SANDOSTATINoctreotida

Para que serve SANDOSTATINoctreotida

Recomendações
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SANDOSTATIN

octreotida

APRESENTAÇÕES

Solução para injeção (subcutânea) ou concentrado de solução para infusão (infusão intravenosa). Embalagem com 5ampolas de 0,05 mg/mL; 0,1 mg/mL ou 0,5 mg/mL.

VIA SUBCUTÂNEA/INTRAVENOSAUSO ADULTOCOMPOSIÇÃO

Cada ampola contém 0,05 mg, 0,1 mg ou 0,5 mg de octreotida (como peptídeo livre).Excipientes: ácido lático, manitol, bicarbonato de sódio, dióxido de carbono e água para injetáveis (sc e iv).Sandostatin solução para injeção contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, essencialmente livre desódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES

Controle sintomático e redução dos níveis plasmáticos do hormônio de crescimento e da IGF-1 em pacientes comacromegalia, inadequadamente controlados por cirurgia ou radioterapia. O tratamento com Sandostatiné também indicado para pacientes acromegálicos inaptos a, ou que não desejem, submeter-se à cirurgia, ou ainda noperíodo de intervalo até que a radioterapia se torne completamente eficaz.Alívio dos sintomas associados com tumores endócrinos gastroenteropancreáticos funcionais:? Tumores carcinoides com características da síndrome carcinoide.? VIPomas.? Glucagonomas.? Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison, geralmente em associação com terapia inibidores da bomba de prótonsou com antagonista-H2, com ou sem antiácidos.? Insulinomas, para controle pré-operatório de hipoglicemia e terapia de manutenção.? GHRHomas.Sandostatin não constitui terapia antitumoral e não tem efeito curativo em tais pacientes.Controle de diarreia refratária associada com AIDS.Prevenção de complicações após cirurgia pancreática.Controle emergencial para cessar o sangramento e proteger contra o ressangramento causado por varizesgastroesofágicas em pacientes com cirrose. Sandostatin deve ser usado em associação com tratamento específico,como a escleroterapia endoscópica.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente que a somatostatina da liberação de hormônio do crescimento,glucagon e insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.Em indivíduos sadios Sandostatin inibe:? a liberação de hormônio do crescimento (GH) estimulada por arginina e hipoglicemia induzida por exercício einsulina.? a liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina e outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulinae glucagon estimulada pela arginina.? a liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH), estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina(TRH).Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe a secreção de GH preferencialmente à insulina e a administração deoctreotida não é seguida por uma reação de hipersecreção de hormônios (isto é, GH em pacientes acromegálicos).

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 1 Em pacientes acromegálicos, Sandostatin reduz os níveis plasmáticos do hormônio de crescimento (GH) e IGF-1. Aredução em mais de 50% do valor do GH sérico ocorre em até 90% dos pacientes, e a redução do GH sérico para < 5ng/mL pode ser atingida em cerca da metade dos casos. Este atinge índice de redução < 5 ng/mL na metade dos casos.Na maioria dos pacientes, Sandostatin reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença, tais como cefaleia,edema da pele e tecidos moles, hiper-hidrose, artralgia e parestesia. Em pacientes com grande adenoma hipofisário, otratamento com Sandostatin pode resultar em alguma diminuição da massa tumoral.Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropancreático, Sandostatin, por seus diferentesefeitos endócrinos, modifica diversas características clínicas. Ocorre melhora clínica e benefício sintomático empacientes que ainda apresentam sintomas relacionados aos seus tumores, apesar das terapias anteriores, que podemincluir cirurgia, embolização da artéria hepática e vários quimioterápicos, por exemplo, estreptozotocina e 5-
fluorouracil.Referências Bibliográficas 1. McGregor AM, 1992. Sandostatin (octreotide). Expert Report on Clinical Documentation. Sandostatin in the long-
term treatment of patients with acromegaly. Doc No 701-321

.

[21] (dados em arquivo).3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASFarmacodinâmicaGrupo farmacoterapêutico: anti-hormônio do crescimento, código ATC H01CB02.A octreotida é um octapeptídio sintético, derivado da somatostatina natural, com efeitos farmacológicos similares, mascom duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio decrescimento (GH), de peptídeos e da serotonina produzidos dentro do sistema endócrino gastroenteropancreático (GEP).Os efeitos de Sandostatin nos diferentes tipos de tumores são os seguintes:Tumores carcinoides - A

administração de Sandostatin pode causar melhora dos sintomas, particularmente rubor ediarreia. Em muitos casos isto se acompanha de queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5-
hidroxiindol acético. VIPomas - A característica bioquímica desses tumores é a superprodução de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Namaioria dos casos, a administração de Sandostatin causa alívio da diarreia secretória grave típica da afecção, comconsequente melhora na qualidade de vida. Isto se acompanha de uma melhora nas anormalidades eletrolíticasassociadas, p. ex., hipocalemia, permitindo que a suplementação enteral e parenteral de fluidos e eletrólitos seja retirada.Em alguns pacientes, o mapeamento por tomografia computadorizada sugere retardamento ou interrupção da progressãodo tumor, ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas. A melhora clínica é em geralacompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal dereferência.Glucagonomas - A administração de Sandostatin, na maioria dos casos, resulta em melhora substancial do exantemamigratório necrolítico, característico da afecção. O efeito de Sandostatin sobre diabetes mellitus leve, quefrequentemente ocorre, não é acentuado e, em geral, não reduz as necessidades de insulina ou de agenteshipoglicemiantes orais. Sandostatin melhora a diarreia e, portanto, o ganho de peso nos pacientes afetados. Embora aadministração de Sandostatin, com frequência, cause redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon, essedecréscimo geralmente não se mantém durante períodos prolongados de administração, apesar da melhora sintomáticamantida.Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison - Embora inibidores da bomba de prótons ou a terapia com agentesbloqueadores do receptor-H2 controlem a ulceração péptica recorrente resultante da hipersecreção de ácido gástricoestimulada pela gastrina, tal controle pode ser incompleto. A diarreia pode também constituir sintoma proeminente nãoaliviado por esta terapia. Sandostatin isolado ou em associação com inibidores da bomba de prótons ou comantagonistas do receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas, inclusive a diarreia.Outros sintomas, possivelmente causados pela produção de peptídeo pelo tumor, p. ex., rubor, podem também seraliviados. Os níveis plasmáticos de gastrina diminuem em alguns pacientes.Insulinomas - A administração de Sandostatin produz queda na insulina imunorreativa circulante, que pode,entretanto, ser de curta duração (cerca de 2 horas). Em pacientes com tumores operáveis, Sandostatin pode ajudar a

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 2 restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malignos ou benignosinoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado, sem a redução concomitante dos níveis circulantes deinsulina.GHRHomas - Estes raros tumores são caracterizados pela produção do fator de liberação do hormônio de crescimento(GHRH) isolada ou juntamente com outros peptídios ativos. Sandostatin melhora as características e sintomas daacromegalia resultante. Isso provavelmente é causado pela inibição da secreção do GHRH e do hormônio decrescimento e pode ser seguido por uma redução no aumento hipofisário.Em pacientes com diarreia refratária relacionada à síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), Sandostatincontrola parcial ou completamente o débito de fezes em cerca de um terço dos pacientes com diarreia que nãorespondem aos agentes antidiarreicos e/ou anti-infecciosos convencionais.Em pacientes submetidos à cirurgia pancreática, a administração peri e pós-operatória de Sandostatin reduz aincidência das complicações típicas pós-operatórias (por exemplo, fístula pancreática, abscesso e sépsis subsequente epancreatite aguda pós-operatória).Em pacientes que apresentam varizes gastroesofágicas sangrantes decorrentes de cirrose subjacente, a administração deSandostatin, em combinação com tratamento específico (como por exemplo, escleroterapia), está associada commelhor controle do sangramento e ressangramento precoce, redução da necessidade de transfusão e melhorsobrevivência no 5º dia. Enquanto o modo preciso de ação de Sandostatin não estiver totalmente elucidado, considera-
se que Sandostatin reduza o fluxo sanguíneo esplâncnico por meio da inibição dos hormônios vasoativos (como porexemplo, VIP e glucagon).FarmacocinéticaAbsorçãoApós injeção subcutânea, Sandostatin é rápido e completamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximassão alcançadas dentro de 30 minutos. DistribuiçãoO volume de distribuição é de 0,27 L/kg e o clearance (depuração) orgânico total de 160 mL/min. A ligação proteica noplasma totaliza 65%. A quantidade de Sandostatin ligada às células sanguíneas é insignificante.EliminaçãoA meia-vida de eliminação após administração subcutânea é de 100 min. Após injeção i.v. a eliminação é bifásica, commeias-vidas de 10 e 90 minutos, respectivamente. A maior parte do peptídeo é eliminado pelas fezes enquantoaproximadamente 32% é excretado inalterado na urina. População de pacientes especiaisAlterações da função renal não afetam a exposição total (AUC) da octreotida administrada por injeção subcutânea. Acapacidade de eliminação pode estar reduzida em pacientes com cirrose hepática, mas não em pacientes comdegeneração gordurosa do fígado.Dados de segurança pré-clínicosToxicidade AgudaEstudos de toxicidade aguda com octreotida em camundongos revelaram valores de DL50 de 72 mg/kg por viaintravenosa e de DL50 de 470 mg/kg por via subcutânea. Em ratos, o valor agudo da DL50 por via intravenosa foideterminado em 18 mg/kg. O acetato de octreotida foi bem tolerado em cachorros que receberam mais que 1 mg/kg dopeso corpóreo por injeção bolus intravenosa.Toxicidade com doses repetidasEstudos com duração de 26 semanas realizados em cães que receberam doses acima de 0,5 mg/kg duas vezes ao dia,revelaram mudanças progressivas nas células hipofisárias acidófilas contendo prolactina. Maiores investigaçõesmostraram que isto está dentro do âmbito fisiológico, aparentemente sem relação com a administração exógena desomatostatina. Não houve alterações significantes dos níveis plasmáticos de hormônios. Macacas Rhesus que receberam

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 3 a mesma dose de 0,5 mg/kg duas vezes ao dia por três semanas não revelaram mudanças na hipófise e não houvealterações nos níveis plasmáticos basais do hormônio do crescimento, prolactina ou glicose.Enquanto o veículo ácido produziu inflamação e fibroplasia em repetidas injeções subcutâneas em ratos, não houveevidências de que acetato de octreotida causasse reações de hipersensibilidade tipo tardia quando injetadointradermicamente em guinea pigs (porquinho da Índia) diluído a 0,1% em soluções salinas estéreis a 0,9%.MutagenicidadeA octreotida e/ou seus metabólitos foram isentos de potencial mutagênico quando investigados in vitro em sistemascelulares e bacterianos de testes validados. Foi observado um aumento na frequência das aberrações em cromossomosde células de hamster chinês V79 in vitro apenas em altas concentrações citotóxicas. Não houve aumento de aberraçõescromossômicas em linfócitos humanos incubados com acetato de octreotida in vitro. In vivo não foi observada atividadeclastogênica na medula óssea de camundongos tratados com octreotida intravenosa (teste de micronúcleos) e não foramobtidas evidências de genotoxicidade em camundongos machos usando um ensaio de reparação de DNA da cabeça deespermatozoide. As microesferas foram isentas de potencial mutagênico quando testadas em ensaios validados in vitrocom células bacterianas.Carcinogenicidade/ toxicidade crônica:Em ratos que receberam acetato de octreotida em doses diárias superiores a 1,25 mg/kg de peso corpóreo, foramobservados fibrosarcomas, predominantemente em animais machos, no local da injeção subcutânea após 52, 104 e113/116 semanas. Tumores locais também ocorreram em ratos controles, entretanto o desenvolvimento destes tumoresfoi atribuído a desordens de fibroplasia produzida pelos efeitos irritantes contínuos nos locais das injeções, agravadopelo veículo ácido láctico/manitol. Esta reação não-específica do tecido pareceu ser particular aos ratos. Não foramobservadas lesões neoplásicas em camundongos que receberam diariamente injeções subcutâneas de octreotida emdoses superiores de 2 mg/kg por 98 semanas, nem em cachorros tratados diariamente por 52 semanas com dosessubcutâneas da droga.O estudo de carcinogênese em ratos tratados por 116 semanas com injeções subcutâneas de octreotida tambémrevelaram adenocarcinomas uterinos endometriais. Sua incidência só alcança significado estatístico em dosessubcutâneas altas de 1,25 mg/kg por dia. Este achado foi associado ao aumento da incidência de endometrite,diminuição no número de corpos lúteos ovarianos, redução de adenomas mamários e a presença de dilatação glandular eluminal do útero, sugerindo um estado de desbalanço hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que adescoberta de tumores mediados pelo sistema endócrino em ratos são espécie específicos e não são relevantes para ouso de drogas em humanos.ReproduçãoEstudos sobre a fertilidade bem como estudos pré, peri e pós natal em ratos fêmeas não revelaram efeitos adversos naperformance da reprodução ou no desenvolvimento da descendência quando doses subcutâneas acima de 1 mg/kg dopeso corpóreo foram administradas por dia. O retardo do crescimento fisiológico observado nos cães filhotes foitransitório e atribuível a inibição de GH decorrente da excessiva atividade farmacodinâmica.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade à octreotida ou a qualquer um dos excipientes.5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕESGeraisTendo em vista que tumores hipofisários secretores de GH podem por vezes se expandir, causando complicações sérias(por ex., defeitos do campo visual), é essencial que todos os pacientes sejam cuidadosamente controlados. Se surgirevidência de expansão de tumor, procedimentos alternativos podem ser necessários.Os benefícios terapêuticos da redução nos níveis do hormônio de crescimento (GH) e da normalização da concentraçãodo Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) em mulheres com acromegalia podem potencialmenterestaurar a fertilidade. Pacientes com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um métodocontraceptivo adequado, se necessário, durante o tratamento com octreotida (vide ?Gravidez e lactação?).A função da tireoide deve ser monitorizada em pacientes recebendo tratamento prolongado com octreotida.

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 4 Eventos cardiovasculares relatadosTem sido relatado casos incomuns de bradicardia. Pode ser necessário ajustes de doses de drogas como beta-
bloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio, ou agentes que controlam balanço hídrico e eletrolítico.Vesícula biliar e eventos relacionadosA incidência da formação de cálculos biliares com o tratamento com Sandostatin é estimada em 15% a 30%. Aincidência na população em geral é de 5% a 20%. Portanto, recomenda-se exame ultrassonográfico da vesícula biliarantes, e a intervalos de 6 a 12 meses, durante a terapia com Sandostatin. Os cálculos biliares em pacientes tratados comSandostatin são geralmente assintomáticos. Cálculos sintomáticos devem ser tratados ou por terapia de dissolução comácidos biliares ou por cirurgia. Tumores endócrinos gastroenteropancreáticosDurante o tratamento de tumores endócrinos gastroenteropancreáticos, podem ocorrer raros episódios de escapesrepentinos do controle sintomático por Sandostatin, com rápida recorrência de sintomas graves.Metabolismo da glicoseEm função da ação inibitória sobre o hormônio do crescimento, o glucagon e a insulina, Sandostatin pode afetar aregulação da glicose. A tolerância pós- prandial à glicose pode ser prejudicada e, em alguns casos, a administraçãocrônica pode induzir a um estado de hiperglicemia persistente.Em pacientes com insulinomas, por sua potência relativa maior na inibição da secreção do hormônio de crescimento eglucagon, em comparação com da insulina, e pela duração mais curta de sua ação inibitória sobre a insulina, a octreotidapode aumentar a intensidade e prolongar a duração da hipoglicemia. Esses pacientes devem ser cuidadosamentemonitorados durante o início da terapia com Sandostatin e a cada alteração na posologia. Flutuações acentuadas naconcentração de glicose podem possivelmente ser reduzidas por doses menores e mais frequentes.As necessidades de insulina na terapia de pacientes com diabetes mellitus tipo I, podem ser reduzidas pelaadministração de Sandostatin. Em pacientes não diabéticos e com diabetes tipo II, com reservas de insulinaparcialmente intactas, a administração de Sandostatin pode resultar em aumento prandial da glicemia. Portanto,recomenda-se a monitoração da tolerância à glicose e do tratamento antidiabético.Varizes esofágicasHá maior risco do desenvolvimento de diabetes insulino-dependente ou de alterações da necessidade de insulina empacientes com diabetes preexistente após episódios de sangramento das varizes esofágicas. É obrigatória a monitoraçãoapropriada dos níveis de glicemia.Reações no local de aplicaçãoEm um estudo de toxicidade de 52 semanas em ratos, predominantemente em machos, foram observados sarcomas nolocal da injeção subcutânea apenas na dose mais alta (cerca de 40 vezes a dose máxima para os seres humanos). Nãoocorreram lesões hiperplásicas ou neoplásicas no local da injeção subcutânea em um estudo de toxicidade de 52semanas em cães. Não houve relato de formação de tumor nos locais de injeção em pacientes tratados com Sandostatinpor até quinze anos. Toda a informação disponível no momento indica que os achados em ratos são específicos daespécie e não apresentam relevância para o uso da droga em seres humanos.NutriçãoA octreotida pode alterar a absorção de lipídeos da dieta em alguns pacientes.Foram observados em alguns pacientes recebendo terapia com octreotida, diminuição dos níveis de vitamina B12 e testesanormais de Schilling. É recomendada a monitorização dos níveis de vitamina B12 durante terapia com Sandostatin empacientes com histórico de privação de vitamina B12.Gravidez e lactaçãoGravidezNão há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Na experiência pós-comercialização, dados deexposição de um número limitado de casos de gravidez foram reportados em pacientes com acromegalia, no entanto emmetade dos casos, o acompanhamento foi desconhecido.A maioria das mulheres foi exposta à octreotida em doses que variaram entre 100 a 300 mcg/dia de Sandostatin s.c. ou20 a 30 mg/mês de Sandostatin LAR durante o primeiro trimestre de gestação. Em aproximadamente dois terços dos

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 5 casos com acompanhamento conhecido, as mulheres escolheram continuar a terapia com octreotida durante a gravidez.Na maioria dos casos com acompanhamento conhecido, foram reportados neonatos normais, mas também muitosabortos espontâneos durante o primeiro trimestre e poucos abortos induzidos.Não há casos de anomalias congênitas ou malformações atribuídos ao uso de octreotida nos casos reportados deacompanhamento de gravidez.Estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à gravidez, ao desenvolvimentoembriofetal/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal, exceto por algum retardo transitório no crescimentofisiológico (vide ?Dados de segurança pré-clínicos?).Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. LactaçãoNão se sabe se a octreotida é excretada no leite materno em humanos. Estudos em animais demonstraram excreção deoctreotida em leite materno. Pacientes não devem amamentar durante o tratamento com Sandostatin.Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas:Não existem dados sobre o efeito de Sandostatin sobre a habilidade de dirigir e/ou operar máquinas.A experiência com Sandostatin em crianças é limitada.Não existem evidências de redução da tolerabilidade ou da necessidade de alteração das doses em idosos tratados comSandostatin.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Observou-se que Sandostatin reduz a absorção intestinal de ciclosporina e retarda a de cimetidina.A biodisponibilidade de bromocriptina é aumentada com a administração concomitante de octreotida.Dados limitados indicam que análogos da somatostatina podem diminuir o clearance (depuração) metabólico doscomponentes conhecidamente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, o que pode ser devido à supressão dohormônio do crescimento. Uma vez que não se pode excluir que a octreotida tenha este efeito, deve-se usar comprecaução outras drogas metabolizadas principalmente pelo citocromo CYP3A4 e que tenham índices terapêuticosbaixos (por exemplo: quinidina, terfenadina).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Para armazenamento prolongado, as ampolas de Sandostatin devem ser mantidas à temperatura de 2 a 8ºC. Proteger daluz. Não congelar. Para uso diário podem ser armazenadas à temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) por até 2 semanas.O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.Aspecto físicoA solução para injeção é límpida e incolor. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.8. POSOLOGIA E MODO DE USARIncompatibilidadesO acetato de octreotida não é estável em Soluções para Nutrição Parenteral.AcromegaliaInicialmente 0,05 a 0,1 mg por injeção subcutânea a cada 8 ou 12 horas. O ajuste posológico deve ser baseado naavaliação mensal dos níveis de GH e IGF-1 (meta: GH < 2,5 ng/mL e IGF-1 dentro dos limites normais) e dos sintomasclínicos, e na tolerabilidade. Na maioria dos pacientes, a dose diária ideal será de 0,3 mg. A dose máxima de 1,5 mg ao

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 6 dia não deve ser excedida. Em pacientes com doses estáveis de Sandostatin, deve-se fazer avaliação de GH a cada 6meses.Se não for obtida redução relevante dos níveis de GH e melhora dos sintomas clínicos dentro de 3 meses do início dotratamento com Sandostatin, a terapia deve ser descontinuada.Tumores endócrinos gastroenteropancreáticosInicialmente, 0,05 mg uma ou duas vezes ao dia por injeção subcutânea. Dependendo da resposta clínica, do efeitosobre os níveis dos hormônios produzidos pelo tumor (em casos de tumores carcinoides, da excreção urinária de ácido5-hidroxiindol acético) e da tolerabilidade, a posologia pode ser gradualmente aumentada para 0,1 a 0,2 mg, 3 vezes aodia. Sob circunstâncias excepcionais, doses mais altas podem ser requeridas. As doses de manutenção devem serajustadas individualmente.Em tumores carcinoides, a terapia deve ser descontinuada se não houver uma boa resposta dentro de 1 semana detratamento com Sandostatin com doses máximas toleradas.Diarreia refratária relacionada à AIDSOs dados sugerem que 0,1 mg três vezes ao dia por injeção subcutânea constitui a dose inicial ideal. Se a diarreia nãofor controlada após uma semana de tratamento, a dose deve ser titulada em base individual em até 0,25 mg três vezes aodia. O ajuste posológico deve basear-se na avaliação do débito fecal e na tolerabilidade.Se não se alcançar melhora dentro de uma semana de tratamento com Sandostatin na dose de 0,25 mg três vezes aodia, a terapia deve ser descontinuada.Complicações após cirurgia pancreáticaA dose deve ser de 0,1 mg, três vezes ao dia, por injeção subcutânea, durante 7 dias consecutivos, a começar no dia dacirurgia/operação, pelo menos 1 hora antes da laparotomia.Varizes gastroesofágicas sangrantesA dose deve ser de 25 mcg/hora, durante cinco dias, por infusão intravenosa contínua. Sandostatin pode ser usado emdiluição com solução salina fisiológica.Em pacientes cirróticos com varizes gastroesofágicas sangrantes, Sandostatin tem sido bem tolerado em dosesintravenosas contínuas de até 50 mcg/hora durante cinco dias.Administração subcutâneaOs pacientes que irão auto-administrar a droga por injeção subcutânea devem receber orientações precisas do médico oudo enfermeiro.Para reduzir o desconforto local, recomenda-se que a solução esteja à temperatura ambiente antes da aplicação. Devemser evitadas aplicações múltiplas a intervalos curtos no mesmo local.As ampolas só devem ser abertas na hora da administração e qualquer sobra deve ser descartada.Infusão intravenosaAntes da administração verificar visualmente se o produto parenteral está límpido e livre de partículas.Sandostatin (octreotida) é física e quimicamente estável por 24 horas em soluções salinas fisiológicas estéreis esoluções de glicose a 5% em água. Todavia, uma vez que Sandostatin pode afetar a homeostase da glicose, érecomendável que sejam utilizadas no lugar de soluções de dextrose (glicose) as soluções fisiológicas salinas.Soluções diluídas são física e quimicamente estáveis por no mínimo 24 horas abaixo de 25°C. Do ponto de vistamicrobiológico é preferível utilizar a solução imediatamente. Se a solução não for utilizada imediatamente, ela deve serarmazenada entre 2 ? 8°C. Entretanto, antes da administração a solução deve estar a temperatura ambiente.

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 7 O tempo acumulado entre a reconstituição, diluição, armazenamento na geladeira e o final da administração não deveultrapassar 24 horas.Em casos que Sandostatin estiver sendo administrado por infusão intravenosa, o conteúdo de uma ampola de 0,5 mgdeve ser dissolvido em 60 mL de solução fisiológica salina e deve ser infundido por meio de bomba de infusão. Istodeve ser repetido conforme a necessidade até que a duração prescrita do tratamento seja alcançada. Sandostatintambém tem sido infundido em concentrações mais baixas.Em pacientes com cirrose hepática a meia-vida da droga pode estar aumentada, necessitando de ajuste da dose demanutenção. O prejuízo da função renal não afeta a exposição total da octreotida administrada por infusão subcutânea,consequentemente não é necessário o ajuste de dose.Precauções especiais para o descarteQualquer produto inutilizado ou resíduo deve ser descartado adequadamente.

9. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas mais frequentes reportadas durante a terapia com octreotida incluem distúrbios gastrointestinais,distúrbios do sistema nervoso, distúrbios hepatobiliares e distúrbios de metabolismo e nutricionais.As reações adversas mais comumente relatadas em estudos clínicos com octreotida foram diarreia, dor abdominal,náusea, flatulência, dor de cabeça, colelitíase, hiperglicemia e constipação. Outras reações adversas comumentereportadas foram tontura, dor localizada, barro biliar, disfunção da tireoide (por exemplo diminuição do hormônioestimulante da tireoide [TSH], diminuição de T4 total e diminuição de T4 livre), fezes amolecidas, tolerânciaprejudicada à glicose, vômitos, astenia e hipoglicemia.Em raros casos, efeitos colaterais gastrointestinais podem assemelhar-se à obstrução intestinal aguda, com distensãoabdominal progressiva, dor epigástrica intensa, sensibilidade abdominal e contratura involuntária.Dor ou sensação de picada, formigamento ou queimação no local da injeção subcutânea, com vermelhidão e edema,raramente durando mais do que quinze minutos. O desconforto local pode ser reduzido permitindo-se que a soluçãoatinja a temperatura ambiente antes da aplicação da injeção ou injetando-se um volume menor, com o uso de soluçãomais concentrada.As seguintes reações adversas, foram descritas em estudos clínicos com octreotida e estão listadas na Tabela 1 porordem de frequência, da mais frequente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (? 1/10); comum (?1/100, < 1/10); incomum (? 1/1000, < 1/100); raro (? 1/10000, < 1/1000); muito raro (< 1/10000); incluindo casosisolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem descrescente de gravidade.Tabela 1. Reações adversas ao medicamento reportadas em estudos clínicosDistúrbios gastrintestinaisMuito ComunsDiarreia, dor abdominal, náusea, constipação,flatulência.ComunsDispepsia, vômito, distensão abdominal,esteatorreia, fezes amolecidas, descoloração dasfezes.Distúrbios do sistema nervosoMuito comumDor de cabeçaComum TonturaDistúrbios endócrinosComunsHipotireoidismo, disfunção da tireoide (por ex.:diminuição de TSH, T4 total e T4 livre)Distúrbios hepatobiliaresMuito comumColelitíaseComunsColecistite, barro biliar, hiperbilirrubinemia.Distúrbios de metabolismo e nutriçãoMuito ComumHiperglicemiaComunsHipoglicemia, tolerância prejudicada à glicose,

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 8 anorexia.Incomum DesidrataçãoDistúrbios Gerais e no local de aplicaçãoMuito comumDor no local da injeção.InvestigaçõesComumNíveis elevados de transaminasesDistúrbios da pele e do tecido subcutâneo ComunsPrurido, rash, alopécia.Distúrbios respiratóriosComum Dispneia.Distúrbios cardíacosComum BradicardiaIncomum Taquicardia.Embora a excreção fecal de gordura possa aumentar, não há evidências de que o tratamento a longo prazo comoctreotida tenha conduzido à deficiência nutricional devido à malabsorção. A ocorrência de efeitos colaterais gastrintestinais pode ser reduzida evitando-se ingerir alimentos perto dos horários deadministração de Sandostatin s.c., ou seja, injetando-o entre as refeições ou ao deitar. Em casos muito raros, relatou-sepancreatite aguda dentro das primeiras horas ou dias de tratamento com Sandostatin s.c. e desaparece com a retirada domedicamento. Além disso, foi relatada pancreatite induzida por colelitíase em pacientes em tratamento prolongado comSandostatin s.c. Em pacientes com acromegalia ou síndrome carcinoide, foram observadas, alterações no ECG tais como prolongamentodo QT, desvio de eixo, repolarização precoce, baixa voltagem, transição R/S, progressão precoce da onda R e mudançasnão-específicas da onda ST-T. Porém, a relação desses eventos com acetato de octreotida não é estabelecida, poismuitos destes pacientes possuíam histórico de doenças cardíacas (vide ?Advertências e Precauções?).Pós-comercializaçãoAs reações adversas presentes na Tabela 2 foram reportadas voluntária e espontaneamente e nem sempre é possívelestabelecer com confiança a frequência ou a relação causal à exposição ao medicamento.Tabela 2. Reações adversas ao medicamento espontaneamente reportadasDistúrbios do sistema imuneAnafilaxia, reações de hipersensibilidade/alergiaDistúrbios do tecido subcutâneo e peleUrticáriaDistúrbios hepatobiliaresPancreatite aguda, hepatite aguda sem colestase, hepatite colestática, colestase, icterícia, icteríciacolestática.Distúrbios cardíacos ArritmiasInvestigaçõesAumento dos níveis de fosfatase alcalina, aumento dos níveis de gama-glutamil transferase Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária ? NOTIVISA, disponívelem www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Um número limitado de superdoses acidentais de Sandostatin em adultos e crianças foi reportado. Em adultos, as dosesvariaram entre 2400 ? 6000 mcg/dia, administrados por infusão contínua (100 ? 250 mcg/h) ou subcutaneamente (1500mcg duas vezes ao dia). Os efeitos adversos reportados foram arritmia, hipotensão, parada cardíaca, hipóxia cerebral,pancreatite, esteatose hepática, diarreia, fraqueza, letargia, perda de peso, hepatomegalia e acidose láctica.Em crianças, as doses variaram entre 50 ? 3000 mcg/dia, administrados por infusão contínua (2,1 ? 500 mcg/h) ousubcutaneamente (50 -100 mcg). O único evento adverso reportado foi hiperglicemia moderada.Nenhum efeito adverso não esperado foi reportado em pacientes com câncer recebendo Sandostatin em doses de 3000? 30000 mcg/dia subcutaneamente, em doses múltiplas.

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 9 O controle da superdose é sintomático.Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.Orientações da Novartis para o controle de pacientes durante tratamento com Sandostatin com relação aodesenvolvimento de cálculos biliares.1. Os pacientes devem submeter-se a exame ultrassonográfico da vesícula biliar no período basal antes de iniciarSandostatin.2. Deve-se realizar exame ultrassonográfico periódico repetido da vesícula biliar, preferencialmente a intervalos de 6 a12 meses, durante todo o tratamento com Sandostatin.3. Se os cálculos já estiverem presentes antes do início da terapia, o benefício potencial de Sandostatin deve ser pesadocontra os riscos potenciais associados aos cálculos biliares. Não há qualquer evidência, no momento, de queSandostatin afete adversamente o curso ou o prognóstico de cálculos biliares preexistentes.Controle de pacientes que desenvolvem cálculos biliares em associação com Sandostatin:1. Cálculos biliares assintomáticosSandostatin pode ser interrompido ou continuado, dependendo da reavaliação da relação risco/benefício. De qualquermodo, nenhuma ação é necessária, exceto continuar o controle, com frequência aumentada, se isso for consideradonecessário.2. Cálculos biliares sintomáticosSandostatin pode ser interrompido ou continuado, dependendo da reavaliação da relação risco/benefício. De qualquerforma, os cálculos biliares devem ser tratados como quaisquer outros cálculos biliares sintomáticos. Do ponto de vistaclínico, isso inclui terapia combinada com ácidos biliares (por ex., ácido quenodeoxicólico 7,5 mg/kg por dia,juntamente com ácido ursodeoxicólico 7,5 mg/kg por dia), associada com controle ultrassonográfico até que os cálculostenham desaparecido completamente.MS - 1.0068.0009Farm. Resp.: Virgínia da Silva Giraldi - CRF-SP 15.779Importado por:Novartis Biociências S.A.Av. Prof. Vicente Rao, 90.São Paulo ?

SP.CNPJ

56.994.502/0001-30Indústria BrasileiraFabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.? ? Marca registrada de Novartis AG, Basileia, SuíçaVenda sob prescrição médicaBPI 19.09.072007-PSB/GLC-0091-s

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BPI 19.09.07 + RDC 47/09 + Farm Resp 2012 10 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 21/01/2013

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DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Abscesso: Coleção de pus produzida em geral por uma infecção bacteriana. Pode se formar em diferentes regiões do organismo (cérebro, osso, pele, músculo). Pode causar febre, calafrios, tremores e vermelhidão e dor na área afetada.
  2. Acidose: Desequilíbrio do meio interno caracterizado por uma maior concentração de íons hidrogênio no organismo. Pode ser produzida pelo ganho de substâncias ácidas ou perda de substâncias alcalinas (básicas).
  3. Cálculo: Formação sólida, produto da precipitação de diferentes substâncias dissolvidas nos líquidos corporais, podendo variar em sua composição segundo diferentes condições biológicas. Podem ser produzidos no sistema biliar (cálculos biliares) e nos rins (cálculos renais) e serem formados de colesterol, ácido úrico, oxalato de cálcio, pigmentos biliares, etc.
  4. Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular, capaz de invadir outros órgãos a nível local ou à distância (metástases).
  5. Bactéria: Organismo unicelular, capaz de auto-reproduzir-se. Existem diferentes tipos de bactérias, classificadas segundo suas características de crescimento (aeróbicas ou anaeróbicas, etc.), sua capacidade de absorver corantes especiais (Gram positivas, Gram negativas), segundo sua forma (bacilos, cocos, espiroquetas, etc.). Algumas produzem infecções no ser humano, que podem ser bastante graves.
  6. Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
  7. Edema: Acúmulo anormal de líquido nos espaços intercelulares dos tecidos ou em diferentes cavidades corporais (peritôneo, pleura, articulações, etc.).
  8. Icterícia: Pigmentação amarelada da pele e mucosas devido ao aumento da concentração de bilirrubina no sangue. Pode ser acompanhada de sintomas como colúria (ver), prurido, etc. Associa-se a doenças hepáticas e da vesícula biliar, ou à hemólise (ver).
  9. Imunodeficiência: Distúrbio do sistema imunológico que se caracteriza por um defeito congênito ou adquirido em um ou vários mecanismos que interferem na defesa normal de um indivíduo perante infecções ou doenças tumorais.
  10. Glândula: Estrutura do organismo especializada na produção de substâncias que podem ser lançadas na corrente sangüínea (glândulas endócrinas) ou em uma superfície mucosa ou cutânea (glândulas exócrinas). A saliva, o suor, o muco, são exemplos de produtos de glândulas exócrinas. Os hormônios da tireóide, a insulina e os estrógenos são de secreção endócrina.
  11. Laparotomia: Incisão cirúrgica da parede abdominal utilizada com fins exploratórios ou terapêuticos.
  12. Sarcoma: Neoplasia maligna originada de células do tecido conjuntivo. Podem aparecer no tecido adiposo (lipossarcoma), muscular (miossarcoma), ósseo (osteosarcoma), etc.
  13. Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
  14. Taquicardia: Aumento da freqüência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações (ver).
  15. Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
  16. Varizes: Dilatação anormal de uma veia. Podem ser dolorosas ou causar problemas estéticos quando são superficiais como nas pernas. Podem também ser sede de trombose, devido à estase sangüínea.
  17. Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
  18. Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
  19. Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.

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