacientes ? 25 anos de idade e 1,4% (2/147) para a quetiapina e 1,3% (1/75) para o placebo em pacientes< 18 anos de idade.
Nos estudos de pacientes com mania bipolar, a incidência de comportamentos suicidas foi de 0% tanto para a quetiapina(0/60) como para o placebo (0/58) em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 1,2% tanto para a quetiapina (6/496) comopara o placebo (6/503) em pacientes ? 25 anos de idade e 1,0% (2/193) para a quetiapina e 0% (0/90) para o placebo empacientes < 18 anos de idade. Nos estudos de pacientes com depressão bipolar com episódios de depressão no transtorno afetivo bipolar tipo I, a incidênciade comportamentos suicidas foi de 3,0% (7/233) para a quetiapina e 0% (0/120) para o placebo em pacientes com idade entre18 e 24 anos e 1,8% tanto para a quetiapina (19/1616) como para o placebo (11/622) em pacientes ? 25 anos de idade. Nãoexistem estudos conduzidos em pacientes com idade < 18 anos com depressão bipolar. Cataratas / opacidade do cristalino Em um estudo clínico para avaliar o potencial do quetiapina versus risperidona de causar catarata no tratamento de longoprazo de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, quetiapina em doses de 200-800 mg/dia foi não-inferiorpara a taxa de eventos em 2 anos de aumento do grau de opacidade do cristalino (opalescência nuclear, e padrões subcapsularcortical e posterior do LOCS II) LOCS II (Sistema de Classificação de Opacidade do Cristalino II) em comparação com a3

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risperidona em doses de 2 a 8 mg/dia em pacientes com pelo menos 21 meses de exposição (ver item Dados de segurançapré-clínica). Adolescentes (13 a 17 anos de idade) - Esquizofrenia: a eficácia de quetiapina no tratamento de esquizofrenia em adolescentes foi demonstrada em um estudoclínico duplo-cego, placebo-controlado, de 6 semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV paraesquizofrenia foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: quetiapina 400 mg/dia (n= 73), quetiapina 800mg/dia (n= 74) ou placebo (n= 75). A medicação do estudo foi iniciada com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 800 mg com aumentos de 100 mg/dia, administradaduas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal na escala total da PANSS. Os resultados do estudo demonstraram a eficácia de quetiapina 400 mg/dia e 800 mg/dia em comparação ao placebo. Amaior eficácia da dose de 800 mg em comparação com a dose de 400 mg não foi estabelecida. Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) - Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar: a eficácia de quetiapina no tratamento de episódios de maniaassociados ao transtorno afetivo bipolar em crianças e adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico multicêntrico,duplo-cego, placebo-controlado de três semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV paraepisódios de mania foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: quetiapina 400 mg/dia (n= 95), quetiapina600 mg/dia (n= 98) ou placebo (n= 91). A medicação do estudo foi iniciada com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100 mg/dia. Posteriormente, a dose foi tituladapara uma dose alvo de 400 ou 600 mg com aumentos de 100 mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variávelprimária de eficácia foi a mudança média a partir do basal no escore total da YMRS. Os resultados do estudo demonstraram a eficácia superior de quetiapina 400 mg/dia e 600 mg/dia em comparação aoplacebo. A maior eficácia da dose de 600 mg em comparação com a dose de 400 mg não foi estabelecida.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas - Mecanismo de ação A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina,interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelosreceptores de serotonina (5HT2) e pelos receptores de dopamina D1 e D2 no cérebro. Acredita-se que esta combinação deantagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores 5HT2 em relação ao receptor de dopamina D2 é o quecontribui para as propriedades antipsicóticas clínicas e reduz a suscetibilidade aos efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) daquetiapina em comparação com os antipsicóticos típicos. A quetiapina não possui afinidade pelo transportador denorepinefrina (NET) e tem baixa afinidade pelo receptor de serotonina 5HT1A, enquanto a norquetiapina tem alta afinidadepor ambos. A inibição do NET e a ação agonista parcial do receptor 5HT1A pela norquetiapina podem contribuir para aeficácia terapêutica da quetiapina como um antidepressivo. A quetiapina e a norquetiapina têm também alta afinidade pelosreceptores histamínicos e alfa1-adrenérgicos, e afinidade moderada pelos receptores alfa2-adrenérgicos. A quetiapina tambémpossui baixa afinidade pelos receptores muscarínicos enquanto que a norquetiapina tem afinidade moderada à alta por váriossubtipos de receptores muscarínicos. - Efeitos Farmacodinâmicos A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, como condicionamento para evitar estímulos indesejáveis. Aquetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, que é medida tanto em termos comportamentais quantoeletrofisiológicos, e aumenta a concentração dos metabólitos de dopamina, que é uma indicação neuroquímica do bloqueiodo receptor de dopamina D2. Em testes pré-clínicos preditivos de EPS, a quetiapina é diferente dos antipsicóticos típicos e tem um perfil atípico. A4

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quetiapina não produz supersensibilidade nos receptores de dopamina D2 após administração crônica. A quetiapina causaapenas catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do receptor de dopamina D2. A quetiapina demonstra seletividade parao sistema límbico por produzir bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios nigro-estriatais A9 que contêm dopamina após administração crônica. A quetiapina exibe uma suscetibilidade mínima a causardistonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou sem pré-sensibilização após administração aguda e crônica. Propriedades Farmacocinéticas A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral. A biodisponibilidade da quetiapina não é afetada de forma significativa pela administração com alimentos.
Aproximadamente 83% da quetiapina se liga a proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio, o pico de concentração molardo metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para a quetiapina. A meia-vida de eliminação da quetiapina e danorquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente. As farmacocinéticas da quetiapina e da norquetiapina são lineares através da faixa de dose aprovada. A cinética da quetiapinanão difere entre homens e mulheres. A concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) para a quetiapina deliberação controlada administrada em dose única diária é comparável a todas as atingidas com a mesma dose total diária dequetiapina de liberação imediata administrada duas vezes ao dia.A depuração média da quetiapina no idoso é aproximadamente 30% a 50% menor do que a observada em adultos com idadeentre 18 e 65 anos. A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com insuficiência renalgrave (depuração de creatinina menor que 30 mL/min/1,73 m2), mas os valores individuais de depuração estão dentro dafaixa para indivíduos normais. A fração de dose molar média entre a quetiapina livre e o metabólito ativo norquetiapina noplasma humano é < 5% da dose livre excretada na urina.A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com a droga-mãe constituindo menos de 5% do material inalteradorelacionado ao fármaco na urina ou nas fezes, após administração de quetiapina marcada radioativamente. Aproximadamente73% da quetiapina radioativa é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média da quetiapina é reduzidaem aproximadamente 25% em indivíduos com função hepática prejudicada (cirrose alcoólica estável). Como a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, altos níveis plasmáticos são esperados em indivíduos ou napopulação com insuficiência hepática e ajustes de dose podem ser necessários nesses pacientes (ver item Posologia e Modode Usar). Investigações in vitro estabeleceram que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapinamediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é principalmente formada e eliminada via CYP3A4. A quetiapina e diversos de seus metabólitos (incluindo a norquetiapina) foram considerados inibidores fracos da atividade docitocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. A inibição in vitro da CYP é observada apenas emconcentrações aproximadamente 5 a 50 vezes maiores que as observadas na faixa de dose eficaz usual de 300 a 800 mg/diaem humanos. Com base nesses resultados in vitro, é improvável que a coadministração de quetiapina e outros fármacosresulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado pelo citocromo P450. - Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) No estado de equilíbrio, a farmacocinética da quetiapina em crianças e adolescentes foi semelhante à de adultos, enquantoque a AUC e a Cmáx da norquetiapina foram maiores em crianças e adolescentes do que em adultos, 45% e 31%,respectivamente. No entanto quando ajustadas para o peso corporal, a AUC e a Cmáx da quetiapina em crianças e adolescentesforam menores do que em adultos, 41% e 39%, respectivamente, enquanto que a farmacocinética da norquetiapina foisemelhante (ver item Posologia). 5

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Dados de segurança pré-clínica - Estudos de toxicidade aguda A quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resultados encontrados em camundongos e ratos após administração oral (500mg/kg) ou intraperitoneal (100 mg/kg) foram típicos de um agente neuroléptico efetivo e incluiram decréscimo da atividademotora, ptose, perda do reflexo para endireitar a postura, fluido ao redor da boca e convulsões. - Estudos de toxicidade de doses repetidas Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, foram observados efeitos previstos de fármacos antipsicóticosno Sistema Nervoso Central (SNC) com quetiapina (por exemplo, sedação em doses baixas e tremor, convulsões ouprostração em altas doses). A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antagonista da quetiapina ou de seus metabólitos sobre o receptor de dopaminaD2, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada em ratos, e foram observados diversos efeitos consequentes a isso emum estudo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumentodo crescimento das fêmeas. Alterações funcionais e morfológicas reversíveis no fígado, consistentes com indução das enzimas hepáticas, foramobservadas em camundongos, ratos e macacos. Hipertrofia de células foliculares da tireóide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianosocorreram em ratos e macacos. A pigmentação de uma série de tecidos, particularmente a tireóide, não foi associada com qualquer efeito morfológico oufuncional. Aumentos transitórios da frequência cardíaca, sem efeitos sobre a pressão arterial, ocorreram em cachorros. Cataratas triangulares posteriores observadas em cachorros após 6 meses de tratamento em doses de 100 mg/kg/dia foramconsistentes com a inibição da biossíntese de colesterol no cristalino. Não foi observada catarata em macacos Cynomolgusrecebendo até 225 mg/kg/dia, nem em roedores. A monitoração em estudos clínicos não revelou opacidade de córnearelacionada ao fármaco em seres humanos (ver item Propriedades Farmacodinâmicas). Não foi observada evidência de redução de neutrófilos ou agranulocitose em qualquer dos estudos de toxicidade. - Estudos de carcinogenicidade No estudo em ratos (doses de 0, 20, 75 e 250 mg/kg/dia), a incidência de adenocarcinomas mamários aumentou em todas asdoses em ratas fêmeas, consequência da hiperprolactinemia prolongada. Em ratos (250 mg/kg/dia) e camundongos (250 e 750 mg/kg/dia) machos, houve aumento da incidência de adenomasbenignos de células foliculares tireoidianas, consistente com os mecanismos conhecidos específicos de roedores, resultantesda intensificação da depuração da tiroxina hepática. - Estudos de reprodução Efeitos relacionados aos níveis de prolactina elevados (redução marginal da fertilidade em machos e pseudogravidez,períodos prolongados de cio, aumento do intervalo pré-coito e redução da taxa de gravidez) foram observados em ratos,embora estes achados não sejam diretamente relevantes para seres humanos, devido às diferenças entre espécies no controlehormonal da reprodução. A quetiapina não apresentou efeitos teratogênicos.

- Estudos de mutagenicidade 6
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Estudos de toxicidade genética com quetiapina mostraram que ela não é mutagênica ou clastogênica.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Queopine é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de sua fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Ideação suicida e comportamento suicida ou piora clínicaA depressão está associada a aumento de risco de ideação suicida, automutilação e comportamento suicida. Este riscopersiste até ocorrer uma remissão significativa. Caso a melhora clínica não ocorra durante as primeiras semanas ou mais detratamento, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados até que tal melhora ocorra. A experiência clínica demonstraque o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros estágios da recuperação. Outros transtornos psiquiátricos para os quais a quetiapina é prescrita também podem estar associados ao aumento do riscode comportamento suicida.
Pacientes com histórico de comportamento suicida ou aqueles que apresentavam um grau significativo de ideação suicidaantes do início do tratamento são conhecidos por apresentar altos riscos de pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio edevem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Uma metanálise da FDA de estudos clínicos placebo-controlados com fármacos antidepressivos em aproximadamente 4400 crianças e adolescentes e 77000 pacientes adultos comtranstornos psiquiátricos mostrou um aumento de risco de comportamento suicida com antidepressivos em comparação como placebo em crianças, adolescentes e jovens com menos de 25 anos de idade. Esta metanálise não incluiu estudosenvolvendo a quetiapina (ver item Propriedades farmacocinéticas). Neutropenia e agranulocitose Neutropenia grave (<0,5 X 109/L) sem infecção foi raramente relatada nos estudos clínicos de curto prazo placebocontrolados em monoterapia com quetiapina. Há relatos de agranulocitose (neutropenia grave com infecção) entre todos ospacientes tratados com quetiapina nos ensaios clínicos (rara) assim como no período pós-comercialização (incluindo casosfatais). A maioria desses casos de neutropenia grave ocorreram dentro dos primeiros dois meses do início de tratamento comquetiapina. Aparentemente não houve relação com a dose. Os possíveis fatores de risco para neutropenia incluem a baixacontagem de leucócitos preexistentes e histórico de neutropenia induzida por fármacos. A quetiapina deve ser descontinuadaem pacientes com contagem de neutrófilos <1,0 X 109/L. Esses pacientes devem ser observados quanto aos sinais e sintomasde infecção e contagem de neutrófilos (até 1,5 X 109/L) (ver item Reações Adversas). Houve casos de agranulocitose em pacientes sem fatores de risco preexistentes. A neutropenia deve ser considerada empacientes com infecção, especialmente na ausência de fatores de predisposição óbvios, ou em pacientes com febreinexplicável, e devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado. Aumentos de glicose no sangue e hiperglicemia Aumentos de glicose no sangue e hiperglicemia, e relatos ocasionais de diabetes foram observados nos estudos clínicos comquetiapina. Embora uma relação causal com o diabetes não tenha sido estabelecida, pacientes que apresentem risco paradesenvolver diabetes são aconselhados a fazer monitoramento clínico apropriado. Do mesmo modo, pacientes diabéticosdevem ser monitorados para possível exacerbação (ver item Reações Adversas).
Lipídeos Aumentos de triglicérides e colesterol e diminuição de HDL foram observados nos estudos clínicos com quetiapina (ver itemReações Adversas). Mudanças no perfil lipídico devem ser clinicamente controladas.
Fatores Metabólicos Em alguns pacientes observou-se nos estudos clínicos o agravamento de mais de um dos fatores metabólicos de peso,glicemia e lipídeos. Alterações nesses parâmetros devem ser clinicamente controladas.
Pancreatite Pancreatite foi relatada nos estudos clínicos e durante a experiência pós-comercialização, no entanto, não foi estabelecida7

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uma relação causal. Entre os relatos pós-comercialização, muitos pacientes apresentaram fatores conhecidos por estaremassociados à pancreatite, tais como aumento das triglicérides (ver item Advertências e precauções, Lipídios), cálculos biliarese o consumo de álcool.
Doenças concomitantes Queopine deve ser usado com precaução em pacientes com doença cardiovascular conhecida, doença vascular cerebral ououtras condições que predisponham à hipotensão. Queopine pode induzir hipotensão ortostática, especialmente durante o período inicial de titulação da dose.
Disfagia Disfagia (ver item Reações Adversas) e aspiração têm sido relatadas com quetiapina. Embora uma relação causal compneumonia por aspiração não tenha sido estabelecida, quetiapina deve ser usado com cautela em pacientes com risco depneumonia por aspiração. Constipação e obstrução intestinal A constipação representa um fator de risco para a obstrução intestinal. Foram relatadas constipação e obstrução intestinalcom o uso da quetiapina (ver seção Reações Adversas). Isto inclui relatos fatais em pacientes com alto risco de obstruçãointestinal, incluindo aqueles que estavam recebendo múltiplas medicações concomitantes que reduzem a motilidade intestinale/ou que podem não ter relatado sintomas de constipação. Convulsões Em estudos clínicos controlados não foi observada diferença na incidência de convulsões em pacientes tratados comquetiapina

ou placebo. Assim como com outros antipsicóticos, recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história deconvulsões (ver item Reações Adversas). Discinesia tardia e Sintomas extrapiramidais (EPS) Discinesia tardia é uma síndrome de movimentos potencialmente irreversíveis, involuntários e discinéticos, que pode sedesenvolver em pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos como a quetiapina. Se aparecerem sinais e sintomas dediscinesia tardia, deve-se considerar redução de dose ou descontinuação da quetiapina. Os sintomas da discinesia tardiapodem se agravar ou mesmo surgir após descontinuação do tratamento (ver item Reações Adversas). Em estudos clínicos placebo-controlados em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência de EPS não foi diferente do placeboem toda a faixa de doses recomendada. Isto é um fator preditivo de que a quetiapina tenha menor potencial de induzirdiscinesia tardia em pacientes portadores de esquizofrenia e mania bipolar em comparação com agentes antipsicóticostípicos. Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em depressão bipolar, a incidência de EPS foi maior empacientes tratados com quetiapina do que nos pacientes tratados com placebo (ver item Reações Adversas para taxas de EPSobservadas em todas as indicações). Síndrome neuroléptica maligna Síndrome neuroléptica maligna tem sido associada ao tratamento antipsicótico, incluindo quetiapina (ver item ReaçõesAdversas). As manifestações clínicas incluem hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, instabilidade autônomae aumento da creatino fosfoquinase. Caso isso ocorra, Queopine deve ser descontinuado e tratamento médico apropriadodeve ser administrado. Prolongamento do intervalo QT Em estudos clínicos, a quetiapina não foi associada a aumento persistente no intervalo QT absoluto. Entretanto, naexperiência pós-comercialização houve casos relatados de prolongamento do intervalo QT com superdose (ver itemSuperdose). Assim como com outros antipsicóticos, a quetiapina deve ser prescrita com cautela a pacientes com distúrbioscardiovasculares ou histórico familiar de prolongamento de intervalo QT. A quetiapina também deve ser prescrita comcautela tanto com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT como em concomitância com neurolépticos,especialmente para pacientes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT, como pacientes idosos, pacientes com8

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síndrome congênita de intervalo QT longo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ouhipomagnesemia (ver item Interações Medicamentosas). Cardiomiopatias e MiocarditesCardiomiopatias e miocardites foram reportadas em estudos clinicos e na experiencia poscomercializacao, entretanto arelacao causal com a quetiapina nao foi estabelecia. O tratamento com Queopine para pacientes com suspeita decardiomiopatia ou miocardites, deve ser reavaliado.
Descontinuação Sintomas de descontinuação aguda como insônia, náusea e vômito têm sido descritos após interrupção abrupta do tratamentocom fármacos antipsicóticos como a quetiapina. É aconselhada a descontinuação gradual por um período de pelo menos umaa duas semanas (ver item Reações Adversas). Interações Ver também item Interações Medicamentosas. O uso concomitante de Queopine com indutores de enzimas hepáticas, como carbamazepina, pode diminuirsubstancialmente a exposição sistêmica à quetiapina. Dependendo da resposta clínica, altas doses de Queopine podem serconsideradas, se usado concomitantemente com indutores de enzimas hepáticas. Durante a administração concomitante de fármacos inibidores potentes da CYP3A4 (como antifúngicos azóis, antibióticosmacrolídeos e inibidores da protease), as concentrações plasmáticas desses podem estar significativamente aumentadas,conforme observado em pacientes nos estudos clínicos. Como consequência, doses reduzidas de Queopine devem serusadas. Considerações especiais devem ser feitas em idosos e pacientes debilitados. A relação risco/benefício precisa serconsiderada como base individual em todos os pacientes. Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças e adolescentes, pacientes com insuficiência renale hepática, ver item Posologia. Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)Embora nem todas as reações adversas identificadas em pacientes adultos tenham sido observadas nos estudos clínicos comquetiapina em crianças e adolescentes, as mesmas precauções e advertências mencionadas para adultos devem serconsideradas para crianças e adolescentes. Além disso, alterações na pressão arterial, testes de função tireoidiana, ganho depeso e elevação dos níveis de prolactina foram observados e devem ser clinicamente monitorados (ver item ReaçõesAdversas). Dados de segurança de longo prazo, por mais de 26 semanas de tratamento com quetiapina, incluindo crescimento,maturação e desenvolvimento comportamental, não estão disponíveis para crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade). Níveis de prolactina Em dois estudos clínicos agudos placebo-controlados em pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos), a incidência de pacientesque apresentaram níveis de prolactina normais na inclusão e que foi alterado para um valor clinicamente importante emqualquer momento do estudo foi 11,3% (13,4% em meninos e 8,7% em meninas) no grupo quetiapina e 2,63% (4,0% emmeninos e 0,0% em meninas) no grupo placebo. As consequências clínicas do aumento dos níveis de prolactina podem incluir amenorréia, galactorréia e ginecomastia. Pacientes idosos com demência Queopine não está aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: devido ao seu efeito primário no SNC, a quetiapinapode interferir em atividades que requeiram um maior alerta mental. Portanto, pacientes devem ser orientados a não dirigirveículos ou operar máquinas até que a suscetibilidade individual seja conhecida. 9

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Uso durante a gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. A segurança e a eficácia de quetiapina

durante a gestação humana não foram estabelecidas. Foram relatados sintomas deabstinência neonatal após algumas gravidezes durante as quais a quetiapina foi usada. Portanto, Queopine só deve ser usadodurante a gravidez se os benefícios justificarem os riscos potenciais. Foram publicados relatos sobre a excreção de quetiapina durante a amamentação, no entanto, o nível de excreção não foiconsistente. As mulheres que estiverem amamentando devem ser aconselhadas a evitar a amamentação enquanto fazem usode quetiapina. Este medicamento contém lactose (19,821 mg/comprimido de 25 mg; 79,285 mg/comprimido de 100 mg; 158,569mg/comprimido de 200 mg), portanto, deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Devido aos efeitos primários da quetiapina sobre o SNC, Queopine deve ser usado com cuidado em combinação com outrosfármacos de ação central e com álcool. O uso de quetiapina concomitante com outros fármacos conhecidos por causar desequilíbrio eletrolítico ou por aumentar ointervalo QT deve ser feito com cautela (ver item Advertências e Precauções). A farmacocinética do lítio não foi alterada quando coadministrado com quetiapina. As farmacocinéticas de valproato de sódio e da quetiapina não foram alteradas de forma clinicamente relevantes quandocoadministrados. A farmacocinética da quetiapina não foi alterada de forma significativa após a coadministração com os antipsicóticosrisperidona ou haloperidol. Entretanto, a coadministração de quetiapina com tioridazina causou elevação do clearance daquetiapina. A quetiapina não induziu os sistemas enzimáticos hepáticos envolvidos no metabolismo da antipirina. Entretanto, em umestudo de múltiplas doses em pacientes para avaliar a farmacocinética da quetiapina administrada antes e durante tratamentocom carbamazepina (um conhecido indutor de enzima hepática), a coadministração de carbamazepina aumentousignificativamente a depuração da quetiapina. Este aumento da depuração reduziu a exposição sistêmica da quetiapina(medida pela AUC) para uma média de 13% da exposição durante administração da quetiapina em monoterapia; embora ummaior efeito tenha sido observado em muitos pacientes. Como consequência desta interação, pode ocorrer diminuição daconcentração plasmática de quetiapina e, consequentemente, um aumento da dose de quetiapina deve ser considerado emcada paciente, dependendo da resposta clínica. Deve-se notar que a dose máxima diária recomendada de quetiapina é 600 a800 mg/dia dependendo da indicação (ver item Posologia). Tratamentos contínuos em altas doses devem ser considerados somente como resultado de considerações cuidadosas daavaliação do risco/benefício para cada paciente. A coadministração de quetiapina e outro indutor de enzima microssomal,fenitoína, também causou aumentos na depuração da quetiapina.
Doses elevadas de Queopine podem ser necessárias para manter o controle dos sintomas psicóticos em pacientes que estejamrecebendo concomitantemente Queopine e fenitoína ou outros indutores de enzimas hepáticas (por exemplo: barbituratos,rifampicina, etc.). Pode ser necessária a redução de dose de Queopine se a fenitoína, a carbamazepina ou outro indutor deenzimas hepáticas forem retirados e substituídos por um agente não indutor (por exemplo: valproato de sódio). A CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. Afarmacocinética da quetiapina não foi alterada após coadministração com cimetidina, um conhecido inibidor da enzima P450.10

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A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada após coadministração com os antidepressivosimipramina (um conhecido inibidor da CYP2D6) ou fluoxetina (um conhecido inibidor da CYP3A4 e da CYP2D6). Emestudos de múltiplas doses em voluntários sadios para avaliar a farmacocinética da quetiapina antes da administração edurante o tratamento com cetoconazol, a coadministração do cetoconazol resultou em aumento na média da Cmáx e da AUCda quetiapina de 235% e 522%, respectivamente, correspondendo a uma diminuição da depuração oral média de 84%. Ameia-vida média da quetiapina aumentou de 2,6 para 6,8 horas. Devido ao potencial para uma interação de magnitudesemelhante em uso clínico, a dose de quetiapina deve ser reduzida durante o uso concomitante de quetiapina e potentesinibidores da CYP3A4 (como antifúngicos do tipo azóis, antibióticos macrolídeos e inibidores da protease). Houve relatos deresultados falso-positivos em ensaios imunoenzimáticos para metadona e antidepressivos tricíclicos em pacientes que tenhamtomado quetiapina. É recomendado que imunoensaios de varredura de resultado questionável sejam confirmados por técnicacromatográfica apropriada.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade. Queopine 25 mg, 100 mg e 200 mg têm validade de 36 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Queopine é apresentado da seguinte maneira: Queopine 25 mg: comprimidos revestidos redondos, de cor pêssego, gravado ?QTP? de um lado e ?25? do outro. Queopine 100 mg: comprimidos revestidos redondos, de cor amarela, gravado ?QTP? de um lado e ?100? do outro. Queopine 200 mg: comprimidos revestidos redondos, de cor branca, gravado ?QTP? de um lado e ?200? do outro. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar Queopine deve ser administrado por via oral, com ou sem alimentos. - Esquizofrenia, Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar: Queopine deve ser administrado duasvezes ao dia. No entanto, Queopine pode ser administrado três vezes ao dia em crianças e adolescentes dependendo daresposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. - Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato: Queopine deve ser administrado duas vezes ao dia. - Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar: Queopine deve ser administrado à noite, em doseúnica diária. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia - Esquizofrenia Adolescentes (13 a 17 anos de idade) A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia4) e 400 mg (dia 5). Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa de dose considerada eficaz de11

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400 a 800 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. Ajustes de dose devem ser emincrementos não maiores que 100 mg/dia. A segurança e eficácia de quetiapina não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 13 anos de idade comesquizofrenia. Adultos A dose total diária para os quatro dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia4). Após o 4º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450 mg/dia.
Entretanto, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de dose de150 a 750 mg/dia. - Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia4) e 400 mg (dia 5). Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa de dose considerada eficaz de400 a 600 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. Ajustes de dose podem ser emincrementos não maiores que 100 mg/dia. A segurança e eficácia de quetiapina não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 10 anos de idade com maniabipolar. Adultos A dose total diária para os quatro primeiros dias do tratamento é de 100 mg (dia 1), 200 mg (dia 2), 300 mg (dia 3) e 400 mg(dia 4). Outros ajustes de dose de até 800 mg/dia no 6° dia não devem ser maiores que 200 mg/dia. A dose pode ser ajustadadependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, dentro do intervalo de dose de 200 a 800 mg/dia. A doseusual efetiva está na faixa de dose de 400 a 800 mg/dia. - Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolarA dose deve ser titulada como descrito a seguir: 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). Queopine pode ser titulado até 400 mg no dia 5 e até 600 mg no dia 8. A eficácia antidepressiva foi demonstrada com quetiapina com 300 mg e 600 mg, entretanto benefícios adicionais não foramobservados no grupo 600 mg durante tratamento de curto prazo (ver itens Reações Adversas e Resultados de Eficácia). - Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato Os pacientes que responderam à quetiapina na terapia combinada a um estabilizador de humor (lítio ou valproato) para otratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar com a terapia de Queopine na mesma dose. A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade individual de cada paciente. A eficácia foidemonstrada com quetiapina (administrado duas vezes ao dia totalizando 400 a 800 mg/dia) como terapia de combinação aestabilizador de humor (lítio ou valproato). - Para tratamento de manutenção no transtorno bipolar em monoterapia Pacientes que respondem a quetiapina

para tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar o tratamento na mesmadose, sendo que esta pode ser reajustada dependendo da resposta clínica e tolerabilidade individual de cada paciente, entre afaixa de 300 mg a 800 mg/ dia. Se o paciente esquecer de tomar o comprimido de Queopine , deve tomá-lo assim que se lembrar. Deverá tomar a próximadose no horário habitual e não tomar uma dose dobrada. Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia de quetiapina não foram avaliadas em crianças e adolescentes com12

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depressão bipolar e no tratamento de manutenção do transtorno bipolar. Insuficiência hepática: a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado. Portanto, Queopine deve ser usado comcautela em pacientes com insuficiência hepática conhecida, especialmente durante o período inicial. Pacientes com insuficiência hepática devem iniciar o tratamento com 25 mg/dia. A dose pode ser aumentada em incrementosde 25 a 50 mg até atingir a dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. Insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose. Idosos: assim como com outros antipsicóticos, Queopine deve ser usado com cautela em pacientes idosos, especialmentedurante o período inicial. Pode ser necessário ajustar a dose de Queopine lentamente e a dose terapêutica diária pode sermenor do que a usada por pacientes jovens, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. A depuraçãoplasmática média da quetiapina foi reduzida de 30% a 50% em pacientes idosos quando comparada a pacientes jovens. Otratamento deve ser iniciado com 25 mg/dia de Queopine , aumentando a dose diariamente em incrementos de 25 a 50 mg atéatingir a dose eficaz, que provavelmente será menor que a dose para pacientes mais jovens.

9. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas a medicamentos (ADRs) mais comumente relatadas com a quetiapina (>10%) são: sonolência, tontura,boca seca, sintomas de descontinuação, elevação nos níveis séricos de triglicérides, elevação no colesterol total(predominantemente no LDL) redução do colesterol HDL, aumento de peso, redução da hemoglobina, de sintomasextrapiramidais. A incidência das ADRs associadas com a quetiapina está descrita na tabela a seguir:

FREQUÊNCIA SISTEMAS REAÇÕES ADVERSAS

FREQUÊNCIA SISTEMAS REAÇÕES ADVERSAS


Muito comum (?10%) Alterações gastrointestinaisBoca secaAlterações geraisSintomas de descontinuaçãoa,jElevações dos níveis de triglicérides séricosa,k;Elevações do colesterol total (predominantemente LDLInvestigaçõescolesterol) a,l; Diminuição de HDL, colesterola,r; Ganhode pesoc; Diminuição da hemoglobinasAlterações do sistema nervosoTonturaa,e,q; Sonolênciab,q; Sintomas extrapiramidaisa,pComum (?1% ? <10%) Alterações do sangue e sistemaLeucopeniaa, xlinfáticoAlterações cardíacasTaquicardiaa,e; PalpitaçõestAlterações visuaisVisão borradaAlterações gastrointestinaisConstipação; Dispepsia; VômitovAlterações geraisAstenia leve; Edema periférico; Irritabilidade; PirexiaInvestigaçõesElevações das alaninas aminotransaminases séricas(ALT)d; Elevações nos níveis de gama GTd; Redução dacontagem de neutrófilosa, g; Aumento de eosinófilosw;Aumento da glicose no sangue para níveishiperglicêmicosa, h; Elevações da prolactina séricao;Diminuição do T4 totalu; Diminuição do T4 livreu;Diminuição do T3 totalu; Aumento do TSHuAlterações do sistema nervosoDisartriaAlterações do metabolismo e nutrição Aumento do apetite13

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Alterações respiratórias, torácicas e do DispneiatmediastinoAlterações vasculares Hipotensão ortostáticaa,e,qAlterações psiquiátricas Sonhos anormais e pesadelosIncomum (?0,1% ? <1%) Alterações cardíacas BradicardiayAlterações gastrointestinaisDisfagiaa, iAlterações do sistema imuneHipersensibilidadeElevações da aspartato aminotransferase sérica (AST)d;Investigações Diminuição da contagem de plaquetasn; Diminuição doT3 livreuConvulsãoa; Síndrome das pernas inquietas; DiscinesiaAlterações do sistema nervosotardiaa; Síncopea,e,qAlterações respiratórias, torácicas e do RinitemediastinoAlterações renais e urináriasRetenção urináriaRara (?0,01% ? <0,1%)Alterações gerais Síndrome neuroléptica malignaa; HipotermiaElevação dos níveis de creatino fosfoquinase noInvestigaçõessanguem; AgranulocitosezAlterações psiquiátricasSonambulismo e outros eventos relacionadosAlterações do sistema reprodutor ePriapismo; GalactorréiamamasAlterações gastrointestinais Obstrução intestinal / ÍleoMuito rara (<0,01%) Alterações do sistema imuneReações anafiláticasfDistúrbios gerais e condições do localDesconhecida Abstinência neonatala,ade administraçãoa) Ver item advertênciasb) Pode ocorrer sonolência, normalmente durante as duas primeiras semanas de tratamento, e que geralmente é resolvida coma continuação da administração da quetiapina. c) Baseado no aumento de ? 7% do peso corporal a partir do basal. Ocorre predominantemente durante as primeiras semanasde tratamento, em adultos. d) Foram observadas elevações assintomáticas (mudança de normal a ? 3 X ULN a qualquer momento) dos níveis dastransaminases séricas (ALT ? alanina aminotransferase, AST ? aspartato aminotransferase) ou dos níveis de gama-GT emalguns pacientes recebendo quetiapina. Geralmente, esses aumentos foram reversíveis no decorrer do tratamento comquetiapina. e) Assim como com outros antipsicóticos com atividade bloqueadora alfa1-adrenérgica, a quetiapina pode induzir hipotensãoortostática associada à tontura, taquicardia e síncope em alguns pacientes, especialmente durante a fase inicial de titulação dadose. f) A inclusão da reação anafilática é baseada em relatos pós-comercialização.g) Em todos os estudos clínicos de monoterapia placebo-controlados de curta duração entre pacientes com contagem deneutrófilos basal ? 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 1,5 X 109/L foi de1,9% em pacientes tratados com quetiapina em comparação com 1,5% dos pacientes tratados com placebo. A incidência ?0,5 a < 1,0 X 109/L foi 0,2% em pacientes tratados com quetiapina e 0,2% em pacientes tratados com placebo. Em estudosclínicos conduzidos antes do aditamento ao protocolo para a descontinuação de pacientes com contagem de neutrófilos <1,0x 109/L devido ao tratamento, entre pacientes com contagem de neutrófilos basal ? 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menosuma ocorrência da contagem de neutrófilos < 0,5 X 109/L foi de 0,21% em pacientes tratados com quetiapina e 0% empacientes tratados com placebo. h) Glicemia de jejum ? 126mg/dL ou glicemia sem jejum ? 200mg/dL em pelo menos uma ocasião. i) Aumento da taxa de disfagia com quetiapina versus placebo foi observado apenas nos estudos clínicos de depressão14

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bipolar. j) Em estudos clínicos de monoterapia placebo-controlados de fase aguda, que avaliaram os sintomas de descontinuação, aincidência agregada desses sintomas após a interrupção abrupta foi de 12,1% para quetiapina e 6,7% para o placebo. Aincidência agregada dos eventos adversos individuais (ex.: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômitos, tontura eirritabilidade) não excedeu 5,3% em qualquer grupo de tratamento e geralmente foi resolvida após 1 semana dadescontinuação. k) Triglicérides ? 200 mg/dL (em pacientes com idade ? 18 anos) ou ? 150 mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) empelo menos uma ocasião. l) Colesterol ? 240 mg/dL (em pacientes com idade ? 18 anos) ou ? 200 mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelomenos uma ocasião. m) Baseado em relatórios de eventos adversos em estudos clínicos, o aumento de creatino fosfoquinase no sangue não estáassociado à síndrome neuroléptica maligna. n) Plaquetas ? 100 X 109/L em pelo menos uma ocasião. o) Níveis de prolactina (pacientes com idade ? 18 anos): > 20µg/L em homens; > 30µg/L em mulheres a qualquer momento.p) Ver texto descrito a seguir. q) Pode levar a quedas. r) HDL colesterol: < 40 mg/dL em homens; < 50 mg/dL em mulheres a qualquer momento. s) Ocorreu diminuição de hemoglobina para ? 13 g/dL em homens e ? 12 g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião em11% dos pacientes tomando quetiapina em todos os estudos, incluindo extensões abertas. Em estudos de curto prazo placebo-controlados, ocorreu diminuição de hemoglobina para ? 13 g/dL em homens e ?12 g/dL em mulheres em pelo menos umaocasião em 8,3% dos pacientes tomando quetiapina em comparação com 6,2% dos pacientes tomando placebo. t) Esses relatos ocorreram frequentemente na presença de taquicardia, tonturas, hipotensão ortostática e/ou doençacardíaca/respiratória subjacente. u) Baseado em mudanças a partir da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquermomento após a linha de base para todos os ensaios clínicos. Mudanças no T4 total, T4 livre, T3 total e T3 livre sãodefinidas como < 0,8 x LLN (pmol / L) e mudança de TSH é > 5 mUI/L em qualquer momento.v) Baseado no aumento da taxa de vômito em pacientes idosos (? 65 anos de idade).w) Baseado em mudanças da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento apósa linha de base em todos os ensaios clínicos. Alterações nos eosinófilos são definidas como ? 1 x 109 células/L em qualquermomento.x) Baseado em mudanças da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento apósa linha de base em todos os ensaios clínicos. Alterações nos glóbulos brancos são definidas como ? 3 x 109 células/L emqualquer momento.y) Pode ocorrer no tratamento ou perto do início do tratamento e estar associada a hipotensão e/ou síncope. Frequênciabaseada em relatos de eventos adversos de bradicardia e em eventos relacionados em todos os ensaios clínicos comquetiapina.z) Com base na frequência de pacientes com neutropenia grave (<0.5 x 109/L) e infecções durante todos os estudos clínicosde quetiapina.aa) Ver item Advertências e precauções.
Sintomas extrapiramidais Os seguintes estudos clínicos (monoterapia e terapia combinada) incluem o tratamento com quetiapina. Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência agregada de EPS foisimilar ao placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina

e 8% para o placebo; mania bipolar: 11,2% para quetiapina e 11,4%para o placebo). Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em depressão bipolar, a incidência agregada de EPSfoi de 8,9% para quetiapina em comparação com 3,8% para o placebo, embora a incidência de eventos adversos individuais(ex.: acatisia, alterações extrapiramidais, tremor, discinesia, distonia, inquietação, contração muscular involuntária,hiperatividade psicomotora e rigidez muscular) ter sido geralmente baixa e não ter excedido 4% em qualquer grupo detratamento.
Em estudos clínicos de longo prazo de esquizofrenia e transtornos afetivos bipolares, a incidência ajustada da exposiçãoagregada de EPS devido ao tratamento foi similar entre a quetiapina e o placebo.

Níveis de hormônios tireoidianos 15
Modelo de texto de bula do profissional de saúde QUEOPINE (hemifumarato de quetiapina)

O tratamento com a quetiapina foi associado com diminuições relacionadas à dose dos níveis de hormônios da tireoide. Emestudos clínicos placebo-controlados de curto prazo, a incidência de alterações potenciais e clinicamente significativas dosníveis de hormônios da tireoide foram: T4 total: 3,4% para a quetiapina versus 0,6% para o placebo; T4 livre: 0,7% para aquetiapina versus 0,1% para o placebo; T3 total : 0,54% para a quetiapina versus 0,0% para o placebo e T3 livre: 0,2% para aquetiapina versus 0,0% para o placebo. A incidência de alterações no TSH foi de 3,2% para a quetiapina versus 2,7% para oplacebo. Em estudos de monoterapia placebo-controlados de curto prazo, a incidência de alterações de reciprocidade,potencial e clinicamente significativas no T3 e no TSH foi de 0,0% tanto para a quetiapina e quanto para o placebo e 0,1%para a quetiapina versus 0,0% para o placebo para as alterações no T4 e no TSH. A redução do T4 total e livre foi máximanas primeiras seis semanas de tratamento com a quetiapina, sem redução adicional durante o tratamento de longo prazo. Emquase todos os casos, a interrupção do tratamento com a quetiapina foi associada com a reversão dos efeitos sobre T4 total elivre, independentemente da duração do tratamento. Em oito pacientes, onde foi medida a TBG, os níveis de TBG não foramalterados. Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) As mesmas reações adversas acima descritas para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes. A tabela a seguir resume as reações adversas que ocorrem em maior frequência em crianças e adolescentes do que emadultos ou reações adversas que não foram identificadas em pacientes adultosFREQUÊNCIASISTEMAS REAÇÕES ADVERSASMuito comum (?10%) Alterações no metabolismo e nutricionalAumento do apetiteElevações da prolactina séricaa; Aumento naInvestigações pressão arterialbAlterações gastrointestinais VômitoComum (?1% - <10%) Alterações respiratórias, torácicas e doRinitemediastinoAlterações do sistema nervosoSíncope(a) Níveis de prolactina (pacientes < 18 anos de idade): > 20µg/L em homens; > 26µg/L em mulheres a qualquer momento.
Menos de 1% dos pacientes tiveram um aumento do nível de prolactina > 100µg/L. (b) Baseado nos dados lineares clinicamente significativos (adaptados a partir dos critérios do National Institutes of Health)ou aumentos > 20 mmHg para pressão arterial sistólica ou > 10 mmHg para pressão arterial diastólica, a qualquer momento,em dois estudos agudos placebo-controlados (3-6 semanas) em crianças e adolescentes. Ganho de peso em crianças e adolescentes Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos deidade), a média de aumento no peso corporal foi 2,0 Kg no grupo quetiapina e 0,4 Kg no grupo placebo. 21% dos pacientestratados com quetiapina e 7% dos pacientes tratados com placebo adquiriram ? 7% do seu peso corporal. Em um estudo clínico placebo-controlado de 3 semanas em mania bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17 anos deidade), a média de aumento no peso corporal foi 1,7 Kg no grupo quetiapina e 0,4 Kg no grupo placebo. 12% dos pacientestratados com quetiapina e 0% dos pacientes tratados com placebo adquiriram ? 7% do seu peso corporal. Em um estudo clínico aberto que envolveu pacientes dos dois estudos citados anteriormente, 63% dos pacientes (241/380)completaram 26 semanas de terapia com quetiapina. Após 26 semanas de tratamento, a média de aumento no peso corporalfoi 4,4 Kg. 45% dos pacientes adquiriram ? 7% do seu peso corporal, não ajustado ao crescimento normal. A fim de ajustarpara o crescimento normal, após 26 semanas, um aumento de pelo menos 0,5 no desvio padrão do basal no IMC foi utilizadocomo uma medida de uma mudança clinicamente significativa; 18,3% dos pacientes com quetiapina preencheram estecritério após 26 semanas de tratamento. 16

Modelo de texto de bula do profissional de saúde QUEOPINE (hemifumarato de quetiapina)

Sintomas extrapiramidais em crianças e adolescentes Em um estudo clínico de monoterapia placebo-controlado de curto prazo em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a17 anos de idade), a incidência agregada de EPS foi 12,9% para quetiapina

e 5,3% para o placebo, embora a incidência doseventos adversos individuais (ex.: acatisia, tremor, alterações extrapiramidais, hipocinesia, inquietação, hiperatividadepsicomotora, rigidez muscular, discinesia) foi geralmente baixa e não excedeu 4,1% em nenhum grupo de tratamento. Emum estudo clínico de monoterapia placebo-controlado de curto prazo em mania bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17anos de idade), a incidência agregada de EPS foi 3,6% para quetiapina e 1,1% para o placebo. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponívelem http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Em estudos clínicos, a sobrevida foi relatada em superdose aguda de até 30 g de quetiapina. A maioria dos pacientes comsuperdosagem não apresentou eventos adversos ou recuperou-se completamente dos eventos adversos relatados. Morte foirelatada em um estudo clínico seguido de superdose de 13,6 g de