WELLBUTRIN

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Folheto / Bula do Medicamento


Recomendações

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Wellbutrin XLGlaxoSmithKline Brasil Ltda.Comprimidos revestidos150mg e 300mgModelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg I ? IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTOWellbutrin XLcloridrato de bupropionaAPRESENTAÇÕESWellbutrin XL comprimidos revestidos de liberação prolongada contém 150 mg ou 300 mg de cloridrato debupropiona, apresentados em embalagens contendo 7 ou 30 comprimidos.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Wellbutrin XL contém:cloridrato de bupropiona...................................................150 mg ou 300 mgExcipientes: q.s.p. .............................................................1 comprimidoExcipientes: álcool polivilínico, gliceril behenato, etilcelulose, povidona, macrogol, eudragit l-30 d-55,dióxido de silício e citrato de trietila.

USO ORALUSO ADULTO

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕES

Wellbutrin XL é indicado no tratamento de episódios depressivos maiores ou na prevenção de recaídas erecorrências de episódios depressivos após resposta inicial satisfatória.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia e a tolerabilidade da Wellbutrin XL foram examinadas em sete estudos duplo-cegos. Em um dos dois estudos idênticos de dose flexível (WXL101497, n = 576), Wellbutrin XL (150-300mg/dia) foi significativamente superior ao placebo no parâmetro primário, com mudanças da pontuação totalda linha de base MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para depressão) (p = 0,006). Efeitosestatisticamente significativos também foram encontrados em uma série de objetivos secundários, incluindoresposta e remissão na MADRS, gravidade e melhora global no CGI, Sheehan Disability Scale, MEI e Q-
LES-Q. A eficácia de Wellbutrin XL neste estudo foi muito semelhante ao comparador ativo, venlafaxina.No segundo estudo (AK130939, n = 591), Wellbutrin XL não apresentou diferenças significativas doplacebo para o parâmetro primário, para mudanças da pontuação total da linha de base MADRS (p = 0,146),embora efeitos estatisticamente significativos tenham sido observados para venlafaxina (p <0,001 versusplacebo). [1, 2]Wellbutrin XL mostrou ser benéfico em pacientes idosos em um desenho de estudo placebo-controladodesenhado com dose flexível (AK130940, n = 420), conduzido durante o intervalo de dose 150-300 mg/dia.Efeitos estatisticamente significativos foram mostrados para respostas a MADRS, melhora global CGI,Sheehan Disability Scale, MEI e Q-LES-Q, embora apenas uma tendência tenha sido observada no parâmetroprimário, para mudanças da pontuação total da linha de base MADRS (p = 0,085). [3]Dois estudos controlados envolvendo placebo e escitalopram (AK130926, n=424 e AK130927, n=425) foramconduzidos em adultos no intervalo de dose de 300 mg/dia- 450 mg/dia. Após oito semanas de tratamento, ospacientes fazendo uso de Wellbutrin XL apresentaram, em cada estudo, disfunção no orgasmoPágina 1 de 13
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg significativamente inferior que os pacientes tratados com escitalopram (p = 0,014 e p <0,001 versusescitalopram), embora a significância estatística para a Wellbutrin XL versus placebo não tenha sidomostrada em nenhum estudo sobre o parâmetro coprincipal e sobre a mudança na pontuação total da linha debase HAMD (p = 0,179 e p = 0,184 versus placebo, respectivamente). WellbutrinXL separou do placeboem uma série de objetivos secundários: alteração a partir da randomização na escala Hospital Anxiety andDepression, taxas de remissão aferidas pela HAMD-17 no estudo 1; e variação média no CGI-S a partir darandomização e taxas de resposta no CGI-I no estudo 2. [4]Em um estudo de oito semanas com pacientes adultos com Transtorno Depressivo Maior (TDM) e reduçãodos níveis de prazer, interesse e energia (AK130931, n = 274), o grupo fazendo uso de WellbutrinXLapresentou melhora estatisticamente significativa sobre o placebo para o parâmetro primário, a mudança dalinha de base na escala de auto-resposta IDS escala nominal (p = 0,018). Também foi mostrada significânciaestatística numa série de objetivos secundários, incluindo a avaliação clínica da IDS, CGI gravidade dadoença e melhora. [5]Em um estudo ativo controlado de 12 semanas de WellbutrinXL (300-450 mg/dia) versus venlafaxina empacientes adultos com MDD (WXL100368, n = 348), WellbutrinXL mostrou impacto significativamentemenos negativo sobre o funcionamento sexual (o parâmetro primário; p = 0,005) e uma eficácia globalsemelhante à da venlafaxina. WellbutrinXL e venlafaxina são comparáveis conforme a avaliação dapontuação total HAMD-17, no item de humor depressivo, na sub-escala de melancolia do Bech, taxas deresposta HAMD-17 e mudança a partir da randomização no CGI-S. A significância estatística a favor deWellbutrinXL versus venlafaxina mostrou-se para a proporção de pacientes que alcançaram a remissão naHAMD e resposta na CGI-I. [6][1]GlaxoSmithKline internal documentHM/2005/00250/00 (Study WXL101497)[2]GlaxoSmithKline internal documentHM/2005/00248/00 (Study AK130939)[3]GlaxoSmithKline internal documentHM2005/00249/00 (Study AK130940)[4]Clayton AH, Croft H, Horrigan JP, Wightman DS, Krishen A, Richard NE, Modell JG. Bupropion XL compared withescitalopram: effects on sexual functioning and antidepressant efficacy in two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. JClin Psychiatry 2006; 67:736-746[5]Jefferson JW, Rush AJ, Nelson JC, VanMeter SA, Krishen A, Hampton KD, Wightman DS, Modell JG. Extended-releasebupropion for major depressive disorder with symptoms of reduced energy, pleasure, and interest: a randomized, double-blind, placebo-
controlled study. J Clin Psychiatry, 2006; 67:865-873[6]Thase ME, Clayton AH, Haight BR, Krishen A, Modell JG. A double-blind comparison between bupropion XL andvenlafaxine XR: sexual functioning, antidepressant efficacy and tolerability. Journal of Neuropsychopharm, 2006;26(5);482-83. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASPropriedades farmacodinâmicas:Mecanismo de Ação.A bupropiona é um inibidor seletivo da recaptação neuronal de catecolaminas (norepinefrina e dopamina),com efeito mínimo na recaptação de indolaminas (serotonina) e que não inibe a monoaminoxidase (MAO). Omecanismo exato de ação da bupropiona, assim como o de muitos antidepressivos, é desconhecido. Presume-
se que o mecanismo de ação da bupropiona seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/oudopaminérgicos.Em estudo com voluntários sadios, não foi observado efeito clinicamente significativo sobre o intervaloQTcF, após o intervalo de 14 dias de administração (para atingir a dosagem de equilíbrio), ao se comparar oscomprimidos de liberação prolongada (450 mg/dia) com o placebo.Página 2 de 13
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Propriedades farmacocinéticas:AbsorçãoApós administração oral da bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática sãoalcançados após aproximadamente cinco horas. A bupropiona e seus metabólitos apresentam cinética linearapós administração crônica de 150 a 300 mg, diariamente. Não existem alterações significativas na absorção da bupropiona quando administrada com alimentos.DistribuiçãoA bupropiona é largamente distribuída, com volume aparente de distribuição de aproximadamente 2.000litros. A bupropiona e a hidroxibupropiona se ligam moderadamente às proteínas plasmáticas (84% e 77%,respectivamente). A extensão da ligação do metabólito treoidrobupropiona às proteínas é aproximadamentemetade da observada com a bupropiona.MetabolismoA bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos farmacologicamente ativos dabupropiona foram identificados no plasma: a hidroxibupropiona e os isômeros aminoálcool,treoidrobupropiona e eritroidrobupropiona. Estes metabólitos podem ter importância clínica quando suasconcentrações plasmáticas são altas ou maiores que as da bupropiona. A eritroidrobupropiona não pôde ser medida no plasma após uma dose única de Wellbutrin XL. Osmetabólitos ativos são posteriormente metabolizados em metabólitos inativos e excretados na urina. Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada em seus principais metabólitos ativosprimariamente pelo CYP2B6, e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação datreoidroxibupropiona (ver Interações medicamentosas).A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores competitivos, relativamente fracos, da isoenzimaCYP2D6, com valores de Ki de 21 e 13,3 µM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam largamentepela isoenzina CYP2D6, a administração concomitante de bupropiona e desipramina resultou em aumento daConcentração máxima (Cmáx) e da área sob a curva (ASC) da desipramina de duas e cinco vezes,respectivamente. Este efeito tende a permanecer por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona.Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via CYP2D6, a desipramina não afeta a farmacocinéticada bupropiona. Recomenda-se cuidado quando Wellbutrin XL é administrado com substratos da viaCYP2D6 (ver Interações medicamentosas).Em animais, a bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo após administração subcrônica. Emhumanos, não existem evidências de indução enzimática da bupropiona e hidroxibupropiona em voluntáriosou pacientes recebendo as doses recomendadas de bupropiona por 10 a 45 dias. Concentrações plasmáticas máximas de hidroxibupropiona são aproximadamente 10 vezes o nível de pico dofármaco no estado estacionário. Os tempos para as concentrações máximas para o eritroidrobupropiona emetabólitos treoidrobupropiona são semelhantes aos metabólitos da hidroxibupropiona.Em humanos, as concentrações plasmáticas do pico de hidroxibupropiona ocorrem cerca de 7 horas após aadministração de bupropiona de liberação prolongada.Em um estudo com voluntários saudáveis, ritonavir, numa dose de 100 mg duas vezes ao dia, reduziu a ASC ea Cmax de bupropiona em 22% e 21%, respectivamente. A ASC e a Cmax dos metabólitos da bupropiona foramreduzidas a 0 a 44%. Em um segundo estudo com voluntários saudáveis, ritonavir, numa dose de 600 mg duasvezes por dia, diminui a ASC e a Cmax da bupropiona em 66% e 62%, respectivamente. A ASC e a Cmax demetabólitos da bupropiona foram reduzidas a 42 e 78%, respectivamente. Página 3 de 13
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Em outro estudo com voluntários saudáveis, lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia,diminuíram a ASC e a Cmax da bupropiona em 57%. A ASC e a Cmax da hidroxibupropiona foram reduzidasem 50% e 31%, respectivamente.EliminaçãoApós administração oral de 200 mg de bupropiona marcada com C14 em humanos, 87% e 10% da doseradiomarcada foram eliminados na urina e nas fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropionaexcretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que está de acordo com o extenso metabolismo dabupropiona. Menos de 10% da dose radiomarcada foi encontrada na urina, como metabólito ativo.Após administração oral, o clearance médio aparente da bupropiona é, aproximadamente, 200 litros/hora, e ameia-vida de eliminação média da bupropiona é de cerca de 20 horas. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas, e a área sob a curva daconcentração plasmática da droga versus tempo (ASC), no estado de equilíbrio, é cerca de 17 vezes a dabupropiona. As meias-vidas de eliminação da treoidrobupropiona e da eritroidrobupropiona são mais longas(37 e 33 horas, respectivamente), e os valores da área sob a curva, no estado de equilíbrio, são 8 e 1,6 vezesmaiores do que os valores da bupropiona, respectivamente. O estado de equilíbrio para a bupropiona e seusmetabólitos é alcançado dentro de oito dias.O revestimento insolúvel do comprimido de liberação prolongada pode permanecer intacto durante o trânsitogastrintestinal e ser eliminado nas fezes.Pacientes com insuficiência renalA eliminação da bupropiona e dos seus principais metabólitos pode ser reduzida em pacientes cominsuficiência renal (ver Advertências e precauções). Em indivíduos com danos renais moderados a graves ouinsuficiência renal, a exposição à bupropiona e/ou seus metabólitos foi aumentada.Pacientes com insuficiência hepáticaA farmacocinética da bupropiona e dos seus metabólitos ativos não foi estatisticamente diferente em pacientescom cirrose leve a moderada, quando comparada a voluntários sadios. Entretanto, uma variação maior foiobservada entre pacientes, individualmente. Em pacientes com cirrose hepática grave, a Cmáx e a área sob acurva (ASC) da bupropiona foram significativamente aumentadas (diferença média de, aproximadamente,70% e três vezes, respectivamente) e mais variáveis, quando comparadas aos valores de voluntários sadios. Otempo de meia-vida também foi aumentado em, aproximadamente, 40%. Para os metabólitos, a Cmáx médiafoi menor (em aproximadamente 30 a 70%), a área sob a curva (ASC) média tendeu a ser maior (emaproximadamente 30 a 50%), o Tmáx médio foi retardado (em aproximadamente 20 horas) e as meias-vidasforam aumentadas (aproximadamente duas a quatro vezes), quando comparados aos valores encontrados emvoluntários sadios (ver Advertências e precauções).Pacientes idososEstudos farmacocinéticos em idosos têm demonstrado resultados variáveis. Um estudo com dose únicarevelou parâmetros similares entre idosos e adultos jovens. Outro estudo farmacocinético, de dose única emúltipla, sugeriu maior acúmulo da bupropiona e dos seus metabólitos nestes pacientes. A experiência clínicanão identificou diferenças na tolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes mais jovens. Entretanto,uma maior sensibilidade a este agente por acúmulo ou por outras patologias sistêmicas associadas não podeser descartada neste grupo.

4. CONTRAINDICAÇÕES


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Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Wellbutrin XL é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou a qualquercomponente da fórmula. A bupropiona é contraindicada em pacientes com diagnóstico de epilepsia ou outros distúrbios convulsivos ediagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, uma vez que foi observada alta incidência deconvulsões nestes pacientes quando a bupropiona foi administrada.Wellbutrin

XL

não deve ser administrado em pacientes tratados com qualquer outro medicamento quecontenha bupropiona, uma vez que a incidência das convulsões é dose-dependente.É contraindicada a administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) ou o usoassociado de bupropiona dentro de até 14 dias após a interrupção do tratamento com IMAOs.Wellbutrin XL é contraindicado em pacientes em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativosou álcool.Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.Categoria D de risco na gravidez.?Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez?.5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕESWellbutrin XL não deve ser utilizado concomitantemente com outros medicamentos que contenhambupropiona.ConvulsõesA dose recomendada de Wellbutrin XL não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada arisco de convulsão dose-dependente. A incidência de convulsões com Wellbutrin XL em doses maiores que300 mg/dia é de aproximadamente 0,1%. O risco de convulsão decorrente do uso de bupropiona parece estar fortemente associado a fatores de riscopredisponentes. Portanto, Wellbutrin XL deve ser administrado com extrema precaução em pacientes comuma ou mais condições predisponentes que possam baixar o limiar de convulsão. Estas incluem:- histórico de traumatismo craniano;- tumor no sistema nervoso central;- histórico de convulsões;- administração concomitante de medicamentos que baixem o limiar da convulsão.Além disso, os cuidados devem ser redobrados em circunstâncias clínicas associadas ao aumento do risco deconvulsões. Estas incluem abuso de álcool ou sedativos (ver o item Contraindicações), diabetes tratado comhipoglicemiantes ou insulina e uso de estimulantes ou produtos anorexígenos.Wellbutrin XL deve ser descontinuado e não deve ser reiniciado em pacientes que apresentem convulsãodurante o tratamento.Reações de hipersensibilidadeWellbutrin XL deve ser suspenso imediatamente em pacientes que apresentem reações dehipersensibilidade durante o tratamento (ver o item Reações adversas). Os médicos devem estar cientes deque os sintomas podem permanecer, mesmo após a suspensão do medicamento. Portanto, um monitoramentoclínico adequado deve ser providenciado.Página 5 de 13
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Insuficiência hepáticaNo fígado, a bupropiona é extensamente metabolizada em metabólitos ativos, que serão posteriormentemetabolizados. Não existe diferença estatisticamente significativa na farmacocinética da bupropiona entrepacientes com cirrose hepática moderada e voluntários saudáveis. Entretanto, os níveis plasmáticos debupropiona apresentaram maior variabilidade entre pacientes individuais. Portanto, Wellbutrin XL deve serusado com precaução em pacientes com insuficiência hepática, e a redução na frequência das doses deve serconsiderada em pacientes com cirrose hepática leve a moderada (ver Posologia e Propriedadesfarmacocinéticas). Wellbutrin XL deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave. Nestespacientes, a frequência das doses deverá ser reduzida, uma vez que níveis sanguíneos de bupropiona podemmostrar-se substancialmente aumentados, podendo ocorrer acúmulo da substância numa extensão maior doque a usual (ver Posologia e Propriedades farmacocinéticas).Todos os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados, em virtude da possibilidade de efeitosadversos, que podem indicar altos níveis da droga ou de seus metabólitos, como insônia, boca seca econvulsões. Insuficiência renalApós a passagem pelo fígado, a bupropiona é metabolizada, e os metabólitos ativos serão posteriormentemetabolizados e excretados pelos rins. Portanto, os pacientes com insuficiência renal devem iniciar otratamento com doses e/ou frequência reduzidas, uma vez que tanto a bupropiona quanto seus metabólitostendem a se acumular numa extensão maior do que a usual nestes indivíduos. O paciente deve sercuidadosamente monitorado em relação às possíveis reações adversas (por exemplo: insônia, boca seca econvulsões), que poderiam indicar altos níveis da droga ou de seus metabólitos. Idosos A experiência clínica com a bupropiona não demonstrou qualquer diferença na tolerabilidade entre pacientesidosos e outros pacientes. Entretanto, a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona não podeser ignorada. Por isso, podem necessitar de redução da dosagem e/ou da frequência das doses (verPropriedades farmacocinéticas).Crianças e adolescentes menores de 18 anosO tratamento com antidepressivos está associado ao aumento do risco de pensamentos e comportamentossuicidas em crianças e adolescentes com desordem depressiva principal e outras desordens psiquiátricas.Agravamento clínico e risco de suicídio associados a transtornos psiquiátricosOs pacientes com depressão podem experimentar agravamento dos sintomas depressivos e/ou o aparecimentode ideação e comportamentos suicidas (suicidalidade), quer estejam ou não tomando medicaçõesantidepressivas. Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa. Como há a possibilidade de que nãoocorra melhora durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser rigorosamentemonitorados para detecção de agravamento clínico (incluindo desenvolvimento de novos sintomas) esuicidalidade, principalmente no início de um ciclo de tratamento ou nas ocasiões de mudança da dose, sejaaumento ou diminuição. Segundo a experiência clínica geral com todos os tratamentos antidepressivos, orisco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais de recuperação. Pacientes com histórico de comportamento e pensamentos suicidas, adultos jovens e aqueles pacientes queexibem grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento correm maior risco de pensamentossuicidas ou tentativas de suicídio, e devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento.Além disso, uma meta-análise de ensaios clínicos de medicamentos antidepressivos controlados por placeboem adultos com transtorno depressivo maior e outros transtornos psiquiátricos mostraram aumento do risco depensamentos e comportamentos suicidas associados com uso de antidepressivos em comparação ao placebonos pacientes com menos de 25 anos. Página 6 de 13
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Os pacientes (e as pessoas que cuidam deles) devem ser alertados sobre a necessidade de estarem atentos paraqualquer agravamento da doença (incluindo desenvolvimento de novos sintomas) e/ou o aparecimento deideação/comportamento suicidas ou pensamentos sobre ferir a si mesmos e devem buscar assistência médicaimediatamente se esses sintomas surgirem.Deve-se reconhecer que o início de alguns sintomas neuropsiquiátricos podem estar relacionados tanto com adoença subjacente ou com a terapia medicamentosa (ver Sintomas neuropsquiátricos incluindo mania e otranstorno bipolar; Reações adversas).Pode ser necessário considerar a alteração do regime terapêutico, assim como a possível descontinuação damedicação, em pacientes que apresentaram agravamento clínico (incluindo desenvolvimento de novossintomas) e/ou aparecimento de idéias e comportamentos suicidas, especialmente se estes sintomas foremgraves, abruptos no início, ou se não faziam parte dos sintomas apresentados inicialmente pelo paciente.Sintomas neuropsiquiátricos, incluindo mania e transtorno bipolar.Sintomas neuropsiquiátricos foram relatados (ver Reações adversas). Em particular, sintomas psicóticos emaníacos têm sido observados, principalmente em pacientes com histórico de doenças psiquiátricas. Alémdisso, um episódio depressivo maior pode ser a manifestação inicial do transtorno bipolar. Em geral,considera-se (embora isso não tenha sido estabelecido em estudos controlados) que tratar esse episódio comum antidepressivo como monoterapia pode aumentar a probabilidade de precipitação de um episódiomisto/maníaco em pacientes com risco de apresentar transtorno bipolar. Dados clínicos limitados sobre o usode bupropiona em combinação com estabilizadores do humor em pacientes com histórico de transtornobipolar sugerem baixo índice de mudança para mania. Antes de iniciar o tratamento com um antidepressivo,os pacientes devem ser adequadamente avaliados para determinar se correm risco de apresentar um transtornobipolar. Essa avaliação deve englobar histórico psiquiátrico detalhado, incluindo histórico familiar desuicídio, transtorno bipolar e depressão.Doença cardiovascularÉ limitada a experiência clínica com o uso de bupropiona para tratar depressão em pacientes com doençacardiovascular. Deve-se ter cautela se Wellbutrin XL for usado nestes pacientes. No entanto, bupropionademonstrou ser bem tolerada em um estudo para interrupção do tabagismo em pacientes com doençacardiovascular isquêmica.Pressão arterialEm um estudo com indivíduos não-deprimidos (incluindo fumantes e não-fumantes) com hipertensão deEstágio I não-tratada, bupropiona não produziu efeito estatisticamente significativo sobre a pressão arterial. No entanto, relatos espontâneos de aumento da pressão arterial (algumas vezes, severo) foram recebidos (vero item Reações adversas), e o uso concomitante de bupropiona e um Sistema Transdérmico de Nicotina poderesultar em elevações da pressão arterial (ver Interações medicamentosas).Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinasComo ocorre com outras substâncias que atuam no sistema nervoso central, a bupropiona pode afetar acapacidade de desenvolver tarefas que requeiram raciocínio, habilidade cognitivas e motoras. Desta forma, ospacientes devem ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos de que Wellbutrin XL nãoafetou adversamente seu desempenho. FertilidadeNão existem dados sobre o efeito da bupropiona na fertilidade humana. Um estudo de reprodução em ratasnão apresentou evidências de alteração da fertilidade. Página 7 de 13
Modelo de texto de bula profissional de saúde
Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Gravidez Alguns estudos epidemiológicos sobre os resultados da gravidez após a exposição materna à bupropiona noprimeiro trimestre têm relatado uma associação com o aumento do risco de algumas malformações congênitascardiovasculares. Estes resultados não são consistentes em todos os estudos. O médico deverá ponderar aopção de tratamentos alternativos em mulheres que estão grávidas ou que estão planejando engravidar, e sódevem prescrever bupropiona se os benefícios esperados forem maiores que os riscos potenciais. A proporção de defeitos cardíacos congênitos observada prospectivamente em gestações com exposição pré-
natal à bupropiona no primeiro trimestre no Registro Internacional de Gravidez (International PregnancyRegistry) foi 9/675 (1,3%).Um estudo retrospectivo de banco de dados de atendimento que incluiu 7.005 bebês. Segundo esses dados,entre os bebês de mulheres que fizeram uso de bupropiona no primeiro trimestre de gravidez (n=1.213 bebês)a frequência de malformações congênitas foi de 2,3% e a de malformações cardiovasculares de 1,1%. Entre osbebês daquelas que nesse mesmo período de gestação tomaram outros antidepressivos (n=4.743 bebês), asproporções foram as mesmas: 2,3% e 1,1%, respectivamente. Os índices referentes aos bebês cujas mães sóusaram bupropiona após o primeiro trimestre de gravidez (n=1.049 bebês) foram de 2,2% e 1%.Em uma análise retrospectiva de caso-controle, utilizando dados do Estudo Nacional de Prevenção demalformações congênitas (National Birth Defects Prevention Study), tinham 12.383 casos de recém-nascidoe 5.869 recém-nascidos de controle. Uma associação estatisticamente significativa foi observada entre aocorrência de um defeito de escoamento do trato cardíaco esquerdo na criança e o auto-relato do uso debupropiona materna no início da gravidez (n = 10; OR ajustado = 2,6 IC 95% 1,2, 5,7). Nenhuma associaçãofoi observada entre o uso de bupropiona materna e qualquer outro tipo de defeito cardíaco ou todas ascategorias de defeitos cardíacos combinados.Uma recente análise de um caso-controle relatado a partir do Slone Epidemiology Center Birth Defects incluia7.913 casos de recém-nascidos com defeitos cardíacos e 8.611 controles. Este não encontrou nenhum aumentoestatisticamente significativo de defeitos de escoamento do trato cardíaco esquerdo com o uso de bupropionamaterna (n = 2; OR ajustado = 0,4, IC 95% 0,1, 1,6). No entanto, uma associação estatisticamentesignificativa foi observada para os defeitos do septo ventricular (n = 17; ajustado OR = 2,5 IC 95% 1,3, 5,0)após o uso de bupropiona durante o primeiro trimestre.Foi demonstrado que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite materno; portanto, devido às?
potenciais reações adversas, recomenda-se que mães que estejam recebendo tratamento com Zyban nãoamamentem.Categoria D de risco na gravidez.?Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou docirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez?.LactaçãoFoi demonstrado que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite materno. Portanto, devido àspotenciais reações adversas, recomenda-se que mães que estejam recebendo tratamento com Wellbutrin XLnão amamentem.Este medicamento pode causar doping.
Carcinogenicidade Página 8 de 13
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Estudos de oncogenicidade em ratos e camundongos confirmaram a ausência de carcinogenicidade nestasespécies. Alterações hepáticas foram observadas em estudos com animais, mas estes refletem a ação de umindutor de enzima hepática. No homem, em doses clínicas, não há nenhuma evidência de qualquer induçãoenzimática, o que sugere que os achados hepáticos em animais de laboratório têm apenas importância limitadana evolução e avaliação do risco da bupropiona.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, ahidroxibupropiona, principalmente através do citocromo P450 2B6 (CYP2B6) (ver Propriedadesfarmacocinéticas). Deve-se ter cuidado ao administrar Wellbutrin XL concomitantemente com drogas queafetam a isoenzima CYP2B6, como orfenadrina, ciclofosfamida, isofosfamida, triclopidina e clopidogrel.Embora a bupropiona não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com citocromos P450humanos têm demonstrado que a bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores da via CYP2D6. Em umestudo de farmacocinética em humanos, a administração de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos dadesipramina. Este efeito foi mantido por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. A terapiaconcomitante com drogas predominantemente metabolizadas por esta isoenzima (como betabloqueadores,antiarrítmicos, ISRSs, TCAs, antipsicóticos) deve ser iniciada pela dose inferior, segundo a faixa de doses damedicação concomitante. Se Wellbutrin XL for adicionado ao tratamento em pacientes que já estejamrecebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada a redução da dose damedicação original, particularmente para aquelas medicações concomitantes com estreito índice terapêutico(ver Propriedades farmacocinéticas).Drogas que requerem ativação metabólica pelo CYP2D6, a fim de serem eficazes (por exemplo, tamoxifeno),podem ter uma eficácia reduzida quando administradas concomitantemente com inibidores da CYP2D6, comoa bupropionaEmbora o citalopram (um ISRS) não seja primariamente metabolizado pelo CYP2D6, em um estudo, abupropiona aumentou a Cmáx e a ASC do citalopram em 30% e 40%, respectivamente. Uma vez que a bupropiona é extensamente metabolizada, a coadministração com drogas capazes de induzir ometabolismo (como carbamazepina, fenobarbitona, fenitoína, ritonavir e efavirenz) ou inibi-lo pode afetar suaatividade clínica.Em uma série de estudos com pacientes sadios, ritonavir (100 mg, duas vezes ao dia, ou 600 mg, duas vezesao dia) ou ritonavir 100 mg associado a lopinavir 400 mg, duas vezes ao dia, reduziu a exposição dabupropiona e de seus principais metabólitos de maneira dose-dependente em aproximadamente 20% a 80%.De modo similar, efavirenz 600 mg, uma vez por dia por duas semanas, reduziu a exposição da bupropiona ede seus principais metabólitos de maneira dose-dependente em aproximadamente 55%. Acredita-se que esseefeito do ritonavir/lopinavir e do efavirenz ocorra devido à indução do metabolismo da bupropiona. Pacientesque estejam recebendo qualquer uma dessas drogas associadas à bupropiona podem precisar de doses maioresde bupropiona, mas a dose máxima recomendada não deve ser excedida.Mesmo não havendo estudos clínicos que identifiquem interações farmacocinéticas entre a bupropiona e oálcool, existem raros relatos de eventos adversos neuropsiquiátricos ou redução da tolerância alcoólica empacientes que fazem uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento. O consumo de álcool durante otratamento deve ser minimizado ou evitado.Dados clínicos limitados sugerem uma alta incidência de eventos adversos neuropsiquiátricos em pacientesque receberam bupropiona juntamente com levodopa ou amantadina. A administração concomitante deWellbutrin XL em pacientes que tomam levodopa ou amantadina deve ser feita com cautela.O uso concomitante de Wellbutrin XL e Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN) pode resultar naelevação da pressão sanguínea.Página 9 de 13
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Doses orais múltiplas de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos sobre afarmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e mostraram apenas um ligeiro aumento naárea sob a curva (AUC) de lamotrigina glicuronídeo. O uso concomitante de Wellbutrin XL e de SistemaTransdérmico de Nicotina (STD) pode resultar em elevações da pressão sanguínea.Testes laboratoriaisBupropiona tem demonstrado interferir em testes usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsospositivos, particularmente para anfetaminas. Um método laboratorial alternativo mais específico deve serutilizado para confirmar um resultado positivo.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Mantenha o produto em sua embalagem original e em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C.O prazo de validade é de 18 meses a partir da data de fabricação.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido.Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.Aspecto físico e características organolépticasComprimido redondo, branco-amarelado a amarelo pálido. Algumas vezes Wellbutrin XL pode estar comum cheiro diferente do original. Isso não altera sua função terapêutica. Isto é normal, logo, o comprimidodeve continuar a ser tomado normalmente.Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade,consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Os comprimidos de Wellbutrin XL devem ser engolidos inteiros. Os comprimidos não podem ser partidos,triturados ou mastigados, pois isto pode ocasionar aumento no risco de efeitos adversos, incluindo convulsões.Wellbutrin XL pode ser administrado com ou sem alimentos.Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.Adultos A dose diária máxima de Wellbutrin XL é 300 mg.Deve haver um intervalo de pelo menos 24 horas entre doses sucessivas.Insônia é um efeito adverso muito comum, frequentemente transitório, e pode ser reduzido evitando-se aadministração do medicamento próxima ao horário de dormir (contanto que haja o intervalo de, no mínimo,24 horas entre as doses) ou, se clinicamente indicado, reduzir a dose.? Tratamento inicial:
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Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg A dose inicial é de 150 mg, administrada como dose única diária, pela manhã. Pacientes que não estãorespondendo adequadamente à dose de 150 mg/dia podem se beneficiar com um aumento para a dose adultausual de 300 mg/dia, administrada pela manhã. A dose diária máxima é de 300 mg, uma vez ao dia.O início da ação da bupropiona foi observado no período de 14 dias após o início do tratamento.O efeito antidepressivo completo do Wellbutrin XL pode não ser evidente até depois de algumas semanasde tratamento, assim como acontece com quase todos os antidepressivos. Pacientes que estavam em tratamento com Wellbutrin SR:Quando se altera o tratamento de pacientes de Wellbutrin SR para os comprimidos de Wellbutrin XL,deve-se administrar, quando possível, a mesma dose máxima diária. Os pacientes que estão atualmente sendotratados com 300 mg/dia de Wellbutrin SR (por exemplo, 150 mg duas vezes ao dia) podem ter a terapiatrocada para 300 mg de Wellbutrin XL uma vez por dia.? Terapêutica de manutenção:Considera-se que episódios agudos de depressão necessitam de seis meses ou mais de tratamento com drogasantidepressivas. Wellbutrin XL (300 mg/dia) tem demonstrado eficácia durante tratamentos prolongados(estudos com até um ano de duração).Crianças e adolescentes com menos de 18 anos Não é indicado o uso de Wellbutrin XL em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade (verAdvertências e precauções).A segurança e eficácia do Wellbutrin XL comprimidos em pacientes com menos de 18 anos não foramestabelecidas.Idosos:Uma maior sensibilidade de alguns idosos à bupropiona não pôde ser descartada. Assim, a redução nafrequência e/ou na dose pode ser necessária. (ver Advertências e precauções).Uso em pacientes com insuficiência hepáticaWellbutrin XL deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.Face à maior variação da farmacocinética em pacientes com cirrose hepática leve a moderada, deve serconsiderada a redução na frequência da dosagem (ver Advertências e precauções). Nestes casos, WellbutrinXL deve ser usado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave. Nestes pacientes, a dosenão deve exceder 150 mg em dias alternados (ver Advertências e precauções). Uso em pacientes com insuficiência renal:O tratamento de pacientes com insuficiência renal deve ser iniciado com frequência e/ou dose reduzidas, umavez que a bupropiona e seus metabólitos ativos podem se acumular nestes pacientes mais que o normal. (verAdvertências e precauções).

9. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Os dados abaixo fornecem informações sobre as reações adversas, identificadas em estudos clínicos, listadaspor frequência das reações.Reações muito comuns (>1/10): insônia, cefaleia, boca seca, transtornos gastrintestinais como náusea evômito.Reações comuns (>1/100 e <1/10): reações de hipersensibilidade, como urticária, anorexia, agitação,ansiedade, tremor, vertigem, transtornos no paladar, transtornos na visão, tinido, aumento da pressãoPágina 11 de 13Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg sanguínea (em alguns casos, grave), calor e rubor, dor abdominal, constipação, rash (erupções cutâneas),prurido, sudorese, febre, dores no peito, astenia.Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): perda de peso, depressão, confusão mental, taquicardia, distúrbiosde concentração,.Reação rara (>1/10.000 e <1.000): convulsões (ver Advertências e Precauções). Reações muito raras (<1/10.000): Reações de hipersensibilidade mais graves, incluindo angioedema,dispneia, broncoespasmo e choque anafilático; artralgia, mialgia e febre também foram relatadas emassociação com rash e outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade tardia. Esses sintomas podem lembrara Doença do soro. Agressão, hostilidade, irritabilidade, inquietação, alucinações, sonhos anormais,despersonalização, delírio, ideação paranóide; alterações da glicemia; distonia, ataxia, parkinsonismo,alterações na coordenação motora, alterações de memória, parestesias, síncopes; palpitações; vasodilatação,hipotensão postural; elevação no nível de enzimas hepáticas, icterícia, hepatite; eritema multiforme, síndromede Stevens-Johnson; movimentos involuntários; aumento da frequência urinária ou retenção urinária.Atenção: este é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenhamindicado eficácia e segurança aceitáveis mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrereventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema deNotificações em Vigilância Sanitária ?
NOTIVISA, disponível em www.
anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.10. SUPERDOSE Foram descritos casos de ingestão aguda de doses até 10 vezes maiores que as doses terapêuticas máximas.Além dos eventos descritos no item Reações adversas, a superdosagem tem ocasionado sintomas que incluemsonolência, redução do nível de consciência e alterações ECGs, tais como distúrbios de condução (incluindoprolongamento do intervalo QRS) e arritmias. Foram relatados alguns casos que resultaram em morte.Tratamento: na ocorrência de superdosagem, o paciente deve ser hospitalizado. ECG e sinais vitais devem sermonitorados.É necessário assegurar oxigenação e ventilação adequadas. O uso de carvão ativado também é recomendado.Não se conhece nenhum antídoto específico para a bupropiona. O gerenciamento futuro deve ser feito deacordo com as indicações clínicas e as recomendações do centro de toxicologia de referência, quandodisponível.Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre comoproceder.

III) DIZERES LEGAIS

MS: 1.0107.0238Farm. Resp.: Edinilson da Silva OliveiraCRF-RJ Nº 18875

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Fabricado por: Valeant Pharmaceuticals International, INC100 Lifesciences Parkway, Steinbach ? Manitoba - Canadá.Página 12 de 13Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin XL - 150mg e 300mg Embalado por: Aspen Bad Oldesloe GmbHIndustriestrasse 32-36, 23843, Bad Oldesloe ? AlemanhaImportado e registrado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJCNPJ: 33.247.743/0001-10 Indústria BrasileiraWellbutrinXL_comrev_101070238_GDS22.IPI07.N_VPS02Página 13 de 13Wellbutrin SRGlaxoSmithKline Brasil Ltda.Comprimidos revestidos150mgModelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin SR - 150 mg comprimidos revestidos de liberação lenta LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO


Wellbutrin SR cloridrato de bupropionaAPRESENTAÇÃOWellbutrin SR é apresentado na forma de comprimidos revestidos de liberação lenta, contendo 150 mg de cloridrato de bupropiona emembalagens com 30 comprimidos.

USO ORALUSO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Wellbutrin SR contém:cloridrato de bupropiona...................................................150 mgexcipientes: q.s.p. .............................................................1 comprimidoExcipientes: celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, cloridrato de cisteína, estearato de magnésio, dióxido de titânio,polietilenoglicol, polissorbato 80, corantes azul FD&C no 2 e vermelho FD&C no 40 e cera de carnaúba.II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕESWellbutrin SR é indicado no tratamento de doenças depressivas ou na prevenção de recaídas e recorrências de episódios depressivos apósresposta inicial satisfatória.A bupropiona também é usada para ajudar a parar de fumar. Entretanto, as informações desta bula são específicas para pacientes emtratamento de depressão. Dosagens e outras instruções são diferentes para pacientes em tratamento para deixar de fumar.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia de Wellbutrin SR no tratamento da depressão em adultos foi demonstrada em dois estudos controlados com placebo, de oitosemanas de duração. No primeiro estudo, que utilizou dose fixa, Wellbutrin SR 150 mg/dia e 300 mg/dia foi superior ao placebo no escoretotal da escala HAM-D (Escala de Hamilton para Depressão), no escore de Impressão Clínica Global de Gravidade (CGI-S) e ImpressãoClínica Global de Melhora (CGI-I). No estudo com dose flexível, o Wellbutrin SR 50 mg-150 mg administrado uma vez ao dia foi superiorao placebo no escore total da HAM-D, MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão), CGI-S e CGI-I, enquanto o WellbutrinSR 50 mg-150 mg administrado duas vezes ao dia foi alcançou superioridade estatisticamente significante em todas as quatro escalas dedepressão1, 2. Wellbutrin SR também demonstrou eficácia antidepressiva comparável aos ISRSs sertralina, fluoxetina e paroxetina em estudoscontrolados com pacientes, com até 16 semanas de duração. O primeiro deles foi um ensaio em indivíduos adultos comparando WellbutrinSR 150 mg-300 mg/dia com sertralina 50 mg-200 mg/dia. Em seguida, dois estudos controlados com placebo de oito semanas de duração,em pacientes adultos, comparando Wellbutrin SR 150 mg-400 mg/dia com sertralina 50 mg-200 mg/dia; e dois comparando WellbutrinSR 150 mg-400 mg/dia com fluoxetina 20 mg-60 mg/dia. Em idosos, um estudo controlado de seis semanas comparou Wellbutrin SR 100mg-300 mg/dia com paroxetina 10 mg-40 mg/dia. Em todos os estudos, Wellbutrin SR e os ISRSs tiveram eficácia semelhante notratamento de depressão pelas escalas HAM-D, CGI-I e CGI-S. A incidência de disfunção sexual (baseada no critério DSM-IV e medida porentrevistas) foi significativamente maior com os ISRSs fluoxetina e sertralina do que com bupropiona. Adicionalmente, a bupropiona foiassociada a menor incidência de sedação quando comparada a todos os ISRSs3, 4, 5, 6, 7, 8.A eficácia de Wellbutrin SR em prevenir a recaída da depressão foi estabelecida em um estudo de longa duração (52 semanas) em adultos.Pacientes que responderam ao tratamento de oito semanas com Wellbutrin SR 300 mg/dia foram randomizados para continuar tomando amesma dosagem de Wellbutrin SR ou placebo. Os pacientes que continuaram recebendo Wellbutrin SR experimentaram índices derecaída significativamente menores nas 44 semanas subsequentes, quando comparados àqueles submetidos a placebo. A bupropiona foi bemtolerada durante uma terapia de longo prazo, sem alterações clinicamente significativas nos sinais vitais e com perda de peso modesta, queaumentava quanto maior o peso corporal no início do tratamento9.1. GlaxoSmithKline internal document. A multicenter evaluation of the safety and efficacy of 150 mg/day and 300 mg/day of bupropion HClsustained-release versus placebo in depressed outpatients. THRS/93/0024/00 (protocol 203).2. GlaxoSmithKline internal document. A multicenter evaluation of the safety and efficacy of two flexible doses of Wellbutrin sustained-
release versus placebo in depressed outpatients. THRS/94/0033 (protocol 212).3. Kavoussi RJ, Segraves RT, Hughes AR, et al. Double-blind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressedoutpatients. J Clin Psychiatry 1997; 58: 532-537.4. Croft H, Settle E, Houser T, et al. A placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning ofsustained-release bupropion and sertraline. Clin Ther 1999; 12: 643-658.5. Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ, et al. Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: a placebo-controlledcomparison of bupropion sustained release and sertraline treatment. Annals of Clinical Psychiatry 1999; 11(4): 205-215.1
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin SR - 150 mg comprimidos revestidos de liberação lenta 6. Coleman C, King B, Bolden-Watson C, et al. A placebo-controlled comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustainedrelease and fluoxetine. Clin Ther 2001; 23(7): 1040-1058.7. GlaxoSmithKline internal document. A multicenter, double-blind, placebo-controlled comparison of the safety and efficacy and effects onsexual functioning of Wellbutrin (bupropion HCl) sustained release (SR) and fluoxetine in outpatients with moderate to severe recurrentmajor depression. RM2000/00500/00 (protocol AK1A4006).8. Weihs KL, Settle EC, Batey SR, et al. Bupropion sustained release versus paroxetine for the treatment of depression in the elderly. J ClinPsychiatry 2000; 61(3): 196-202.9. Weihs KL, Houser TL, Batey SR et al. Continuation phase treatment with bupropion SR effectively decreases the risk for relapse ofdepression Biol Psychiatry 2002; 51: 753-7613.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Em um estudo com voluntários sadios, não foi observado nenhum efeito clinicamente significativo dos comprimidos de ação prolongada debupropiona (450 mg/dia) no intervalo de QTcF após 14 dias de tratamento.Propriedades farmacodinâmicas- Mecanismo de açãoA bupropiona é um inibidor seletivo da recaptação neuronal de catecolaminas (noradrenalina e dopamina), com efeito mínimo na recaptaçãode indolaminas (serotonina) e que não inibe a monoaminoxidase (MAO). O mecanismo exato de ação da bupropiona, assim como o demuitos antidepressivos, é desconhecido. Presume-se que o mecanismo de ação da bupropiona seja mediado por mecanismos noradrenérgicose/ou dopaminérgicos.Propriedades farmacocinéticas- AbsorçãoApós administração oral de bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados após aproximadamente trêshoras. A bupropiona e seus metabólitos apresentam cinética linear após administração crônica de 150 a 300 mg diariamente. Três estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de ação prolongada são ingeridos comalimentos. Quando os comprimidos foram tomados após a alimentação, a Cmáx da bupropiona aumentou 11%, 16% e 35% nos três ensaios. Aexposição geral (ASC) à bupropiona elevou-se 17%, 17% e 19% nos três estudos.- DistribuiçãoA bupropiona é largamente distribuída, com volume aparente de distribuição de aproximadamente 2.000 L. A bupropiona e ahidroxibupropiona se ligam moderadamente às proteínas plasmáticas (84% e 77%, respectivamente). A extensão da ligação do metabólitotreoidrobupropiona às proteínas é aproximadamente metade da observada com a bupropiona.- MetabolismoA bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos farmacologicamente ativos da bupropiona foram identificadosno plasma: a hidroxibupropiona e os isômeros aminoálcool, treoidrobupropiona e eritroidrobupropiona. Esses metabólitos podem terimportância clínica quando suas concentrações plasmáticas são altas ou maiores que as da bupropiona. Os picos das concentraçõesplasmáticas da hidroxibupropiona e da treoidrobupropiona são alcançados, aproximadamente, seis horas após a administração de uma únicadose de Wellbutrin SR.Os picos das concentrações plasmáticas da hidroxibupropiona e da treoidrobupropiona são alcançados, aproximadamente, seis horas após aadministração de uma única dose de Wellbutrin SR. A eritroidrobupropiona não pode ser medida no plasma após uma dose única deWellbutrin

SR

. Os metabólitos ativos são posteriormente metabolizados em metabólitos inativos e excretados na urina. Estudos in vitrodemonstram que a bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, primariamente pelo CYP2B6 e que osistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treoidroxibupropiona (ver Interações medicamentosas).A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores competitivos, relativamente fracos, da isoenzima CYP2D6, com valores de Ki de 21 e13,3 µM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam largamente pela isoenzima CYP2D6, a administração concomitante debupropiona e desipramina resultou em aumento da Cmáx e da ASC da desipramina de duas e cinco vezes, respectivamente. Esse efeito tende apermanecer por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via CYP2D6, adesipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona. Recomenda-se cuidado quando Wellbutrin SR é administrado com substratos davia CYP2D6 (ver Interações medicamentosas).Em animais, a bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo após administração subcrônica. Em humanos, não existemevidências de indução enzimática da bupropiona e hidroxibupropiona em voluntários ou pacientes que recebem as doses recomendadas debupropiona por 10 a 45 dias. Em estudo clínico com voluntários sadios, o ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 22% e 21%,respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidas a 0% e 44%. Em um segundo estudo clínico comvoluntários sadios, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 66% e 62%, respectivamente. A ASC e aCmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidas a 42% e 78%, respectivamente.Em outro estudo com voluntários sadios, lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáx da bupropiona em57%. A ASC e a Cmáx da hidroxibupropiona foram reduzidas a 50% e 31%, respectivamente.2
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin SR - 150 mg comprimidos revestidos de liberação lenta - EliminaçãoApós administração oral de 200 mg de bupropiona marcada com C14 em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcada foram eliminadas naurina e nas fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, dado que está de acordocom o extenso metabolismo da bupropiona. Menos de 10% dessa dose radiomarcada foi encontrada na urina como metabólito ativo. Apósadministração oral, o clearance médio aparente da bupropiona é, aproximadamente, de 200 L/h, e a meia-vida de eliminação média dabupropiona é de cerca de 20 horas. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas, e a área sob a curvada concentração plasmática da droga versus tempo (ASC), no estado de equilíbrio, é de cerca de 17 vezes a da bupropiona. As meias-vidasde eliminação da treoidrobupropiona e da eritroidrobupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente), e os valores da área sob acurva, no estado de equilíbrio, são 8 e 1,6 vezes maiores do que os valores da bupropiona, respectivamente. O estado de equilíbrio para abupropiona e seus metabólitos é alcançado dentro de oito dias.- Pacientes com insuficiência renalA eliminação da bupropiona e de seus principais metabólitos pode ser reduzida pelo comprometimento da função renal (ver Advertências).Em indivíduos com insuficiência renal em fase terminal ou insuficiência renal de moderada a grave, a exposição à bupropiona e seusmetabólitos pode ser aumentada.- Pacientes com insuficiência hepáticaA farmacocinética da bupropiona e de seus metabólitos ativos não foi estatisticamente diferente em pacientes com cirrose de leve amoderada, em comparação a voluntários sadios. Entretanto, nestes pacientes observou-se uma variabilidade maior na farmacocinética emrelação a indivíduos sadios. Em pacientes com cirrose hepática grave, a Cmáx e a ASC da bupropiona foram significativamente aumentadas(diferença média de, aproximadamente, 70% e três vezes, respectivamente) e mais variáveis, quando comparadas aos valores de voluntáriossadios. O tempo de meia-vida também foi aumentado em, aproximadamente, 40%. Para os metabólitos, a Cmáx média foi menor (emaproximadamente 30% a 70%), a ASC média tendeu a ser maior (em aproximadamente 30% a 50%), o Tmáx médio foi retardado (emaproximadamente 20 horas) e as meias-vidas aumentadas (aproximadamente de duas a quatro vezes), quando comparados aos valoresencontrados em voluntários sadios (ver Advertências e Precauções).- IdososEstudos farmacocinéticos em idosos têm demonstrado resultados variáveis. Um estudo com dose única revelou parâmetros similares entreidosos e adultos jovens. Outro estudo farmacocinético, de dose única e múltipla, sugeriu maior acúmulo da bupropiona e de seus metabólitosnestes pacientes. A experiência clínica não identificou diferença na tolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes mais jovens.Entretanto, a maior sensibilidade a este agente por acúmulo ou por outras patologias sistêmicas associadas não pode ser descartada nestegrupo.4. CONTRAINDICAÇÕESWellbutrin SR é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou a qualquer componente da fórmula. A bupropiona é contraindicada a pacientes com diagnóstico de epilepsia ou outros distúrbios convulsivos e diagnóstico atual ou prévio debulimia ou anorexia nervosa, uma vez que foi observada alta incidência de convulsões nestes pacientes quando a bupropiona foiadministrada. Wellbutrin SR não deve ser administrado em pacientes tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que aincidência de convulsões é dependente da dose. É contraindicada a administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAOs)ou o uso de bupropiona dentro de até 14 dias após a interrupção do tratamento com IMAOs.Wellbutrin SR é contraindicado a pacientes em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativos ou álcool.Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.Categoria D de risco na gravidez.Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informeimediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez?.5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Wellbutrin SR não deve ser utilizado concomitantemente a outros medicamentos que contenham bupropiona.ConvulsõesA dose recomendada de Wellbutrin SR não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsão dependenteda dose. A incidência de convulsões com Wellbutrin SR em doses maiores que 300 mg/dia é de aproximadamente 0,1%. O risco de convulsão decorrente do uso de bupropiona parece estar fortemente associado à presença de fatores predisponentes. Portanto,Wellbutrin SR deve ser administrado com extrema precaução em pacientes com uma ou mais condições predisponentes que possam baixaro limiar da convulsão. Tais condições incluem: - histórico de traumatismo craniano; - tumor do sistema nervoso central; - histórico de convulsões; - administração concomitante de medicamentos que baixem o limiar da convulsão.Além disso, os cuidados devem ser redobrados em circunstâncias clínicas associadas a aumento do risco de convulsões. Tais circunstânciasincluem abuso de álcool ou sedativos (ver Contraindicações), diabetes tratado com hipoglicemiantes ou insulina e uso de estimulantes ouprodutos anorexígenos. 3
Modelo de texto de bula profissional de saúde Wellbutrin SR - 150 mg comprimidos revestidos de liberação lenta Wellbutrin SR deve ser descontinuado e não deve ser reiniciado em pacientes que apresentem convulsão durante o tratamento.Reações de hipersensibilidadeWellbutrin SR deve ser suspenso imediatamente em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade durante o tratamento (verReações Adversas). Os médicos devem estar cientes de que os sintomas podem permanecer, mesmo após a suspensão do medicamento.Monitoramento clínico adequado deve ser providenciado.Insuficiência hepáticaNo fígado, a bupropiona é extensamente metabolizada em metabólitos ativos que serão posteriormente metabolizados. Não existe diferençaestatisticamente significativa na farmacocinética da bupropiona entre pacientes com cirrose hepática moderada e voluntários sadios.Entretanto, os níveis plasmáticos de bupropiona apresentaram maior variabilidade entre pacientes individuais. Portanto, Wellbutrin SRdeve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática. A redução na frequência das doses deve ser considerada emindivíduos com cirrose hepática de leve a moderada (ver Posologia e Propriedades farmacocinéticas). Wellbutrin SR deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave. Nestes indivíduos, a frequência das dosesdeverá ser reduzida, uma vez que níveis sanguíneos de bupropiona podem mostrar-se substancialmente aumentados, podendo ocorreracúmulo desta substância numa extensão maior do que a usual (ver Posologia e Propriedades farmacocinéticas).Todos os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados devido à possibilidade de efeitos adversos, que podem indicar altosníveis da droga ou de seus metabólitos, como insônia, boca seca e convulsões.Insuficiência renalApós a passagem pelo fígado, a bupropiona é metabolizada, e os metabólitos ativos são excretados pelos rins. Portanto, pacientes cominsuficiência renal devem iniciar o tratamento com doses e/ou frequência reduzidas, já que a bupropiona e seus metabólitos tendem a seacumular numa extensão maior do que a usual nestes indivíduos (ver Propriedades farmacocinéticas). O paciente deve ser cuidadosamentemonitorado em relação às possíveis reações adversas (por exemplo, insônia, boca seca e convulsões), que podem indicar altos níveis da drogaou de seus metabólitos. IdososA experiência clínica com bupropiona não demonstrou nenhuma diferença na tolerabilidade entre pacientes idosos e outros indivíduos.Entretanto, a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Por isso, podem necessitar de redução dadosagem e/ou da frequência das doses (ver Propriedades farmacocinéticas).Crianças e adolescentes menores de 18 anosO tratamento com antidepressivos está associado ao aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas em crianças e adolescentescom depressão maior e outras desordens psiquiátricas.Agravamento clínico e risco de suicídio em adultos com transtornos psiquiátricosPacientes com depressão podem experimentar agravamento dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideação e comportamentossuicidas (suicidalidade), estejam ou não tomando medicações antidepressivas. Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa. Comohá a possibilidade de que não ocorra melhora durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser rigorosamentemonitorados para detecção de agravamento clínico (incluindo desenvolvimento de novos sintomas) e suicidalidade, principalmente no iníciode um ciclo de tratamento ou nas ocasiões de mudança da dose, seja aumento, seja diminuição. Segundo a experiência clínica geral comtodos os tratamentos antidepressivos, o risco de suicídio pode se elevar nos estágios iniciais de recuperação. Pacientes adultos jovens, com histórico de comportamentos e pensamentos suicidas, e aqueles indivíduos que exibem grau significativo deideação suicida antes do início da terapia correm maior risco de pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio e devem ser cuidadosamentemonitorados durante o tratamento.Adicionalmente, foi feita uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo que utilizaram drogas antidepressivas em adultoscom transtorno depressivo maior e outros transtornos psiquiátricos. Essa análise demonstrou aumento no risco de pensamentos ecomportamentos suicidas associados ao uso de antidepressivos em comparação ao placebo nos pacientes abaixo de 25 anos de idade.Os pacientes (e as pessoas que cuidam deles) devem ser alertados sobre a necessidade de estar atentos para qualquer agravamento da doença(incluindo desenvolvimento de novos sintomas) e/ou aparecimento de ideação/comportamento suicida ou pensamentos sobre ferir a simesmos. É necessário buscar assistência médica imediatamente se esses sintomas surgirem.Deve-se reconhecer que o início de alguns sintomas neuropsiquiátricos podem estar relacionados tanto com a doença subjacente ou com aterapia medicamentosa (ver Sintomas neuropsiquiátricos incluindo mania e transtorno bipolar