SANDIMMUN/SANDIMMUN NEORAL

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Folheto / Bula do Medicamento


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      Sandimmun
(ciclosporina) Novartis Biociências SAconcentrado para solução de infusãointravenosa 50 mg/mL 

SANDIMMUN

ciclosporina

APRESENTAÇÕES

Sandimmun 50 mg/mL ? embalagens contendo 10 ampolas de concentrado para solução de infusão intravenosa de 1mL ou 5 mL.

VIA INTRAVENOSAUSO ADULTO E PEDIÁTRICOCOMPOSIÇÃO

Cada mL do concentrado para solução de infusão intravenosa de Sandimmun contém 50 mg de ciclosporina.Excipientes: óleo de rícino polietoxilado e álcool etílico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES

Transplantes de órgãos sólidosPrevenção da rejeição do enxerto após transplantes alogênicos de rim, fígado, coração, coração-pulmão, pulmão oupâncreas;Tratamento da rejeição de transplantes em pacientes previamente tratados com agentes imunossupressores.Transplantes de medula ósseaPrevenção da rejeição do enxerto após transplantes de medula óssea;Prevenção ou tratamento da doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD).2. RESULTADOS DE EFICÁCIAIndicações no caso de transplante- Transplante de órgãos sólidos [1] A eficácia do Sandimmun foi demonstrada em 13 estudos globais que avaliaram o sucesso na taxa de transplantesutilizando ciclosporina em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram realizados estudos clínicos emdiversas regiões (Europa, Austrália e América do Norte). Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentesórgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado, coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou depâncreas. Nos estudos clínicos realizados, a dose de ciclosporina utilizada nos pacientes submetidos a transplante varioude 10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6 a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção (vide?Posologia e modo de usar?). Os estudos clínicos são apresentados nas Tabelas 1 a 4 a seguir.- Transplante de rins e pâncreas A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e aTabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1também inclui os pacientes submetidos a transplante de pâncreas. Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que aciclosporina administrada em combinação com esteroides é um tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida emum ano após enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com ciclosporina em comparação à terapiacontrole.Tabela 1
Transplante de órgãos sólidos ? Estudos clínicos europeus e estudo clínico australiano VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/091
Número do Estudo/ PaísCaracterísticas do EstudoÓrgão (N)Estudo Nº 1Centro únicoRim (63)Cambridge, RUCsAFígado (7)vs. Pâncreas (10)Histórico AZA+CSIncluindoRim/Pâncreas (7)Rim/Fígado (1)Pâncreas/Fígado (1)Estudo Nº 2Centro único, randomizadoRimAustráliaCsA(29 total; 14 Ciclosporina)vs. AZA+CS+ALGEstudo Nº 3Multicêntrico, randomizadoRimEuropeu CsA(232 total; 117 Ciclosporina)Estudo multicêntricovsAZA+PredEstudo Nº 4Centro único; Rim (20)SuéciaCsA (4 pacientes)CsA + Pred (16)vs.Controle históricoEstudo Nº 5MulticêntricoRimFinlândiaCsA (9)vs.AZA+MP(32)vs.CsA IV+ MP(32)RU: Reino Unido; CsA: ciclosporina; AZA: azatioprina; CS: corticosteroides; ALG: globulina antilinfócito; Pred:prednisona; MP: metilprednisolona; IV: intravenoso; N: número de pacientes.Tabela 1
Transplante de órgãos sólidos ? Estudos clínicos norte-americanos VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/092
Número do EstudoCaracterísticas do EstudoÓrgão (N)PaísEstudo Nº 2Grupo I:RimEUACsAa+ TDDGrupo I: 12Grupo II:Grupo II: 20CsAbGrupo III: 34Grupo III:CsAcTodos os pacientes receberam CSEstudo Nº 5CsA +baixa dose de PredRim (98 total; 47 CsA)EUAvs.AZA+ ATGEstudo Nº 7CsA + CS+ diuréticosRim (27 total; 14 CsA)EUAvs. AZA+ CS+ diuréticosEstudo Nº 15Aberto, randomizadoRim (41 total; 21 CsA)EUACsA+Predvs.AZA+PredCanadense, MulticêntricoRandomizado,Rim (209 ; 103 CsA)CsAvs.AZA + CSTDD: drenagem do ducto torácico; CsA: ciclosporina; CS: corticosteroides; Pred: prednisona; ATG: globulinaantilinfócito; AZA: azatioprina; a. CsA administrada em dose única no dia do transplante e posteriormenteb. CsAadministrada 2-30 dias antes do transplante, sem TDDc. CsA administrada em dose única no dia do transplante eposteriormente sem TDD.- Transplante hepático No transplante hepático (vide a Tabela 3), os estudos clínicos demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dospacientes foi mais alta no grupo que recebeu ciclosporina do que nos controles históricos que estavam sob regimesimunossupressores prévios.A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreramimediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram causadas por procedimentos em órgãos e parapreservação) ou a recidiva da doença inicial. Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao se aumentar a administração de esteroides. Por outrolado, foram observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com redução da dose de ciclosporina. Osestudos clínicos demonstraram que a terapia com ciclosporina e esteroides apresenta uma vantagem considerável emcomparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.Tabela 3
Transplante de órgãos sólidos ? Estudos hepáticos Número do EstudoDesenhoÓrgão (N)Pacientes/PaísSobrevida após enxertoEstudo Nº 4Braço únicoFígado (14)71% (CsA)EUACsA+CS32% (Controle histórico)vs.ControleHistóricoCom TDDEstudo Nº 14Braço únicoFígado 26 (17 adultos, 9 crianças)64% versusEUACsA +CS32% (Controle histórico)vs.ControleHistóricoCsA: ciclosporina; CS: corticosteroides; TDD: drenagem do ducto torácico.VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/093
- Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dospacientes foram significativamente mais altas nos pacientes tratados com ciclosporina do que nos pacientes do grupocontrole. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco não apresentaram episódios de rejeição após otransplante. No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano foi de 67% nos pacientes tratados com ciclosporina. Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade enefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de ciclosporina. Infecções pulmonares sérias foramobservadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonarestão resumidos na Tabela 4 a seguir:Tabela 4
Transplante de órgãos sólidos- Estudos Cardíacos e Cardíacos/pulmonares Número do EstudoDesenhoÓrgão (N)Sobrevida dos pacientesPaísem 1 ano (%)Estudo Nº 9CsA+Pred+ ATGCoração (28)76% vs. 62%EUAvs.Histórico (AZA+CS+ATG)Coração/Pulmão (6)67%Estudo Nº 99PilotoCoração (12)67%EUACsA + PredCsA: ciclosporina; Pred: prednisona; ATG: globulina antitimócito; AZA: azatioprina.- Transplante de medula óssea [2] A eficácia do Sandimmun em receptores de transplante de medula óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudosrealizados na Europa e nos EUA com um total de 227 pacientes. Foram realizados sete estudos para a prevenção dadoença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus(UE 1-5) e um centro dos EUA (EUA Nº 6) realizaram estudos não randomizados ?abertos? para a prevenção daGVHD. Um estudo randomizado (EUA Nº 3) foi realizado para a prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUAN° 11) foi realizado para o tratamento da GVHD aguda. Seis pacientes no estudo (EUA Nº 6) receberam ciclosporina natentativa de reverter a GVHD aguda e grave estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam tratamentoanterior com ciclosporina e a GVHD foi resistente a outras terapias. Os resultados destes estudos foram comparados aestudos da terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles históricos nos estudos abertos) e a umestudo da terapia com esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227 pacientes: 204 pacienteshaviam recebido BMT e haviam recebido tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebidotratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes com incompatibilidade ao HLA nestes estudos. A dose de ciclosporina variou nos diferentes estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante osprimeiros dias e, então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria dos centros manteve a doseinalterada e a reduziram após vários meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses. A dose de ciclosporinautilizada para o tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose foi reduzida gradualmente como passar do tempo e foi descontinuada em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, ciclosporina era administrada umaou duas vezes ao dia, porém, em um centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos estudos, caso aformulação I.V. da ciclosporina fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose oral. Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma redução da gravidade e talvez da frequência daGVHD, com uma sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam ciclosporina e com enxertos compatíveisem aproximadamente 70% dos casos. Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de apenas 52% parauma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menordo que a observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis (fatal em >25% dos casos). Os resultadosde eficácia dos estudos realizados nos EUA corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e demonstramque a ciclosporina é, no mínimo, tão eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na prevenção daGVHD no BMT, com um tempo significativamente mais rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% dedesenvolvimento da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O Estudo EUA Nº 6 também demonstrou que aciclosporina reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos pacientes que não receberam tratamentoanterior com ciclosporina e resistentes a outras terapias.Referências Bibliográficas VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/094
1. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet(CDS) / Product Information ? Solid organ transplantation, section 3 Indication, section 4 Dosage and administrationand section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).2. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet(CDS) / Product Information ? Bone Marrow transplantation, section 3 Indication, section 4 Dosage andadministration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS


Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC: L04A D01).Mecanismo de ação / farmacodinâmicaA ciclosporina (também conhecida como ciclosporina A) é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É umpotente agente imunossupressor que prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas,medula óssea, intestino delgado ou pulmão em animais. Estudos sugerem que a ciclosporina inibe o desenvolvimentodas reações de células mediadoras, incluindo imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea tardia,encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) etambém produção de anticorpos dependentes de células T. No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas,inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T, TCGF). A ciclosporina parece bloquear os linfócitosdurante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas desencadeada por antígenos pelas célulasT ativadas.Todas as evidências sugerem que a ciclosporina atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos. Aocontrário dos agentes citostáticos, a ciclosporina não deprime a hematopoiese e não tem efeito sobre a função dascélulas fagocitárias. Os pacientes tratados com Sandimmun são menos propensos a infecções do que aqueles tratadoscom outro tipo de terapia imunossupressora.Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos, usando-se Sandimmunpara prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A ciclosporina foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus positivoou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante de fígado. Foram também constatados efeitos benéficos daterapia com Sandimmun em diversas afecções consideradas ou reconhecidas como de origem autoimune.Farmacocinética A ciclosporina distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma,4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90%está ligada às proteínas, principalmente lipoproteínas.A ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos. Não existe uma via metabólicaprincipal. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral são excretados na urina, sendo apenas 0,1%excretado na forma inalterada.Há uma alta variabilidade nos dados registrados sobre a meia-vida terminal da ciclosporina, dependendo do ensaioaplicado e da população-alvo. A meia-vida terminal oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios, e 20,4 horas empacientes com doença hepática grave (vide ?Posologia e modo de usar? e ?Advertências e precauções?). População especial - Insuficiência renalEm um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kgdurante 4 horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL (intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). Ovolume médio de distribuição (Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração) sistêmico foi 0,369 L/h/kg. Esteclearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de aproximadamente dois terços do clearance sistêmico médio (0,56 L/h/kg) empacientes com rins funcionando normalmente. A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação daciclosporina.- Insuficiência hepáticaEm um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vidaterminal foi de 20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4 a 11,0 horas em indivíduos sadios).Dados de segurança pré-clínicosA ciclosporina não apresentou evidências de efeitos mutagênicos e teratogênicos em teste padrão de sistemas comaplicação oral (doses orais diárias de até 17 mg/kg em ratos e até 30 mg/kg em coelhos). Em doses tóxicas (doses oraisdiárias em ratos de 30 mg/kg e em coelhos de 100 mg/kg), a ciclosporina se mostrou embriotóxica e fetotóxicaVPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/095
conforme indicado pelo aumento pré-natal e pós-natal de mortalidade e pela redução do peso fetal juntamente comrelatos de retardo do desenvolvimento esquelético.Em dois estudos publicados, coelhos expostos à ciclosporina no útero (10 mg/kg/dia subcutâneo) demonstraram reduçãono número de néfrons, hipertrofia renal, hipertensão sistêmica e progressiva insuficiência renal até 35 semanas de idade.Ratas grávidas que receberam 12 mg/kg/dia de ciclosporina intravenosa (duas vezes a dose intravenosa humanarecomendada) tiveram fetos com incidência aumentada de defeito no septo ventricular.Estes achados não foram demonstrados em outras espécies e a relevância destes para humanos é desconhecida.Estudos carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e camundongos. Em um estudo de 78 semanas, comcamundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg ao dia, a evidência estatisticamente significativa foi a presença de linfomaslinfocíticos em fêmeas e a incidência de carcinomas hepatocelulares em machos, com dose intermediária, excedeusignificativamente o valor do grupo controle. No estudo de 24 meses em ratos, com doses diárias de 0,5, 2 e 8 mg/kg, aincidência de adenomas de ilhotas pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo controle. Oscarcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas não apresentaram relação com a dose.Em estudos com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos na fertilidade.A ciclosporina não se apresentou mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos testes demicronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses,dominância letal em camundongos e na reparação de DNA em esperma de camundongos tratados. Um estudo queanalisou a indução da troca de cromátides irmãs (SCE - sister cromatide exchange) pela ciclosporina, usando-selinfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é, indução de SCE) com concentrações altas neste sistema.O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações reconhecidas da imunossupressão em receptores detransplante de órgãos. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas não-Hodgkin e os carcinomas de pele. Orisco de neoplasia durante o tratamento com ciclosporina é mais alto do que o normal na população saudável, massimilar ao dos pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras. Também foi demonstrado que a redução oudescontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.

4. CONTRAINDICAÇÕES


Hipersensibilidade à ciclosporina ou a qualquer excipiente de Sandimmun concentrado para solução de infusão,incluindo o óleo de rícino polietoxilado.5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕESTodas as indicaçõesSupervisão médica Sandimmun concentrado para solução de infusão deve ser prescrito somente por médicos com experiência em terapiaimunossupressora e que possam proporcionar acompanhamento adequado, inclusive exame físico completo regular,aferição da pressão arterial e controle dos parâmetros de segurança laboratoriais. Os pacientes transplantados queestão recebendo o medicamento devem ser monitorados em locais com laboratório adequado e recursosmédicos de apoio. O médico responsável pela terapia de manutenção deve receber informação completa para oacompanhamento do paciente.Óleo de rícino polietoxilado em formulações i.v. e reações anafilactoides Sandimmun concentrado para solução de infusão contém óleo de rícino polietoxilado (vide ?Composição?). Foramrelatados casos de reação anafilática após administração i.v. do medicamento. Essas reações podem consistir de ruborfacial e da região torácica superior e edema pulmonar não cardiogênico com distúrbio respiratório agudo, dispneia,sibilos, alterações da pressão arterial e taquicardia. Por isso é necessário cuidado especial em pacientes que járeceberam injeções ou infusões i.v., preparações à base de óleo de rícino polietoxilado (por exemplo, preparaçõescontendo Cremophor? EL) e em pacientes com predisposição alérgica. Dessa forma, pacientes sob tratamento comSandimmun concentrado para solução de infusão devem estar sob observação contínua pelo menos nos 30 minutos queseguem o início da infusão e, a partir de então, em intervalos frequentes. Se ocorrer anafilaxia, a infusão deve serinterrompida. Uma solução de adrenalina 1:1000 e uma fonte de oxigênio devem estar disponíveis ao lado da cama. Aadministração profilática de um anti-histamínico (bloqueador de H 1 + H2) antes da infusão do concentradode Sandimmun tem sido utilizada com sucesso para prevenir a ocorrência de reações anafilactoides.Linfomas e outras malignidades Como outros imunossupressores, a ciclosporina aumenta o risco de desenvolvimento de linfomas e outras neoplasias,particularmente as da pele. O aumento do risco parece estar mais relacionado com o grau de duração daimunossupressão do que com o uso de agentes específicos. Assim, um regime terapêutico contendo múltiplosimunossupressores (inclusive ciclosporina) deve ser utilizado com cuidado uma vez que pode levar a distúrbioslinfoproliferativos e tumores de órgãos sólidos, alguns com relatos fatais (vide ?Reações adversas?).VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/096
Em virtude do risco potencial de neoplasia de pele, pacientes em tratamento com Sandimmun concentrado parasolução de infusão devem ser alertados para evitar a exposição excessiva à luz ultravioleta.Infecções Assim como outros imunossupressores, a ciclosporina predispõe o paciente ao desenvolvimento de uma variedade deinfecções bacterianas, fúngicas, parasitárias e virais, frequentemente com patógenos oportunistas. A ativação deinfecções de poliomavírus latente que podem causar nefropatia associada a poliomavírus (PVAN), principalmentenefropatia de vírus BK (BKVN) ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) associada ao vírus JC foiobservada em pacientes que receberam ciclosporina. Essas condições são geralmente relacionadas a uma carga total altade imunossupressores e devem ser consideradas em um diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos comfunção renal deteriorada ou sintomas neurológicos. Casos graves e/ou fatais foram relatados. Estratégias preventivas eterapêuticas efetivas devem ser utilizadas particularmente em pacientes em terapia imunossupressora múltipla porperíodo prolongado (vide ?Reações adversas?).Nefrotoxicidade aguda e crônica Como complicação frequente e potencialmente séria, pode ocorrer aumento de creatinina e ureia séricasdurante as primeiras semanas de tratamento com Sandimmun. Essas alterações funcionais são dose-dependentes ereversíveis, normalmente respondem a diminuição da dose. Durante o tratamento prolongado, alguns pacientes podemdesenvolver alterações estruturais nos rins (por exemplo, hialinose arteriolar, atrofia tubular e fibrose intersticial) que,em pacientes de transplante renal, devem ser diferenciadas das alterações associadas à rejeição crônica (vide ?Reaçõesadversas?). O monitoramento cuidadoso dos parâmetros adequados para avaliar a função renal é necessária. Valores anormaispodem necessitar de redução da dose (vide ?Posologia e modo de usar? e ?Características farmacológicas?).Hepatotoxicidade e lesões no fígado Sandimmun pode também causar aumentos dose-dependentes e reversíveis da bilirrubina sérica e, ocasionalmente, dasenzimas hepáticas (vide ?Reações adversas?) Há relatos pós-comercialização solicitados e espontâneos dehepatotoxicidade e lesão hepática, incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática em pacientes tratadoscom ciclosporina. A maioria dos relatos incluíram pacientes com comorbidades significativas, condições subjacentes eoutros fatores de confusão incluindo complicações infecciosas e medicações concomitantes com potencial hepatotóxico.Em alguns casos, principalmente em pacientes transplantados, resultados fatais têm sido relatados (vide ?Reaçõesadversas?).O monitoramento cuidadoso dos parâmetros adequados para avaliar a função hepática é necessária. Valores anormaispodem necessitar de redução da dose (vide ?Posologia e modo de usar? e ?Características farmacológicas?).Idosos Deve-se monitorar a função renal dos pacientes idosos com cuidado especial.Monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes transplantados O monitoramento de rotina dos níveis sanguíneos de ciclosporina é uma importante medida de segurança (vide?Posologia e modo de usar?).Para monitorar os níveis de ciclosporina no sangue, dá-se preferência ao uso de anticorpo monoclonal específico(medida do fármaco inalterado), embora se possa igualmente usar o método HPLC que também mede o fármacoinalterado. Quando se usar plasma ou soro, deve-se seguir um protocolo de separação padrão (tempo e temperatura).Para a monitoração inicial dos pacientes de transplante hepático deve-se usar o anticorpo monoclonal específico oufazer determinações paralelas, usando-se o anticorpo monoclonal específico e o anticorpo monoclonal não-específicopara se garantir uma posologia que proporcione imunossupressão adequada.Deve ser lembrado que a concentração de ciclosporina no sangue, plasma ou soro é apenas um dos muitos fatores quecontribuem para avaliar o status clínico do paciente. Os resultados, portanto, serviriam somente como orientação daposologia, no contexto de outros parâmetros laboratoriais e clínicos (vide ?Posologia e modo de usar?).Hipertensão É necessário o controle regular da pressão arterial durante o tratamento com Sandimmun; se diagnosticada ahipertensão, deve-se instituir tratamento anti-hipertensivo adequado (vide ?Reações adversas?). Deve-se dar preferênciaa um agente anti-hipertensivo que não interfira na farmacocinética da ciclosporina, por exemplo a isradipino (vide?Interações medicamentosas?).Aumento de lipídios sanguíneos VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/097
Como relatou-se que Sandimmun induz a um leve aumento reversível dos lipídios sanguíneos, aconselha-se arealização de determinações de lipídios antes do tratamento e após o primeiro mês de terapia. Caso se observe aumentodos lipídios, deve-se considerar redução da dose e/ou restrição de gorduras na dieta (vide ?Reações adversas?).Hipercalemia A ciclosporina aumenta o risco de hipercalemia, especialmente em pacientes com disfunção renal (vide ?Reaçõesadversas?). Também é necessária cautela quando a ciclosporina é coadministrada com fármacos poupadores de potássio(por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas doreceptor de angiotensina II) e fármacos contendo potássio bem como em pacientes com dieta rica em potássio (vide?Interações medicamentosas?). O controle dos níveis de potássio nestas situações é recomendável.HipomagnesemiaA ciclosporina aumenta o clearance (depuração) do magnésio. Isso pode levar à hipomagnesemia sintomática,especialmente no período peri-transplante (vide ?Reações adversas?). O controle dos níveis séricos de magnésio é,portanto, recomendado no período peri-transplante, particularmente na presença de sintomas/sinais neurológicos. Senecessário, deve ser administrada uma suplementação de magnésio.HiperuricemiaÉ necessário cuidado ao se tratar pacientes com hiperuricemia (vide ?Reações adversas?).Vacinas de vírus vivo-atenuado Durante o tratamento com ciclosporina a vacinação pode ser menos eficiente; o uso de vacinas de vírus vivo-atenuadodeve ser evitado (vide ?Interações medicamentosas?).InteraçõesDeve-se ter cautela quando da coadministração de lercanidipino com ciclosporina (vide ?Interações medicamentosas?).A ciclosporina pode aumentar os níveis sanguíneos de medicações concomitantes que são substratos da glicoproteína-P(Pgp) como alisquireno (vide ?Interações medicamentosas?).Excipientes especiais: álcool etílico O conteúdo de álcool etílico (vide ?Composição?) deve ser levado em consideração quando o medicamento éadministrado a grávidas ou mulheres que estejam amamentando, em pacientes que apresentam problemas no fígado ouepilepsia, pacientes alcoólatras, ou no caso em que Sandimmun seja administrado a crianças.Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanhampacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa,tomando assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. Gravidez e lactação- Mulheres com potencial para engravidar
Não há recomendações especiais para mulheres com potencial para engravidar.- Gravidez Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos (vide ?Dados de segurança pré-clínicos?).Há uma quantidade moderada de dados sobre o uso de Sandimmun em mulheres grávidas. Mulheres grávidas que apóstransplante estão sendo tratadas com imunossupressores, inclusive ciclosporina, e regimes que contêm ciclosporina,apresentam um risco aumentado de terem partos prematuros (< 37 semanas).Um número limitado de observações em crianças expostas à ciclosporina no útero está disponível, até uma idade deaproximadamente 7 anos. A função renal e a pressão sanguínea nessas crianças apresentavam-se normais.Entretanto, não há estudos adequados em mulheres grávidas, portanto, Sandimmun não deve ser usado na gravidez amenos que o benefício esperado para a mãe supere o risco potencial para o feto. O conteúdo de álcool etílico tambémdeve ser levado em consideração em mulheres grávidas (vide ?Advertências e precauções?)Este medicamento pertence a categoria C de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. - Lactação
A ciclosporina passa ao leite materno. O conteúdo de álcool etílico das formulações de Sandimmun também deve serlevado em consideração (vide ?Advertências e precauções?). As mulheres em tratamento com Sandimmun não devemamamentar. Devido ao potencial de Sandimmun causar reações adversas graves em recém-nascidos/crianças lactentes,VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/098
deve-se decidir pela interrupção da amamentação ou da medicação, levando-se em consideração a importância doproduto para a mãe.- Fertilidade Há dados limitados sobre o efeito de Sandimmun na fertilidade humana. Não foi demonstrado comprometimento dafertilidade em estudos com ratos machos e fêmeas (vide ?Dados de segurança pré-clínicos?).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Dentre os vários fármacos que interagem com a ciclosporina, estão listados a seguir aqueles cujas interações foramadequadamente documentadas e consideradas como tendo implicações clínicas.Uso concomitante não recomendado devido à interação Durante o tratamento com ciclosporina, a vacinação pode ser menos eficaz, o uso de vacinas vivas atenuadas deve serevitado (vide ?Advertências e precauções?).Interações a serem consideradas Recomenda-se cautela para o uso concomitante com fármacos poupadores de potássio (por exemplo, diuréticospoupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II) efármacos contendo potássio uma vez que eles podem levar a um aumento significativo do potássio sérico (vide?Advertências e precauções?).Após a administração concomitante da ciclosporina com o lercanidipino, a AUC do lercanidipino aumentou três vezes ea AUC da ciclosporina aumentou 21%. Dessa forma, recomenda-se precaução quando da coadministração deciclosporina com lercanidipino (vide ?Advertências e precauções?).A ciclosporina é um potente inibidor da Pgp e pode aumentar os níveis sanguíneos de medicações concomitantes quesão substratos da Pgp como alisquireno. Após a administração concomitante de ciclosporina e alisquireno, a Cmáx dealisquireno foi aumentada em aproximadamente 2,5 vezes e a AUC em aproximadamente 5 vezes. No entanto, o perfilfarmacocinético da ciclosporina não foi significativamente alterado. Recomenda-se precaução na coadministração deciclosporina juntamente com alisquireno (vide ?Advertências e precauções?).Interações a serem consideradas que aumentam ou diminuem os níveis de ciclosporina Vários agentes são conhecidos por aumentar ou diminuir os níveis plasmáticos ou sanguíneos da ciclosporina,geralmente por inibição ou indução de enzimas envolvidas no metabolismo da ciclosporina, especialmente da CYP3A4. Se o uso concomitante de medicamentos conhecidos por interagir com a ciclosporina não puder ser evitado empacientes transplantados, deve-se fazer a medição frequente dos níveis de ciclosporina e, se necessário, o ajuste da doseda ciclosporina, particularmente durante a introdução ou a retirada do medicamento coadministrados.- Interações que diminuem os níveis de ciclosporinaBarbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, nafcilina, sulfadimidina i.v., rifampicina, octreotida, probucol,orlistate, Hypericum perforatum (Erva de São João), ticlopidina, sulfimpirazona, terbinafina, bosentana.- Fármacos que aumentam os níveis de ciclosporina Antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina, azitromicina e claritromicina); cetoconazol, fluconazol,itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipina, verapamil; metoclopramida; anticoncepcionais orais; danazol;metilprednisolona (doses elevadas); alopurinol; amiodarona; ácido cólico e derivados; inibidores de protease, imatinibe,colchicina; nefazodona.Outras interações relevantes - Interação com alimentos / bebidas Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja (grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da ciclosporina.- Interações que resultam em aumento do potencial de nefrotoxicidade Durante o uso concomitante de um fármaco que pode exibir sinergismo de nefrotoxicidade, deve-se fazer omonitoramento cuidadoso da função renal (em particular a creatinina sérica). Se ocorrer diminuição da função renal, adose do fármaco coadministrado deve ser reduzida ou um tratamento alternativo deve ser considerado.Deve-se ter cautela ao se administrar ciclosporina juntamente com fármacos que possuem sinergismo denefrotoxicidade como: aminoglicosídeos (incluindo gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino,vancomicina, trimetoprima (mais sulfametoxazol), anti-inflamatórios não-esteroidais (incluindo diclofenaco, naproxeno,sulindaco), melfalano, antagonistas de receptores histamínicos H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato.O uso concomitante com tacrolimo deve ser evitado devido ao aumento potencial de nefrotoxicidade.VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/099
A administração concomitante de diclofenaco com ciclosporina resulta em aumento significante da biodisponibilidadedo diclofenaco com a possível consequência de diminuição reversível da função renal. O aumento da biodisponibilidadedo diclofenaco parece estar mais relacionado com uma redução no seu elevado efeito de primeira passagem. Portanto,se for administrado juntamente com a ciclosporina um anti-inflamatório não-esteroidal com reduzido efeito de primeirapassagem (por exemplo, ácido acetilsalicílico), este aumento da biodisponibilidade não é esperado.Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais que possuem efeito de primeira passagem pronunciado (como odiclofenaco) devem ser administrados em doses menores do que aquelas que seriam utilizadas em pacientes que nãoestão recebendo ciclosporina.Foram relatados casos isolados de diminuição da função renal considerável, porém reversível (com aumentocorrespondente na creatinina sérica), após administração concomitante de derivados de ácido fíbrico (por exemplo,bezafibrato, fenofibrato), em receptores de transplante. A função renal deve, portanto, ser cuidadosamente monitoradanestes pacientes. Nos casos de diminuição significativa da função renal a comedicação deve ser retirada.Interações que resultam no aumento da taxa de hiperplasia gengival A administração concomitante de ciclosporina com nifedipino pode resultar em aumento da frequência de hiperplasiagengival comparada com a administração isolada de ciclosporina.O uso concomitante de nifedipina deve ser evitado em pacientes que apresentaram hiperplasia gengival como efeitoadverso da ciclosporina (vide ?Reações adversas?).Interações que resultam no aumento de outros fármacosA ciclosporina também é um inibidor da CYP3A4 e do transportador de efluxo multifármaco glicoproteína-P, e podeaumentar os níveis plasmáticos das comedicações que são substratos desta enzima e/ou transportador.A ciclosporina pode reduzir o clearance (depuração) da digoxina, da colchicina, da prednisolona, dos inibidores daHMG-CoA redutase (estatinas) e do etoposídeo.Em muitos pacientes que tomam digoxina, foi observada toxicidade digitálica severa após poucos dias do início dotratamento com ciclosporina. Também há relatos de que a ciclosporina aumenta os efeitos tóxicos da colchicina taiscomo miopatia e neuropatia, especialmente em pacientes com disfunção renal. Se a digoxina ou colchicina forem usadasconcomitantemente com ciclosporina é necessária observação clínica cuidadosa para possibilitar a detecção antecipadade manifestações tóxicas de digoxina ou colchicina, seguida pela redução da dosagem ou pela sua retirada. Foramrelatados casos na literatura e pós-comercialização de miotoxicidade, incluindo dor muscular e fraqueza, miosite erabdomiólise, com a administração concomitante de ciclosporina com lovastatina, sinvastatina, atorvastatina,pravastatina e raramente fluvastatina. Quando simultaneamente administradas com ciclosporina, a dose destas estatinasdeve ser reduzida de acordo com as recomendações na bula. A terapia com estatina necessita ser temporariamentesuspensa ou descontinuada em pacientes com sinais e sintomas de miopatia ou naqueles com fatores de risco de pré-
disposição para dano renal severo, incluindo falência renal secundária à rabdomiólise.Se digoxina, colchicina ou os inibidores da enzima HMG-CoA redutase (estatinas) são administradosconcomitantemente com ciclosporina, é necessária a observação clínica rigorosa a fim de se permitir a detecção precocede manifestações tóxicas dos fármacos, seguida de redução da dosagem ou da sua retirada.Elevações na creatinina sérica foram observadas em estudos usando everolimo e sirolimo em combinação comciclosporina para microemulsão em dose-plena. Este efeito é frequentemente reversível com a redução da dose deciclosporina. O everolimo e sirolimo têm pouca influência na farmacocinética da ciclosporina. A coadministração deciclosporina aumenta significativamente os níveis sanguíneos de everolimo e sirolimo.A ciclosporina pode aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida e, desta forma, aumentar o risco dehipoglicemia.A coadministração de bosentana e ciclosporina em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2vezes na exposição da bosentana e um decréscimo de 35% na exposição da ciclosporina (vide acima o subitem?Interações que diminuem os níveis de ciclosporina?).A administração de doses múltiplas de ambrisentana e ciclosporina em voluntários sadios resultou em um aumento deaproximadamente 2 vezes na exposição de ambrisentana, enquanto a exposição de ciclosporina aumentou levemente(aproximadamente 10%).Um aumento significativo na exposição de antibióticos antraciclínicos (por exemplo, doxorrubicina, mitoxantrona,daunorrubicina) foi observado em pacientes oncológicos com coadministração intravenosa de antibiótico antraciclínicoe doses elevadas de ciclosporina.VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/0910

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO


O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). O prazo de validade é de 48 meses a partir da data de fabricação.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.Após preparo, manter de 20 a 25°C por 24 horas.
Características físicas A solução de Sandimmun é límpida, marrom amarelada e oleaginosa.Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.8. POSOLOGIA E MODO DE USARModo de usar Sandimmun concentrado para solução de infusão contém óleo de rícino polietoxilado, que pode causar liberação doftalato do PVC. Se possível, recipientes de vidro devem ser utilizados para infusão. Frascos plásticos devem serutilizados somente se eles cumprirem com requisitos para recipientes de plástico estéreis para ?sangue humano ecomponentes do sangue? respectivamente, para ?Recipientes estéreis vazios de cloreto de polivinila plastificados parasangue humano e componentes do sangue? da Farmacopeia Europeia atual. Recipientes e batoques devem ser livres deóleo de silicone e substâncias gordurosas.Posologia Os limites de dose fornecidos a seguir servem apenas como guia. Em pacientes transplantados é necessário uma rotina de monitoramento dos níveis de ciclosporina no sangue para evitarefeitos adversos devido a altos níveis e prevenir a rejeição do órgão devido a baixos níveis (vide ?Advertências eprecauções?).O concentrado deve ser diluído de 1:20 a 1:100 em solução salina normal ou glicose a 5% e administrado como infusãointravenosa lenta, por aproximadamente 2 a 6 horas. Uma vez que a ampola for aberta, o conteúdo deve ser utilizadoimediatamente. As soluções para infusão diluídas devem ser descartadas após 24 horas.População-alvo geral- Transplante de órgão sólido O tratamento com Sandimmun concentrado para solução de infusão deve ser iniciado dentro de 12 horas antes dacirurgia a uma dose de 3 a 5 mg/kg. Esta dose deve ser mantida diariamente por 1 a 2 semanas pós-operatório antes deser gradualmente reduzida de acordo com os níveis sanguíneos até que a dose de manutenção de aproximadamente 0,7 a2 mg/kg, em duas doses divididas, seja alcançada.Quando Sandimmun concentrado para solução de infusão for administrado com outros imunossupressores (porexemplo, com corticosteroides ou como parte de uma terapia medicamentosa tripla ou quádrupla), doses menores (porexemplo, 1 a 2 mg/kg para tratamento inicial) podem ser usadas.A dose recomendada de Sandimmun concentrado para solução de infusão é aproximadamente um terço da dose oralapropriada.Recomenda-se que pacientes utilizem a terapia oral assim que possível.- Transplante de medula óssea A dose inicial deve ser dada na véspera do transplante. Para iniciar a terapia com Sandimmun a via preferida paraadministração é a intravenosa.A dose i.v. recomendada é de 3 a 5 mg/kg/dia. A infusão é contínua nessa dose durante o período imediato pós-
transplante, de até 2 semanas, antes de mudar para a terapia oral de manutenção com Sandimmun Neoral.O tratamento de manutenção deve ser continuado por no mínimo 3 meses (e preferencialmente por 6 meses) antes dadose ser gradualmente reduzida a zero até 1 ano depois do transplante. Na presença de distúrbios gastrintestinaisinduzidos por ciclosporina via oral que possam diminuir a absorção da ciclosporina, a continuação da terapia comciclosporina via i.v. pode ser necessária.VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/0911
Em alguns pacientes, ocorre GVHD após a interrupção do tratamento com ciclosporina, mas em geral respondemfavoravelmente à reintrodução da terapia. Nestes casos, uma dose inicial oral de 10 a 12,5 mg/kg/dia deve seradministrada, seguida por uma dose oral de manutenção previamente encontrada e satisfatória. Baixas doses deciclosporina devem ser usadas no tratamento de GVHD leve e crônico.População especial- Insuficiência renalA ciclosporina sofre eliminação renal mínima e sua farmacocinética não é afetada na insuficiência renal (vide?Características farmacológicas?). No entanto, devido ao seu potencial nefrotóxico (vide ?Reações adversas?),recomenda-se monitoração cuidadosa da função renal (vide ?Advertências e precauções?).- Insuficiência hepáticaA ciclosporina é extensivamente metabolizada pelo fígado. A meia-vida terminal variou entre 6,3 horas em voluntáriossadios a 20,4 horas, em pacientes com doença hepática grave (vide ?Características farmacológicas?). A redução dadose pode ser necessária em pacientes com insuficiência hepática grave, para manter os níveis sanguíneos dentro dointervalo recomendado (vide ?Advertências e precauções? e ?Características farmacológicas?).- Idosos (65 anos ou mais) A experiência com Sandimmun em idosos é limitada, mas nenhum problema particular foi relatado quando se usa ofármaco nas doses recomendadas.Nos estudos clínicos com ciclosporina oral em pacientes com artrite reumatoide, 17,5% dos pacientes tinham 65 anosou mais. Estes pacientes apresentaram maior propensão para desenvolvimento de hipertensão sistólica na terapia, assimcomo aumento de creatinina sérica ? 50% acima do nível basal após 3 a 4 meses de terapia.Estudos clínicos de Sandimmun Neoral em pacientes transplantados e com psoríase não incluíram um númerosuficiente de pessoas com 65 anos ou mais para determinar se a resposta destes é diferente da resposta de pacientes maisjovens. Outros relatos clínicos não identificaram diferenças entre a resposta em pacientes idosos e jovens. Em geral, aescolha da dose para pacientes idosos deve ser cautelosa, geralmente inicia-se com a menor dose do intervaloterapêutico, que reflete maior frequência na diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doençasconcomitantes ou terapia com outros medicamentos.- Crianças A experiência com Sandimmun em crianças ainda é limitada. No entanto, crianças a partir de 1 ano de idade receberamSandimmun na posologia padrão sem problemas particulares. Em diversos estudos, pacientes pediátricos necessitarame toleraram doses mais altas, por kg de peso, do que as utilizadas em adultos.9. REAÇÕES ADVERSASResumo do perfil de segurança As principais reações adversas observadas em estudos clínicos e associadas com a administração de ciclosporinaincluem disfunção renal, tremor, hirsutismo, hipertensão, diarreia, anorexia, náusea e vômito.Muitos efeitos adversos associados à terapia com ciclosporina são dose-dependentes e responsivos à redução de dose.Em várias indicações o espectro total de efeitos adversos é essencialmente o mesmo; há, porém, diferenças naincidência e gravidade. Como consequência das doses iniciais altas e da terapia de manutenção prolongada necessáriasapós transplantes, efeitos adversos são mais frequentes e geralmente mais severos em pacientes transplantados do quenaqueles tratados para outras indicações.Foram observadas reações anafiláticas após administração i.v. (vide ?Advertências e precauções?).Pacientes em tratamento com imunossupressores, inclusive com ciclosporina e regimes que contêm ciclosporina,apresentam um maior risco de infecções (viral, bacteriana, fúngica, por parasita) (vide ?Advertências e precauções?).Podem ocorrer tanto infecções generalizadas como locais. As infecções pré-existentes podem ser agravadas e areativação de infecções de poliomavírus podem conduzir à nefropatia associada a poliomavírus (PVAN) ou àleucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) associada ao vírus JC. Casos graves e/ou fatais foram relatados.Pacientes em tratamento com imunossupressores, inclusive com ciclosporina e regimes que contêm ciclosporina,apresentam um maior risco de desenvolver linfomas ou distúrbios linfoproliferativos e outras neoplasias, principalmenteVPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/0912
de pele. A frequência das neoplasias aumenta com a intensidade e duração do tratamento (vide ?Advertências eprecauções?). Algumas neoplasias podem ser fatais.Resumo tabulado das reações adversas ao fármaco de estudos clínicosAs reações adversas a partir de estudos clínicos (Tabela 5) estão listadas pela classe do sistema de órgão MedDRA.Dentro de cada classe de sistema de órgão, as reações adversas ao fármaco foram classificadas pela frequência, sendo amais frequente listada primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordemdecrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseadana seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (? 1/10); comum (? 1/100 a < 1/10); incomum (? 1/1.000 a <1/100); rara (? 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.Tabela 5
Reações adversas a partir de estudos clínicos Distúrbios do sistema sanguíneo e linfáticoComumLeucopenia.Distúrbios do metabolismo e nutricionalMuito comumAnorexia, hiperglicemia.Distúrbios do sistema nervosoMuito comumTremor, cefaleia.ComumConvulsão, parestesia.Distúrbios vascularesMuito comumHipertensão (vide ?Advertências e precauções?).ComumRubor.Distúrbios gastrintestinaisMuito comum Naúsea, vômito, dor abdominal, diarreia, hiperplasia gengival.ComumÚlcera péptica.Distúrbios hepatobiliares ComumHepatotoxicidade (vide ?Advertências e precauções?).Distúrbios da pele e tecido subcutâneoMuito comumHirsutismo.ComumAcne, rash.Distúrbios renal e urinário Muito comumDisfunção renal (vide ?Advertências e precauções?). Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamasRaroDistúrbios menstruais.Distúrbios gerais e condição do local de administraçãoComumPirexia, edema.Reações adversas do medicamento da experiência pós-comercialização (frequência desconhecida) As seguintes reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização com Sandimmun de relatos de casosespontâneos e literatura. Tendo em vista que essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população detamanho incerto, não é possível estimar sua frequência assertivamente, motivo pelo qual é categorizada comodesconhecida. As reações adversas ao fármaco estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgão doMedDRA. Dentro de cada classe de órgão, as reações adversas estão apresentadas na Tabela 6 em ordem decrescente degravidade.Tabela 6
Reações adversas de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Microangiopatia trombótica, síndrome hemolítica urêmica, púrpura trombocitopênica trombótica, anemia,trombocitopenia.Distúrbios do metabolismo e nutricional
Hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercalemia, hipomagnesemia.Distúrbios do sistema nervoso Encefalopatia, inclusive síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), sinais e sintomas como convulsões,confusão, desorientação, redução da capacidade de resposta, agitação, insônia, distúrbios visuais, cegueira cortical,coma, paresia, ataxia cerebelar, edema do disco óptico, inclusive papiledema com possível distúrbio visualsecundário à hipertensão intracraniana benigna, neuropatia periférica, enxaqueca.Distúrbios gastrintestinais Pacreatite aguda.VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/0913
Distúrbios hepatobiliares Hepatotoxicidade e danos no fígado, incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática com algumdesfecho fatal (vide ?Advertências e precauções?).Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Hipertricose.Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo Miopatia, espasmo muscular, mialgia, fraqueza muscular.Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Ginecomastia.Distúrbios gerais e condições no local da administração Fadiga, aumento de peso.Descrição das reações adversas selecionadas - Hepatotoxicidade e distúrbios hepáticosHá relatos pós-comercialização solicitados e espontâneos de hepatotoxicidade e lesão hepática, incluindo colestase,icterícia, hepatite e insuficiência hepática em pacientes tratados com ciclosporina. A maioria dos relatos incluírampacientes com comorbidades significativas, condições subjacentes e outros fatores de confusão incluindo ascomplicações infecciosas e medicações concomitantes com potencial hepatotóxico. Em alguns casos, principalmente empacientes transplantados, resultados fatais foram relatados (vide ?Advertências e precauções?).- Nefrotoxicidade aguda e crônicaOs pacientes que recebem medicamentos inibidores da calcineurina, incluindo ciclosporina e regimes contendociclosporina, estão em maior risco de nefrotoxicidade aguda ou crônica. Houve relatos de estudos clínicos e daexperiência pós-comercialização associado ao uso de Sandimmun. Casos de nefrotoxicidade aguda, distúrbios dahomeostase de íons, como hipercalemia, hipomagnesemia, hiperuricemia. Casos relataram alterações morfológicascrônicas, incluído hialinose arteriolar, atrofia tubular e fibrose intersticial (vide ?Advertências e precauções?).Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponívelem www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE


A DL50 oral de ciclosporina é de 2.329 mg/kg em camundongos, 1.480 mg/kg em ratos e > 1.000 mg/kg em coelhos. ADL50 i.v. é de 148 mg/kg em camundongos, 104 mg/kg em ratos e 46 mg/kg em coelhos.Sintomas Experiência com superdose aguda de ciclosporina é limitada. Doses orais de ciclosporina de até 10 g (cerca de 150mg/kg) foram toleradas com consequências clínicas relativamente pequenas, como vômito, sonolência, cefaleia,taquicardia e, em poucos pacientes, insuficiência renal reversível moderadamente grave. Entretanto, sintomas graves deintoxicação foram relatados após superdose acidental por via parenteral com ciclosporina em neonatos prematuros.Tratamento Em todos os casos de superdose, devem ser adotadas medidas gerais de suporte e tratamento sintomático deve serrealizado. Indução de vômito ou lavagem gástrica pode ser de grande valia dentro das primeiras horas após ingestãooral. A ciclosporina não é dialisável em quantidade significativa e também não é bem eliminada por hemoperfusão comcarvão ativado.Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Dizeres legaisMS ? 1.0068.0020Farm. Resp.: Virginia da Silva Giraldi ? CRF-SP 15.779Importado por: Novartis Biociências S.A.Av. Prof. Vicente Rao, 90São Paulo - SPVPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/0914
CNPJ: 56.994.502/0001-30Indústria BrasileiraFabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça. = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICAUSO RESTRITO A HOSPITAIS


CDS 13.02.122011-PSB/GLC-0514-s VPS1 VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm. Resp. 2012 + RDC 47/0915 Histórico de alteração para a bula
Número do Expediente
Nome do Assunto
Data da notificação/petição Data de aprovação da
Itens alterados
petição NAInclusão Inicial de18/12/201318/12/2013- Resultados de Eficácia*Texto de Bula ? RDC- Características Farmacológicas*60/12- Advertências e Precauções- Posologia e modo de usar*- Reações adversas** Vide justificativaSandimmun (ciclosporina)/ concentrado para solução de infusão intravenosa/ 50mg/mL      Sandimmun Neoral
(ciclosporina) Novartis Biociências SACápsulas25, 50 ou 100 mgSolução oral100 mg/mL 
 

SANDIMMUN NEORAL

ciclosporina para microemulsão

APRESENTAÇÕES

Sandimmun Neoral 25, 50 ou 100 mg ? embalagens contendo 50 cápsulas.Sandimmun Neoral 100 mg/mL ? embalagens contendo 1 frasco com 50 mL de solução oral.

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Cada cápsula de gelatina mole de Sandimmun Neoral contém 25 mg, 50 mg ou 100 mg de ciclosporina paramicroemulsão.Excipientes: racealfatocoferol, composto de mono, di e triglicerídeos de óleo de milho, óleo de rícino H-polioxietilado,álcool etílico absoluto, propilenoglicol, óxido férrico preto (cápsulas de 25 e 100 mg), dióxido de titânio, glicerol,gelatina e água.Cada mL da solução oral de Sandimmun Neoral contém 100 mg de ciclosporina para microemulsão. Excipientes: racealfatocoferol, álcool etílico absoluto, propilenoglicol, composto de mono, di e triglicerídeos de óleo demilho e óleo de rícino H-polioxietilado.A graduação alcoólica da solução oral é de 94,70 mg/mL.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES

Indicações de transplantes- Transplantes de órgãos sólidosPrevenção da rejeição do enxerto após transplantes alogênicos de rim, fígado, coração, coração-pulmão, pulmão oupâncreas;Tratamento da rejeição de transplantes em pacientes que receberam anteriormente outros agentes imunossupressores.- Transplantes de medula ósseaPrevenção da rejeição do enxerto após transplantes de medula óssea;Prevenção ou tratamento da doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD).Indicações que não sejam relacionadas à transplante- Uveíte endógenaUveíte intermediária ou posterior ativa que ameace a visão, de etiologia não infecciosa, quando a terapia convencionalnão der resultado ou causar efeitos colaterais inaceitáveis.Tratamento de uveíte de Behçet com crises inflamatórias repetidas envolvendo a retina.- Síndrome nefróticaSíndrome nefrótica esteroide-dependente e esteroide-resistente, em adultos e crianças, causada por doençasglomerulares como nefropatia de lesões mínimas, glomeruloesclerose focal e segmentar ou glomerulonefritemembranosa.Sandimmun Neoral pode ser utilizado para induzir e manter remissões. Também pode ser usado para manter remissãoinduzida por esteroide, permitindo a retirada dos esteroides.- Artrite reumatoideTratamento da artrite reumatoide ativa grave.- PsoríaseTratamento de pacientes com psoríase grave, nos quais a terapia convencional é ineficaz ou inadequada.- Dermatite atópica Sandimmun Neoral é indicado a pacientes com dermatite atópica grave, quando for necessária terapia sistêmica.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm Resp 2012 + RDC 47/09 + Razão social fabricante 1
Indicações no caso de transplante- Transplante de órgãos sólidos [1] A eficácia de Sandimmun Neoral foi demonstrada em 13 estudos globais que avaliaram o sucesso na taxa detransplantes utilizando ciclosporina em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram realizados estudosclínicos em diversas regiões (Europa, Austrália e América do Norte). Alguns destes estudos incluíram uma avaliação dediferentes órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado, coração, coração-pulmão combinados, pulmãoou de pâncreas. Nos estudos clínicos realizados, a dose de ciclosporina utilizada nos pacientes submetidos a transplantevariou de 10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6 a 8 mg/kg ao dia como dose demanutenção (vide ?Posologia e modo de usar?). Os estudos clínicos são apresentados nas Tabela 1 a 5 a seguir.- Transplante de rins e pâncreas A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e aTabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1também inclui os pacientes submetidos a transplante de pâncreas. Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que aciclosporina administrada em combinação com esteroides é um tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida emum ano após enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com ciclosporina em comparação à terapiacontrole.Tabela 1
Transplante de órgãos sólidos ? Estudos clínicos europeus e estudo clínico australiano Número do Estudo/ PaísCaracterísticas do EstudoÓrgão (N)Estudo Nº 1Centro únicoRim (63)Cambridge, RUCsAFígado (7)vs. Pâncreas (10)Histórico AZA+CSIncluindoRim/Pâncreas (7)Rim/Fígado (1)Pâncreas/Fígado (1)Estudo Nº 2Centro único, randomizadoRimAustráliaCsA(29 total; 14 Ciclosporina)vs. AZA+CS+ALGEstudo Nº 3Multicêntrico, randomizadoRimEuropeu CsA(232 total; 117 Ciclosporina)Estudo multicêntricovsAZA+PredEstudo Nº 4Centro único; Rim (20)SuéciaCsA (4 pacientes)CsA + Pred (16)vs.Controle históricoEstudo Nº 5MulticêntricoRimFinlândiaCsA (9)vs.AZA+MP(32)vs.CsA IV+ MP(32)RU: Reino Unido; CsA: ciclosporina; AZA: azatioprina; CS: corticosteroides; ALG: globulina antilinfócito; Pred:prednisona; MP: metilprednisolona; IV: intravenoso; N: número de pacientes.Tabela 1
Transplante de órgãos sólidos ? Estudos clínicos norte-americanos Número do EstudoCaracterísticas do EstudoÓrgão (N)PaísEstudo Nº 2Grupo I:RimEUACsAa+ TDDGrupo I: 12Grupo II:Grupo II: 20VPS1 = DOU 02.02.09 + CDS 13.02.12 + Farm Resp 2012 + RDC 47/09 + Razão social fabricante 2
Número do EstudoCaracterísticas do EstudoÓrgão (N)PaísCsAbGrupo III: 34Grupo III:CsAcTodos os pacientes receberam CSEstudo Nº 5CsA +baixa dose de PredRim (98 total; 47 CsA)EUAvs.AZA+ ATGEstudo Nº 7CsA + CS+ diuréticosRim (27 total; 14 CsA)EUAvs. AZA+ CS+ diuréticosEstudo Nº 15Aberto, randomizadoRim (41 total; 21 CsA)EUACsA+Predvs.AZA+PredCanadense, MulticêntricoRandomizado,Rim (209 ; 103 CsA)CsAvs.AZA + CSTDD: drenagem do ducto torácico; CsA: ciclosporina; CS: corticosteroides; Pred: prednisona; ATG: globulinaanti