VACINA PAPILOMAVÍRUS HUMANO 16 E 18 (RECOMBINANTE)

Para que serve VACINA PAPILOMAVÍRUS HUMANO 16 E 18 (RECOMBINANTE)

Recomendações
Recorde-se que antes de tomar este medicamento deverá consultar o seu médico, a informação que lhe disponibilizamos é meramente orientativa e não substitui em nenhuma ocasião a consulta de um médico ou qualquer profissional de saúde.

LEMBRE-SE, NUNCA use esta informação para automedicar-se. A consulta de um médico é imprescindível.


vacina papilomavírus humano 16 e 18(recombinante) GlaxoSmithKline Brasil Ltda.Suspensão injetável para administraçãointramuscular.

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

I ? IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO


vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

APRESENTAÇÕES


Suspensão injetável para administração intramuscular.Embalagem que contém 1 seringa preenchida com 0,5 mL.

USO INTRAMUSCULAR. USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS A PARTIR DE 9 ANOS DE IDADE). COMPOSIÇÃO


Cada dose (0,5 mL) contém:HPV-16 L1** .......................................................................................... .................................................20,0 µgHPV-18 L1** ......................................................................................... ................................................. 20,0 µgexcipientes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . 0,5 mLExcipientes: 3-O-desacil-4?monofosforil lipídio A (MPL), alumínio, cloreto de sódio, fosfato de sódiomonobásico di-hidratado e água para injetáveis.** Proteína L1 na forma de partículas semelhantes ao vírus (VLPs) não infecciosas produzidas por tecnologiade DNA recombinante usando-se sistema de expressão de baculovírus.

II ? INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES


A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) é indicada para mulheres a partir de 9 anos deidade para prevenir eventos que podem evoluir para câncer de colo de útero, incluindo infecções incidentes epersistentes, anormalidades citológicas, como células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASC-
US), e neoplasia intraepitelial cervical (NIC), NIC1 e lesões pré-cancerosas (NIC2 e NIC3) causadas porpapilomavírus humano (HPVs) oncogênicos tipos 16 e/ou 18 infecções incidentes e persistentes causadas porHPVs oncogênicos tipos 31 e/ou 45 (ver o item Resultados de Eficácia e Características Farmacológicas). A eficácia clínica da vacina em prevenir infecções persistentes causadas por HPVs tipos 16, 18, 31 e 45 elesões causadas por HPVs tipos 16 e/ou 18, as quais podem evoluir para câncer de colo de útero, foidemonstrada em estudos clínicos. A proteção contra infecções persistentes e lesões pré-cancerosas tem comoobjetivo prevenir o câncer de colo de útero. A efetividade na proteção contra o câncer de colo de útero seráverificada em estudos pós-comercialização.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA


Eficácia profilática

Eficácia clínica em mulheres de 15 a 25 anos de idadeA eficácia da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) foi avaliada em dois estudos clínicoscontrolados, duplo-cegos e randomizados (HPV-001/007 e HPV-008), com um total de 19.778 mulheres de 15a 25 anos de idade.1

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O estudo clínico HPV-001/007 foi realizado na América do Norte e na América Latina. O estudo HPV-023acompanhou pacientes da coorte brasileira do estudo 001/007. Os critérios de inclusão no estudo foram:negatividade para o DNA de subtipos oncogênicos de HPV (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66 e 68) em amostras cervicais, soronegatividade para anticorpos contra o HPV-16 e o HPV-18 e citologianormal. Essas características são representativas de uma população que não deve ter sido exposta a subtiposoncogênicos de HPV antes da vacinação.O estudo clínico HPV-008 foi realizado na América do Norte, na América Latina, na Europa, na Ásia-Pacíficoe na Austrália. Colheram-se amostras pré-vacinação para a avaliação do DNA de HPVs oncogênicos (HPV-16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68) e para a avaliação sorológica de anticorpos contra o HPV-16e o HPV-18. As mulheres foram vacinadas independente de sua citologia e do status do DNA de HPV e dadossorológicos antes da vacinação. Essas características são representativas de uma população que inclui mulherescom evidência de infecção prévia ou atual por HPV.Como em qualquer estudo de eficácia profilática, as pacientes inicialmente infectadas com um subtipo de HPVem particular não eram elegíveis para a avaliação de eficácia daquele subtipo.Em ambos os estudos, os seguintes desfechos foram avaliados:- NIC2+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 2 e lesões de grau maior);- NIC1+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 1 e lesões de grau maior);- alterações citológicas como células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASC-US), lesõesintraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL), lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL) e ASC-UScom suspeita de lesão de alto grau (ASC-H);- infecção persistente por 12 meses, definida como pelo menos 2 amostras positivas com o mesmo tipo de HPVdurante intervalo de, no mínimo, 10 meses; - infecção persistente por 6 meses definida como pelo menos 2 amostras positivas com o mesmo tipo de HPVdurante intervalo de, no mínimo, 5 meses. No estudo HPV-008, os desfechos a seguir também foram avaliados:- NIC3+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 3 e lesões de grau mais elevado);- NIV1+ (neoplasia intraepitelial vulvar de grau 1 e lesões de grau mais elevado);- NIVa1+ (neoplasia intraepitelial vaginal de grau 1 e lesões de grau mais elevado).A NIC2+ e a NIC3+ foram usadas nos estudos clínicos como marcadores substitutos do câncer de colo deútero. Demonstrou-se que infecção persistente, com duração de pelo menos 6 meses, também é um marcadorsubstituto relevante do câncer de colo de útero. Embora a NIC1 não seja um marcador substituto para o câncerde colo de útero, essas lesões precisam de acompanhamento médico.

1. Eficácia da vacina contra HPV-16/18 em mulheres não expostas a subtipos oncogênicos de HPV
(estudos HPV-001/007/023)

Os resultados de eficácia referentes aos desfechos histológicos associados com o HPV-16 e/ou o HPV-18(HPV-16/18) observados no estudo HPV-001/007 (Coorte Total Vacinada: mulheres que receberam pelomenos uma dose da vacina) são apresentados na tabela 1.

Tabela 1: Eficácia da vacina contra NIC2+ e NIC1+ associados a HPV-16/18
vacina papilomavírus humano 16 Controle
Desfecho

e 18 (recombinante)
(sal de alumínio)
% eficácia
HPV-16/18

N=481

N=470


(IC de 95%)

Número de casos

NIC2+


09100% (IC: 51,3; 100)

NIC1+


015100% (IC: 73,4; 100)2

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A eficácia contra alterações citológicas por HPV-16/18 foi de 96,7% (IC de 95%: 87,3; 99,6).A eficácia contra infecções persistentes por HPV-16/18 foi de 98,2% (IC de 95%: 89,5; 100) quando a vacinafoi usada no mês 6 e de 96,9% (IC de 95%: 81,4; 99,9) no mês 12.No estudo HPV-023, as pacientes (N = 437) foram acompanhadas por até 9,4 anos (cerca de 113 meses) apósuma dose. Não houve novos casos de infecção ou lesões histopatológicas associadas com HPV-16/18 no grupoda vacina. No grupo placebo, houve quatro casos de infecção persistente de 6 meses, um caso de infecçãopersistente de 12 meses e 1 caso de NIC1+ associado ao HPV-16/18.Na análise descritiva combinada de estudos HPV-001/007/023, a eficácia contra HPV-16/18 incidente einfecção persistente de 6 meses foi de 91,0% (

IC 95%

80,3; 96,5) e 96,8% (

IC 95%

80,4; 99,9),respectivamente.Apesar da evidência de exposições contínuas a infecções pelo HPV no grupo controle, não houve redução daproteção nas mulheres vacinadas.

2. Eficácia da vacina em mulheres com evidência de infecção prévia e/ou atual por HPV (estudo HPV-

008)


No estudo HPV-008, as análises primárias de eficácia foram realizadas na Coorte de Acordo com oProtocolo (ATP, na sigla em inglês; incluiu mulheres que receberam 3 doses de vacina e não haviam tidocontato com o tipo de HPV relevante nos meses 0 e 6) e na Coorte Total Vacinada 1 (TVC-1, na sigla eminglês; incluiu mulheres que receberam pelo menos 1 dose de vacina e não haviam tido contato com o tipode HPV relevante no mês 0). Ambas as coortes incluíram mulheres com citologia normal ou de baixo grauno início do estudo e excluíram apenas mulheres com citologia de alto grau (0,5%).Além disso, foram realizadas análises de eficácia na Coorte Total Vacinada mais ampla (TVC incluindotodas as mulheres vacinadas) e TVC-naive [incluindo todas as participantes vacinadas (que receberam pelomenos uma dose da vacina) que tinham citologia normal, eram negativas para DNA de HPV para 14 tiposde HPV oncogênicos e eram soronegativas para HPV-16 e HPV-18 na avaliação basal].

2.1 Resumo dos resultados de eficácia

No estudo HPV-008 foi demonstrada eficácia estatisticamente significante da vacina contra HPV-16/18 nascoortes ATP e TVC-1 de acordo com os seguintes desfechos (ver detalhes sobre os resultados de eficácia naseção 2.2.1):? Desfechos histológicos-NIC2+ e NIC1+ (Tabelas 2 e 3)Além disso, demonstrou-se eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+para HPV-16 e HPV-18 individualmente.? Desfechos virológicos e citológicos -Infecção persistente aos 6 e 12 meses (Tabela 4)-Anormalidades citológicas (?ASC-US) (Tabela 4)? Desfechos vulvares e vaginais -NIV1+ ou NIVa1+Além da eficácia da vacina contra o HPV-16 e o HPV-18, o estudo HPV-008 demonstrou:? a eficácia da vacina contra NIC3+, NIC2+ e NIC1+, independentemente do tipo de DNA do HPVexistente na lesão e do status sorológico inicial, na TVC e na TVC-naive. Nas mesmas coortes, avacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) também foi eficaz na redução da terapialocal no colo do útero (para detalhamento dos resultados de eficácia, ver seção 2.2.2).? a eficácia da vacina contra tipos oncogênicos de HPV não-vacinais nas coortes ATP e TVC-1 (paradetalhamento dos resultados de eficácia, ver seção 2.2.3).3

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2.2 Detalhamento dos resultados de eficácia
2.2.1 Eficácia profilática contra HPV-16/18 em mulheres sem contato prévio com HPV-16 e/ou HPV-

18


No estudo HPV-008, cerca de 26% das mulheres apresentavam evidência de infecção atual e/ou prévia porHPV-16/18 e menos de 1% delas eram positivas para o DNA dos HPVs tipos 16 e 18 no início do estudo.A análise final do estudo HPV-008 foi desencadeada pelos eventos, ou seja, foi conduzida quando pelomenos 36 casos de NIC2+ associados com HPV-16/18 foram acumulados na coorte ATP.O acompanhamento médio foi de aproximadamente 39 meses pós dose 1.A análise de fim do estudo foi conduzida ao final do período de 4 anos de acompanhamento (ou seja, 48meses pós-dose 1) e incluiu todas as participantes da Coorte Total Vacinada (TVC).

Tabela 2: Eficácia da vacina contra NIC3+, NIC2+ e NIC1+ associada a HPV-16/18 ? análise

especificada no protocolo (ATP e TVC-1)
Análise final do estudo
Análise de fim de estudo
Desfechos para HPV-

vacina
Controle
% de eficácia
vacina
Controle
% de eficácia

16/18


papilomavírus

(IC 96,1%)


papilomavírus

(IC 95%)


humano 16 e 18
humano 16 e 18

(recombinante)
(recombinante)

N


n

N


n

N


n

N


n

NIC3+ATP(1)7.34427.3121080,0% 7.33827.3052491,7% (0,3; 98,1)(66,6; 99,1)TVC-1(2)8.04028.0802290,9% 8.06828.1034095,0% (60,8; 99,1)(80,7; 99,4)NIC 2+ATP(1)7.34447.3125692,9% 7.33857.3059794,9% (79,9; 98,3)(87,7; 98,4)TVC-1(2)8.04058.0809194,5% 8.06868.10313595,6% (86,2; 98,4)(90,1; 98,4)NIC 1+ATP(1)7.34487.3129691,7% 7.338127.30516592,8% (82,4; 96,7)(87,1; 96,4)TVC-1(2)8.040118.080 13591,8% 8.068158.10321092,9% (84,5; 96,2)(88,0; 96,1)N = número de participantes incluídas em cada grupo.n = número de casos(1) Três doses da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 e negativas para DNA no mês 6 para o tipo de HPVrelevante (HPV-16 ou HPV-18).(2) Pelo menos uma dose da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou HPV-
18). Além disso, no momento da análise final do estudo, demonstrou-se eficácia estatisticamente significante davacina contra NIC2+ associada ao HPV-16 e ao HPV-18, individualmente para ambas as coortes, na análiseespecificada no protocolo.Outras investigações detectaram que vários casos de NIC3+, NIC2+ e NIC1+ apresentavam múltiplos tiposde HPV oncogênicos na lesão. Para distinguir os tipos de HPV com maior probabilidade de ser responsávelpela lesão dos tipos de HPV apenas temporalmente associados, aplicou-se uma atribuição de tipo de HPV(análise exploratória). Essa atribuição considerou os tipos detectados por reação em cadeia da polimerase(PCR) em, no mínimo, duas das amostras citológicas precedentes, além dos tipos detectados na lesão. Combase nisso, a análise excluiu casos (no grupo de vacina e no grupo de controle) que não foram consideradoscausalmente associados a infecções pelo HPV-16 ou pelo HPV-18 adquiridas durante o estudo (ver tabelaabaixo).4

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Tabela 3: Eficácia da vacina contra NIC3+, NIC2+ e NIC1+ associadas a HPV-16/18 ? atribuição de
tipo de HPV (ATP e TVC-1)

Análise final do estudo
Análise de fim de estudo
Desfechos para HPV-
vacina
Controle

% de eficácia
vacina
Controle
% de

16/18


papilomavírus

(IC 96,1%)


papilomavírus
eficácia
humano 16 e 18
humano 16 e 18

(IC 95%)


(recombinante)

(recombinante)

NnNnNnNnNIC3+ATP(1)7.34407.3128100% 7.33807.30522100% (36,4; 100)(81,8; 100)TVC-1(2)8.04008.08020100% 8.06808.10338100% (78,1; 100)(89,8; 100)NIC2+ATP(1)7.34417.3125398,1% 7.33817.3059298,9% (88,4; 100)(93,8; 100)TVC-1(2)8.04028.0808797,7% 8.06828.10312898,4% (91,0; 99,8)(94,3; 99,8)NIC1+ATP(1)7.34427.3129097,8% 7.33837.30515498,1% (91,4; 99,8)(94,3; 99,6)TVC-1(2)8.04058.080 12896,1% 8.06868.10319697,0% (90,3; 98,8)(93,3; 98,9)N = número de participantes incluídas em cada grupo.n = número de casos(1)Três doses da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 e negativas para DNA no mês 6 para o tipo de HPVrelevante (HPV-16 ou HPV-18).(2)Pelo menos uma dose da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 para o tipo de HPV relevante (HPV-16ou HPV-18).Além disso, no momento da análise final do estudo, observou-se eficácia estatisticamente significante davacina contra NIC2+ associada ao HPV-16 e ao HPV-18, individualmente para ambas as coortes, naatribuição de tipo de HPV.

Tabela 4: Eficácia da vacina de acordo com desfechos virológicos e citológicos associados a HPV-16/18
(ATP e TVC-1)

Análise final do estudo
Análise de fim de estudo
Desfechos para HPV-
vacina
Controle
% de

vacina
Controle
% de eficácia

16/18


papilomavírus
eficácia
papilomavírus

(IC 95%)


humano 16 e 18
(IC 96,1%) humano 16 e 18
(recombinante)
(recombinante)

NnNnNnNnDesfechos virológicosInfecçãoATP(1)7.177297.122 48894,3% 7.182357.13758894,3% persistente por 6(91,5; 96,3)(92,0; 96,1)mesesTVC-1(2) 7.941677.964 66190,2% 7.976737.99977091,0% (87,3; 92,6)(88,5; 93,0)InfecçãoATP(1)7.035206.984 22791,4% 7.082267.03835492,9% persistente por(86,1; 95,0)(89,4; 95,4)12 mesesTVC-1(2) 7.812517.823 34085,3% 7.864587.88047888,2% (79,9; 89,4)(84,5; 91,2)Desfechos citológicosAnormalidadesATP(1)7.340487.312 42789,0% 7.334557.30557590,7% citológicas (?(84,9; 92,1)(87,8; 93,1)ASCUS)TVC-1(2) 8.040758.080 55386,7% 8.068848.10371488,6% (82,8; 89,8)(85,6; 91,0)5

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

N = número de participantes incluídas em cada grupo.n = número de casos(1) Três doses da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 e negativas para DNA no mês 6 para o tipo de HPVrelevante (HPV-16 ou HPV-18).(2) Pelo menos uma dose da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ouHPV-18). No momento da análise final do estudo foi observada eficácia estatisticamente significante da vacina contraNIV1+ ou NIVa1+ associada a HPV-16/18 em ambas as coortes: 80,0% (IC de 96,1%: 0,3; 98,1) na ATP e83,2% (IC de 96,1%: 20,2; 98,4) na TVC-1.

Na análise de fim do estudo, a eficácia da vacina contra NIV1+ou NIVa1+ associados com HPV-16/18 foi de 75,1% (

IC 95%

22,9; 94,0) na coorte ATP e 77,7% (

IC 95%

32,4; 94,5) na coorte TVC-1.Não houve evidência de proteção contra a doença causada por tipos de HPV para cujo DNA as participanteseram positivas no início do estudo. Porém, as mulheres já infectadas antes da vacinação por um dos tipos deHPV relacionados à vacina foram protegidas contra doença clínica causada pelo outro tipo de HPV davacina.

2.2.2 Impacto global da vacina sobre a carga da doença causada pelo HPV

A eficácia geral da vacina, independentemente do tipo de DNA de HPV na lesão e estratificada por DNA deHPV basal e status sorológico, foi avaliada no estudo HPV-008. Nas coortes TVC e TVC-naives, que incluíram todas as mulheres vacinadas, a eficácia da vacina contraNIC3+, NIC 2+ e NIC 1+ foi demonstrada (Tabela 5). O impacto da

vacina papilomavírus humano 16 e

18 (recombinante) sobre a redução do tratamento cervical local (procedimento de excisão eletrocirúrgicapor alça, cone, bisturi ou laser) também foi demonstrado nas mesmas coortes (Tabela 5).A TVC-naive é um subgrupo da TVC, que inclui mulheres com citologia normal e que eram negativas paraDNA de HPV para 14 tipos de HPV oncogênicos (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -
59, -66, -68) e soronegativas para HPV-16 e HPV-18 na avaliação basal.

Tabela 5: Eficácia da vacina, independentemente do tipo de DNA de HPV na lesão,

independentemente do status sorológico inicial
Análise final do estudo
Análise de fim de estudo
vacina

Controle
% de
vacina
Controle
% de
papilomavírus
eficácia
papilomavírus

eficácia
humano 16 e 18
(IC 96,1%) humano 16 e 18

(IC 95%)


(recombinante)
(recombinante) NnNnNnNnNIC3+ TVC-naive(1)5.44935.4362387,0% 5.46635.4524493,2% (54,9; 97,7)(78,9; 98,7)TVC (2)8.667778.68211633,4% 8.694868.708 15845,6% (9,1; 51,5)(28,8; 58,7)NIC2+ TVC-naive5.449335.43611070,2% 5.466615.452 17264,9% (1)(54,7; 80,9)(52,7; 74,2)TVC (2)8.6672248.68232230,4% 8.6942878.708 42833,1% (16,4; 42,1)(22,2; 42,6)NIC1+ TVC-naive5.4491065.43621150,1% 5.4661745.452 34650,3% (1)(35,9; 61,4)(40,2; 58,8)TVC (2)8.6674518.68257721,7% 8.6945798.708 79827,7% (10,7; 31,4)(19,5; 35,2)Trata-
TVC-naive(1)5.449265.4368368,8% 5.466435.452 14370,2% mento(50,0; 81,2)(57,8; 79,3)6

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

cervical TVC (2)8.6671808.68224024,7% 8.6942308.708 34433,2% local(7,4; 38,9)(20,8; 43,7)N = número de participantes incluídas em cada grupo.n = número de casos(1) TVC naive: inclui todas as participantes vacinadas (que receberam pelo menos uma dose da vacina) que tinham citologianormal, eram negativas para DNA de HPV para 14 tipos de HPV oncogênicos e eram soronegativas para HPV-16 e HPV-18na avaliação basal. (2)

TVC

inclui todas as participantes vacinadas (que receberam pelo menos uma dose da vacina).


2.2.3 Eficácia profilática contra infecção por tipos oncogênicos de HPV diferentes de HPV-16 e HPV-

18


No estudo HPV-008, a eficácia da vacina contra 12 tipos de HPV não incluídos na vacina (HPV-31, 33, 35,39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) foi avaliada nas coortes ATP e TVC-1.A eficácia da vacina observada na coorte ATP contra a infecção persistente por 6 meses e NIC2+ associadocom os tipos de HPV oncogênicos individuais não incluídos na vacina é apresentada na Tabela 6.

Tabela 6: Eficácia da vacina contra tipos oncogênicos de HPV não incluídos na vacina para infecção

persistente por 6 meses e NIC2+ (coorte ATP)
Coorte ATP (1)
Infecção persistente por 6 meses
Tipo de

Análise final do estudo
Análise de fim de estudo

HPV


vacina
Controle
% de
vacina

Controle
% de
papilomavírus
eficácia
papilomavírus
eficácia
humano 16 e 18

(IC 96,1%) humano 16 e 18

(IC 95%)


(recombinante)
(recombinante) nnnnTipos relacionados a HPV-16 (2)HPV-314519977,5% 5824776,8% (68,3; 84,4)(69,0; 82,9)HPV-335510045,1% 6511744,8% (21,7; 61,9)(24,6; 59,9)HPV-355543-28,4% 6756-19,8%(-100,3;(-74,1; 17,2)17,2)HPV-522933157,4% 3463748,3%(-9,9; 22,0)(-6,5; 21,0)HPV-58111101-10,3% 144122-18,3%(-48,0; 17,7)(-51,8; 7,7)Tipos relacionados a HPV-18 (2)HPV-391471491,0% 1751844,8%(-26,7; 22,7)(-17,7; 23,1)HPV-45197976,1% 249073,6% (59,1; 86,7)(58,1; 83,9)HPV-5956594,8% 7368-7,5% (-42,4; 36,4)(-51,8; 23,8)HPV-68138134-3,1% 1651692,6% (-33,4; 20,3)(-21,5; 21,9)Outros tipos (2)HPV-5130435414,5% 34941616,6% (-0,8; 27,4)(3,6; 27,9)HPV-56182174-5,0% 226215-5,3% (-31,5; 16,1)(-27,5; 13,1)HPV-661681785,7% 2112152,3% 7

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

(-18,4; 24,9)(-18,7; 19,6)NIC2+Tipo deAnálise final do estudoAnálise de fim de estudoHPV

vacina
Controle% devacina
Controle% depapilomavírus
eficáciapapilomavírus
eficácia nohumano 16 e

(IC 96,1%)

humano 16 e

fim do

18 18


estudo(recombinante)(recombinante)(IC 95%)nnnnTipos relacionados a HPV-16 (2)HPV-3122592,0% 54087,5% (66,0; 99,2)(68,3; 96,1)HPV-33122551,9% 134168,3% (-2,9; 78,9)(39,7; 84,4)HPV-351683,3% 3862,5% (-49,1; 99,7)(-56,5; 93,6)HPV-52121414,3% 243327,6%(-108,1;(-26,3; 59,1)65,4)HPV-5861764,5%152128,5%(1,5; 89,2)(-45,5; 65,7)Tipos relacionados a HPV-18 (2)HPV-3931069,8% 41674,9% (-24,2; 95,2)(22,3; 93,9)HPV-
04100%21181,9% 45(3)(-67,8; 100)(17,0; 98,1)HPV-591474,9% 1580,0% (-178,6;(-79,1; 99,6)99,6)HPV-6851154,4% 111526,8% (-49,8; 88,4)(-70,7; 69,6)Outros tipos (2)HPV-51102762,9% 214654,4% (18,0; 84,7)(22,0; 74,2)HPV-5641059,9%71346,1% (-47,1; 91,5)(-45,2; 81,8)HPV-6641060,0%71656,4% (-46,7; 91,6)(-12,1; 84,8)n = número de casos(1) Três doses da vacina, negativas para DNA para o tipo de HPV correspondente na análise no mês 0 e mês6.(2) Os tipos são listados em ordem numérica e não de acordo com dados epidemiológicos.(3) O número de casos de NIC2+ associados com HPV-45 em que a estimativa da eficácia da vacina se baseoufoi limitado.No momento da análise final do estudo foi observada eficácia estatisticamente significante da vacina contrainfecção persistente por 6 meses para HPV tipos 31, 33 e 45 na coorte ATP e para HPV tipos 31, 33, 45 e 51na coorte TVC-1.Eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ foi observada para HPVs tipos 31, 51 e 58 nacoorte ATP e para HPVs tipos 31, 33, 35 e 51 na coorte TVC-1. Na análise de fim de estudo, mais casos foram acumulados e um limite mais baixo do IC de 95% acima dezero foi observado para os tipos de HPV 31, 33, 45 e 51 para a infecção persistente por 6 meses e para8

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

NIC2+ nas coortes ATP e TVC-1. Para NIC2+, um limite mais baixo do IC de 95% acima de zero tambémfoi observado para HPV tipo 39 na coorte ATP e HPV tipo 66 na coorte TVC-1.No momento da análise final do estudo a eficácia da vacina contra NIC2+ para todos os tipos de HPVcombinados (HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68), excluídos os tipos 16 e 18, foi demonstradacom 54,0% (IC de 96,1%: 34,0; 68,4) na coorte ATP e 46,0% (IC de 96,1%: 27,0; 60,3) na TVC-1 (valoresestatisticamente significantes). Na análise de fim do estudo, a eficácia da vacina contra NIC2+ para todos ostipos de HPV combinados, excluindo-se HPV-16 e HPV-18, foi de 46,8% (

IC 95%

30,7; 59,4) na coorteATP e 40,8% (

IC 95%

25,5; 53,1) na coorte TVC-1.

Eficácia clínica em mulheres com 26 anos de idade e mais velhas

A eficácia da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) foi avaliada em um ensaio clínico(HPV-015) de Fase III randomizado, duplo-cego que incluiu um total de 5.777 mulheres com 26 anos de idadee mais velhas. O estudo foi conduzido na América do Norte, América Latina, Ásia-Pacífico e Europa, e foipermitida a inscrição de mulheres com história anterior de doença e infecção por HPV. Uma análise interinafoi realizada quando todas as participantes completaram 48 meses de visitas do estudo.As análises primárias de eficácia foram realizadas de acordo com a coorte ATP para eficácia e TVC.A eficácia da vacina contra o desfecho primário combinado (6 meses de infecção persistente e/ou NIC1+)associado com HPV-16/18 está resumida na tabela a seguir.

Tabela 7: Eficácia da vacina contra 6M IP e/ou NIC1+ associada com HPV 16/18 no ATP e TVC

ATP(1) TVC(2) HPV-16/18


vacina

Controle % Eficácia
vacina
Controle % Eficácia
desfecho
papilomavírus

(97,7% IC)


papilomavírus

(97,7% IC)


humano 16 e 18
humano 16 e 18

(recombinante)(recombinante)N =1.898N=1.854N=2.772N=2.779nnnn6M IP e/ou

73681,1%9015843,9%

NIC1+


(52,1; 94,0)(23,9; 59,0)

6M IP e/ou

73681.1%8915543,5%

NIC1+


(52,1; 94,0)(23,1; 58,7)

(HPV TAA)


N = número de participantes em cada grupon = número de participantes relatando ao menos um evento em cada grupoHPV TAA = HPV algoritmo de designação do tipo casual6M IP = 6 meses de infecção persistenteNIC1+ = NIC1, NIC2, NIC3, AIS ou ICCIC = Intervalo de Confiança(1) 3 doses de vacina, DNA negativo e soronegativo no mês 0 e DNA negativo no mês 6 para o tipo de HPVrelevante (HPV-16 e/ou HPV-18)(2) ao menos uma dose de vacina, independente do DNA do HPV e estado sorológico no mês 0. Inclui 15% departicipantes com história anterior de doença e infecção por HPV.9

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

A eficácia da vacina contra a infecção persistente de 6 meses foi de 79,1% (97,7% IC [27,6; 95,9] para o HPV-
31 e 76,9% (97,7% IC [18,5; 95,6] para o HPV-45 na coorte ATP.

Imunogenicidade induzida pela vacina

A resposta de anticorpos ao HPV-16 e ao HPV-18 foi avaliada com o uso de um tipo específico de ELISA quemostrou se correlacionar fortemente com ensaios de neutralização (entre eles um ensaio de neutralizaçãobaseado em pseudovírion, PBNA, desenvolvido pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos). Atransudação de anticorpos do sangue para a mucosa cervical foi demonstrada em estudos clínicos.A imunogenicidade induzida pelas três doses da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) foiavaliada acima de 5.000 mulheres com idade entre 9 e 55 anos.Em estudos clínicos, mais que 99% das pacientes inicialmente soronegativas apresentaram soroconversão aossubtipos 16 e 18 do HPV um mês após a terceira dose. Os títulos geométricos médios (TGMs) de IgGinduzidos pela vacina estiveram bem acima dos observados em mulheres infectadas mas que eliminaram ainfecção pelo HPV (infecção natural). Pacientes inicialmente soropositivas e soronegativas alcançaram títulossemelhantes após a vacinação.

Imunogenicidade em mulheres com idade de 15 a 25 anos

No estudo HPV-001/007 a resposta imune contra o HPV-16 e o HPV-18 foi avaliada por até 76 meses após aprimeira dose em mulheres com idade de 15 a 25 anos no momento da vacinação. No estudo HPV-023, a resposta imune continuou a ser avaliada até 9,4 anos (113 meses) após a primeira doseem um subconjunto de uma população do estudo HPV-001/007.No estudo HPV-023, 100% das mulheres foram soropositivas para HPV-16 e HPV-18, de acordo com o testeELISA e com o teste PBNA, até 9,4 anos após a primeira vacinação.Os resultados são apresentados nos gráficos abaixo:

Evolução dos TGMs para os anticorpos anti HPV-16 IgG durante os estudos HPV-001 e HPV 007
(coorte ATP para imunogenicidade)

10,8Infecção vezesnaturalsTempo 10

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

Evolução dos TGMs para os anticorpos anti HPV-18 IgG durante os estudos HPV-001 e HPV 007
(coorte ATP para imunogenicidade)

Infecção 10naturalvezessTempoOs TGMs induzidos pela vacina tanto para o HPV-16 como para o HPV-18 chegaram ao pico no mês 7 edepois declinaram até atingir um platô, a partir do mês 18; o declínio não foi substancial até o final do períodode acompanhamento (mês 113). No 113o mês, os TGMs para ambos os HPVs foram, ainda, no mínimo 10vezes maiores do que os observados em mulheres infectadas previamente mas que eliminaram a infecção(infecção natural); além disso, 100% das mulheres foram soropositivas para ambos os antígenos.No estudo HPV-008, a imunogenicidade até 48 meses foi similar à resposta observada no estudo HPV-
001/007. Um perfil cinético similar foi observado com anticorpos neutralizantes.

Correlacionando a eficácia da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) demonstrada nas

mulheres entre 15 e 25 anos à observada em outras faixas etárias

Em uma análise agrupada, 99,7% e 100% das mulheres com idades entre 9 anos apresentaram soroconversãoao HPV tipos 16 e 18, respectivamente, após a terceira dose (no mês 7) com TGMs, pelo menos, 1,4 vezes e2,4 vezes maior quando comparado às mulheres com idade entre 10-14 anos e 15-25 anos, respectivamente.Em dois estudos clínicos realizados em meninas e adolescentes com idade entre 10 e 14 anos, todas aspacientes se soroconverteram para os subtipos 16 e 18 do HPV após a terceira dose da vacina (no mês 7), comTGMs pelo menos 2 vezes maiores em comparação a mulheres entre 15 e 25 anos.Em um estudo clínico com mulheres de 26 a 55 anos (N=362), todas as pacientes se tornaram soropositivaspara os subtipos 16 e 18 do HPV após a terceira dose (no mês 7). Os TGMs foram menores nessa população,em comparação à de mulheres de 15 a 25 anos. Entretanto, todas as pacientes permaneceram soropositivas parao HPV-16 e (com exceção de uma) para o HPV-18, durante toda a fase de acompanhamento (até o mês 48),mantendo os níveis de anticorpos em magnitude superior à encontrada após infecção natural. Com base nos dados de imunogenicidade observados em mulheres de 9-14 e 26-55 anos, a eficácia da

vacina

papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) é inferida a partir de 9 anos de idade em diante.11

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

Imunogenicidade em mulheres com 26 anos de idade e mais velhas

Em um estudo de Fase III (HPV-015) em mulheres com 26 anos de idade e mais velhas, em um período de 48meses, ou seja, 42 meses após completar o regime de vacinação completo, 100% e 99,4% das mulheresinicialmente soronegativas permaneceram soropositivas para os anticorpos anti-HPV-16 e anti-HPV-18,respectivamente. As titulações de anticorpos atingiram o pico máximo em 7 meses, e a seguir declinaramgradualmente até 18 meses e estabilizaram para alcançar um platô até 48 meses.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS


Mecanismo de ação

A infecção persistente por subtipos oncogênicos de HPV tem se mostrado responsável por virtualmente todosos casos de câncer do colo do útero no mundo.A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) é uma vacina recombinante não infecciosapreparada a partir de partículas virais semelhantes (VLPs) à principal proteína L1 do capsídeo e altamentepurificadas dos subtipos oncogênicos de HPV-16 e 18. Como as VLPs não contêm DNA viral, não são capazesde infectar células, reproduzir-se ou causar doenças. Estudos em animais mostraram que a eficácia das vacinasVLP L1 é amplamente mediada pelo desenvolvimento de resposta imune humoral e memória celularimunomediada.A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) possui como adjuvante o AS04, que mostrouinduzir em estudos clínicos uma ampla e duradoura resposta imune em comparação aos mesmos antígenosadjuvantados somente com sal de alumínio [Al(OH)3].O câncer de colo de útero invasivo abrange o carcinoma de células escamosas (84%) e o adenocarcinoma (16%até 20% nos países desenvolvidos que têm programas de triagem).O HPV-16 e o HPV-18 são responsáveis por cerca de 70% dos cânceres de colo de útero em todo o mundo.Outros tipos oncogênicos de HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) também podem causar câncerde colo de útero. Os HPVs 16, 18, 45 e 31 são os quatro tipos mais comumente identificados no carcinoma decélulas escamosas (cerca de 76%) e no adenocarcinoma (cerca de 91%).

Evidência de resposta anamnésica (memória imune)

A administração de dose de desafio após 6,8 anos, em média, seguindo a primeira vacinação provocou umaresposta imune anamnésica ao HPV-16 e ao HPV-18 (por ELISA e por PBNA) no sétimo dia. Um mês após adose de desafio, os GMTs excederam os observados um mês após o curso de vacinação primária.A resposta anamnésica foi também observada para os tipos HPV-31 e HPV-45, de acordo com o teste ELISA.

4. CONTRAINDICAÇÕES


A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) não deve ser administrada a indivíduos comconhecida hipersensibilidade a qualquer componente da formulação (ver o item Composição).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES


É um principio das Boas Práticas Clínicas que a vacinação seja precedida por uma avaliação completa dohistórico médico (especialmente com relação à vacinação prévia e à possível ocorrência de eventosindesejáveis) e por um exame clínico.Como com todas as vacinas injetáveis, tratamento médico e supervisão apropriada devem estar sempredisponíveis para o caso de uma reação anafilática, que é rara, após a administração da vacina.Pode ocorrer síncope (desmaio) após ou até antes de qualquer vacinação, como resposta psicogênica à injeçãocom agulha. É importante que se tomem providências para evitar ferimentos em caso de desmaio.12

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

Como com outras vacinas, a administração da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) apacientes que sofrem de doença febril aguda grave deve ser adiada. No entanto, a presença de infecção leve,como um resfriado, não deve resultar em adiamento da vacinação.A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) não deve, sob nenhuma circunstância, seradministrada por via intravascular ou intradérmica. Não há dado disponível a respeito da administraçãosubcutânea da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante).Como com outras vacinas de administração intramuscular, a

vacina papilomavírus humano 16 e 18

(recombinante) deve ser injetada com cautela em pacientes com trombocitopenia ou qualquer distúrbio decoagulação, uma vez que pode ocorrer sangramento após a administração intramuscular nesses pacientes.A vacina pode não induzir resposta imune de proteção em todas as pessoas vacinadas.A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) é uma vacina profilática. Não é a intenção prevenira progressão de lesões associadas ao HPV já presentes no momento da vacinação.A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) não confere proteção contra todos os tipos de HPVoncogênico (ver o item Características Farmacológicas).A vacinação é uma prevenção primária e não substitui os exames ginecológicos regulares (?Exame dePapanicolau? - prevenção secundária) ou as precauções contra a exposição ao HPV e às doenças sexualmentetransmissíveis.A duração da proteção não foi completamente estabelecida. Observou-se proteção eficaz sustentada por até 9,4anos após a primeira dose. Estudos de longa duração estão em andamento para estabelecer a duração daprevenção.

Capacidade de dirigir/operar máquinas

Nenhum estudo para avaliar os efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas foi conduzido.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Crianças com idade inferior a 9 anos: não se recomenda a utilização desta vacina em meninas dessa faixaetária, devido à ausência de informações relativas a segurança e imunogenicidade nesses pacientes.Não há dados sobre o uso da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) em indivíduos com aresposta imune comprometida, como os infectados por HIV ou os que recebem tratamento imunossupressor.Nesses indivíduos, a resposta imune adequada pode não ser atingida.

Gravidez e lactaçãoGravidez

Não se realizaram estudos específicos com a vacina em mulheres grávidas. Durante o programa dedesenvolvimento clínico houve relatos de gravidez, no entanto os dados obtidos são insuficientes pararecomendar o uso da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) durante a gestação. Dessaforma, a vacinação deve ser adiada até que a gravidez termine.Avaliou-se o efeito da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) na sobrevivência e nodesenvolvimento embriofetal, perinatal e pós-natal em ratos. Esses estudos em animais não indicaram aexistência de efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação a fertilidade, gravidez, desenvolvimentoembrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Lactação
O efeito sobre bebês lactentes cujas mães receberam a vacina papilomavírus humano 16 e 18

(recombinante) não foi avaliado em estudos clínicos.13
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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) só deve ser usada durante a lactação quando aspossíveis vantagens forem maiores que os possíveis riscos.Dados sorológicos sugerem a transferência de anticorpos anti-HPV-16 e anti-HPV-18 pelo leite maternodurante o período de lactação em ratos. Entretanto, não se sabe se anticorpos induzidos pela vacina sãoexcretados no leite materno.

Categoria B de risco na gravidez.
Esta vacina não deve ser usada por mulheres grávidas ou que estejam amamentando,

sem orientação médica.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS


Uso concomitante com outras vacinas A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) pode ser administrada concomitantemente comqualquer uma das seguintes vacinas: vacina adsorvida difteria, tétano e pertússis (acelular), ou dTpa; vacinacontra poliovírus inativado (IPV) e vacina combinada dTpa-IPV; vacina adsorvida hepatite A (inativada), ouHepA; vacina hepatite B (recombinante), ou HepB; e vacina adsorvida hepatite A e hepatite B (recombinante).A administração da vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) concomitantemente com a vacinaadsorvida hepatite A e hapatite B (recombinante) não mostrou interferência clínica relevante da resposta dosanticorpos ao HPV e ao antígeno da hepatite A. Os TGMs de anticorpos anti-HB foi menor nacoadministração, mas a significância clínica desta observação não é conhecida, uma vez que as taxas desoroproteção permaneceram inalteradas. A proporção de indivíduos que alcançaram níveis de anti-HB ?10mil/mL foi de 98,3% com a vacinação concomitante e de 100 % com o uso da vacina adsorvida hepatite A ehepatite B (recombinante) administrada isoladamente.Se a vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) tiver de ser administrada ao mesmo tempo queoutra vacina injetável, os locais de injeção devem ser sempre diferentes.

Uso concomitante com contraceptivos hormonais

Em estudos de eficácia clínica, aproximadamente 60% das mulheres que receberam a

vacina papilomavírus

humano 16 e 18 (recombinante) usavam contraceptivos hormonais. Não há evidências de que oscontraceptivos hormonais tenham impacto na eficácia da vacina.

Uso concomitante com medicamentos imunossupressivos sistêmicos

Como ocorre com outras vacinas, a resposta adequada pode não ser atingida em pacientes que estejamrecebendo tratamento imunossupressor.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DOS MEDICAMENTOS


Conserve em refrigerador (+2?C a +8?C). Não congele.Conserve na embalagem original, a fim de proteger o produto da luz.Como demonstrado por dados experimentais, em caso de armazenagem temporária da vacina fora dorefrigerador ela permanece estável quando conservada a temperaturas de até 37?C por 1 semana. Esses dadosnão constituem recomendações de conservação.O prazo de validade do medicamento é de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas

A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) é apresentada como suspensão branca turva. Coma armazenagem, pode-se observar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente.14

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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR


O esquema de vacinação primário consiste em três doses. O esquema de vacinação recomendado é de 0, 1 e 6meses. Se for necessário flexibilizar esse esquema, a segunda dose pode ser administrada entre 1 mês e 2,5meses após a primeira, e a terceira dose entre 5 e 12 meses após a primeira.Embora a necessidade de dose de reforço ainda não tenha sido estabelecida, observou-se resposta anamnésicaapós a administração de uma dose de desafio (ver o item Características Farmacológicas).

Modo de uso

A vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante) é administrada por injeção intramuscular na regiãodeltoide (ver o item Precauções e Interações Medicamentosas).Um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente pode ser observado após armazenagem daseringa. No entanto, isso não constitui sinal de deterioração.A vacina deve ser bem agitada antes do uso. Antes e depois disso, o conteúdo da seringa deve ser inspecionadovisualmente para que se verifique a existência de qualquer material particulado e/ou aparência física anormalpreviamente à administração. Caso se observe alguma dessas características, deve-se descartar a vacina.A vacina deve ser bem agitada antes do uso. Após o preparo, a vacina deve ser injetada imediatamente.

Instruções para administração da vacina apresentada em seringas preenchidas:

Protetor de agulha Agulha

Seringa Êmbolo da seringa CilindroTampa dada seringaseringa15
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vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

1. Segurando a seringa na mão de forma a evitar contato com o êmbolo, retire a tampa girando-a no sentidoanti-horário.2. Para fixar a agulha, pressione-a no sentido horário até que fique travada (ver imagem).3. Retire o protetor da agulha (o que pode ser um pouco difícil).4. Administre a vacina.Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

9. REAÇÕES ADVERSAS


Em estudos clínicos, aproximadamente 45.000 doses da

vacina papilomavírus humano 16 e 18

(recombinante) foram administradas a cerca de 16.000 indivíduos com idade entre 9 e 72 anos, os quaisforam acompanhados para avaliação de segurança.A reação mais comum observada depois da vacinação foi dor no local da injeção, que ocorreu após o uso de78% de todas as doses. A maioria dessas reações foi de gravidade leve a moderada e não apresentou longaduração.As reações adversas consideradas pelo menos possivelmente relacionadas à vacinação foram classificadas porfrequência.De acordo com a frequência, essas reações são classificadas como:? muito comuns (?1/10)? comuns (?1/100 a ?1/10)? incomuns (?1/1.000 a ?1/100)? raras (?1/10.000 a ?1/1.000)Reações muito comuns (?

1/10):

cefaleia, mialgia, reações no local da injeção (que incluem dor, vermelhidãoe inchaço) e fadiga.Reações comuns (?1/100 a ?

1/10):

náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, coceira/prurido, rash, urticária,artralgia, febre (?38?C).Reações incomuns (?1/1.000 a ?

1/100):

infecção do trato respiratório superior, tontura , linfadenopatia eoutras reações no local da injeção, como induração e parestesia local.

Dados pós-comercialização

Reação rara (?1/10.000 a ?

1/1.000):

reações alérgicas (entre elas reações anafiláticas e anafilactoides),angioedema e resposta de síncope ou vasovagal à injeção, por vezes acompanhada de movimentos tônico-
clônicos.

Incidência de sintomas solicitados após a administração da vacina HPV-16/18 ou de uma vacina de
controle

Incidência de sintomas solicitados
vacina
Al (OH)3
vacina contra
vacina contra

HPV-16/18


hepatite A
hepatite A
(360 UE/dose)1 (720 UE/dose)2

N=22.806 N=4.485 N=3.059 N=8.750


n

%


n

%


n

%


n

%


Sintomas locais Dor (qualquer)17.78578,02.353 52,51.264 41,35.150 58,9Dor (grau 3)1.4346,31543,4260,81561,8Rubor (qualquer)6.75329,647710,641813,7140116,0Rubor (>50 mm)1260,610,040,140,0Induração (qualquer)5.87625,83678,22628,688710,116

Modelo de texto de bula ? profissional de saúde
vacina papilomavírus humano 16 e 18 (recombinante)

Induração (>50 mm)2621,120,070,2160,2

Sintomas gerais

N=22.802 N=4.481 N=3.058 N=8.751


Fadiga (qualquer)7.545 33,11.021 22,875324,63.090 35,3Fadiga (grau 3)3401,5541,2351,11131,3Febre (°C) (qualquer)1.173 5,12355,22086,84004,6Febre (°C) (grau 3)490,2100,2170,6100,1Sintomas gastrintestinais (quaisquer) 2.943 12,952211,634711,31.223 14,0Sintomas gastrintestinais (grau 3)1570,7330,7230,8620,7Cefaleia (qualquer)6.730 29,5116125,977825,42.694 30,8Cefaleia (grau 3)3721,6531,2481,61191,4Erupção cutânea (qualquer)8743,81212,7802,63153,6Erupção cutânea (grau 3)240,120,030,150,1N = número de doses documentadasA incidência representa o número (n) e a porcentagem (%) de doses acompanhadas de pelo menos um tipo desintoma.1Este grupo de controle foi usado somente em pacientes de 10 a 14 anos de idade (estudo HPV-013).2Este grupo de controle foi usado somente em pacientes de 15 a 25 anos de idade (estudo HPV-008).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e

segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos

imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações

em Vigilância Sanitária ? NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/index_usu.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.

10. SUPERDOSE


Os dados disponíveis relativos à superdose são insuficientes.Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III ? DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA


MS: 1.0107.0267Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira CRF-RJ Nº 18875Fabricado por GlaxoSmithKline Biologicals S.A. ? Rue de I?Institut, 89, 1330 ? Rixensart ? Bélgica Registrado e importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.Estrada dos Bandeirantes, 8464 ? Rio de Janeiro ?

RJCNPJ

33.247.743/0001-10 Indústria Brasileira Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 17/07/2013Vacina HPV_inj_101070267_GDS019v3P_VPS0417

Histórico

Número doNome do AssuntoData daData de aprovação daItens alteradosExpedientenotificação/petiçãopetição047680113910463 ? PRODUTO14/06/2013_____________Dizeres legais ?BIOLÓGICO ?FarmacêuticoInclusão Inicial deResponsávelTexto de Bula ? RDC60/120452591124Ampliação de uso26/05/201227/06/2013Indicação, Resultadosde Eficácia, Posologia,Advertências ePrecauções, ReaçõesAdversas.882298111Ampliação de uso08/10/201127/06/2013Indicação, Resultadosde Eficácia, Posologia,Advertências ePrecauções, ReaçõesAdversas.882266/11-2Alteração de Texto de08/10/201117/07/2013Resultados de EficáciaBula


DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular, capaz de invadir outros órgãos a nível local ou à distância (metástases).
  2. Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
  3. Edema: Acúmulo anormal de líquido nos espaços intercelulares dos tecidos ou em diferentes cavidades corporais (peritôneo, pleura, articulações, etc.).
  4. Febre: Elevação da temperatura corporal acima de um valor normal, estabelecido entre 36,7ºC e 37ºC, quando medida na boca.
  5. Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (ver metástases). As neoplasias mais freqüentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
  6. Papanicolau: Método de coloração para amostras de tecido, particularmente difundido por sua utilização na detecção precoce do câncer de colo uterino.
  7. Tétano: Toxinfecção produzida por uma bactéria chamada Clostridium tetani. Esta, ao infectar uma ferida cutânea, produz uma toxina (tetanospasmina) altamente nociva para o sistema nervoso que produz espasmos e paralisia dos nervos afetados. Pode ser fatal. Existe vacina contra o tétano (antitetânica) que deve ser tomada sempre que acontecer um traumatismo em que se suspeita da contaminação por esta bactéria. Se a contaminação for confirmada, ou se a pessoa nunca recebeu uma dose da vacina anteriormente, pode ser necessário administrar anticorpos exógenos (de soro de cavalo) contra esta toxina.
  8. Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
  9. Vacina: Tratamento à base de bactérias, vírus vivos atenuados ou seus produtos celulares, que têm o objetivo de produzir uma imunização ativa no organismo para uma determinada infecção.
  10. Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.

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