Xarelto

Para que serve Xarelto

Recomendações
Recorde-se que antes de tomar este medicamento deverá consultar o seu médico, a informação que lhe disponibilizamos é meramente orientativa e não substitui em nenhuma ocasião a consulta de um médico ou qualquer profissional de saúde.

LEMBRE-SE, NUNCA use esta informação para automedicar-se. A consulta de um médico é imprescindível.



Xarelto

Bayer S.A.Comprimido revestido10 mg1
Xareltorivaroxabana

APRESENTAÇÕES

Xarelto (rivaroxabana) é apresentado na forma de comprimidos revestidos em cartuchocom blíster contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 10 mg de rivaroxabana.Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, lactosemonoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, óxido férrico vermelho,macrogol, dióxido de titânio

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.

INDICAÇÕES

Xarelto (rivaroxabana) é indicado para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV)em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.

2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgiaortopédica de grande porte dos membros inferiores. O programa clínico da rivaroxabana foi elaborado para demonstrar a eficácia de Xarelto(rivaroxabana) para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), porexemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) empacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Maisde 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia deartroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados,duplo-cegos, randomizados, programa RECORD.Xarelto (rivaroxabana), em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horasapós a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12horas antes da cirurgia.Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a rivaroxabana reduziu significativamente a taxade TEV total (qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal oumorte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), osdesfechos finais (endpoints) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados.Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EPnão-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Xarelto(rivaroxabana), em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxascomparáveis para pacientes tratados com 10 mg de Xarelto (rivaroxabana), emcomparação a 40 mg de enoxaparina.

Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3


2
População do

4.541 pacientes submetidos a
2.509 pacientes submetidos a
2.531 pacientes submetidos a
Estudo

cirurgia de artroplastia total do
cirurgia de artroplastia total do
cirurgia de artroplastia total do
quadril

quadril
joelho
Dosagem e

Rivaroxabana Enoxaparina pRivaroxabana Enoxaparina pRivaroxabana Enoxaparina p

Duração Do
10 mg 1x/d40 mg 1x/d10 mg 1x/d40 mg 1x/d10 mg 1x/d40 mg 1x/dTratamento

35 ± 4 dias35 ± 4 dias35 ± 4 dias12 ± 2 dias12 ± 2 dias12 ± 2 dias

TEVs totais

1858<0,00
1781<0,00
79166<0,00
(1,1%)(3,7%)1(2,0%)(9,3%)1(9,6%)(18,9%)1

Taxa de TEVs 433<0,00
649<0,00
9240,01importantes
(0,2%)(2,0%)1(0,6%)(5,1%)1(1,0%)(2,6%)TEVs

611315824

sintomáticos
(0,4%)(0,7%)(0,4%)(1,7%)(1,0%)(2,7%)Sangramentos 621176importantes

(0,3%)(0,1%)(0,1%)(0,1%)(0,6%)(0,5%)A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dadosobtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantese de TEVs sintomáticos com 10 mg de Xarelto (rivaroxabana) uma vez ao dia, emcomparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.

3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS


? Propriedades farmacodinâmicasA rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidadeoral.A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínsecadesempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa convertediretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e,finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetaspela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas detrombina pela natureza de amplificação da cascata da coagulação. Além disso, a taxa dereação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXalivre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos deFXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente,diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana. Foiobservada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose-
dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r éigual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina liofilizada obtida a partirde cérebro de coelho) para a realização deste ensaio. Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita emsegundos porque a RNI (Relação Normatizada Internacional) é calibrada e validadasomente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Empacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP(Neoplastin) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento deefeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest também se prolongamdependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeitofarmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade do anti-fator Xa também é influenciadapela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração.3
Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento comXarelto (rivaroxabana).? Propriedades farmacocinéticas- Absorção e biodisponibilidadeA rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4horas após a ingestão do comprimido.A absorção oral de rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80 ?100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente da condição de jejum/ alimentação. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx de rivaroxabana na dose de 10 mg. Ocomprimido de 10 mg de Xarelto (rivaroxabana) pode ser tomado com ou sem alimento(ver ?Posologia e Modo de Usar?).A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidadeinterindividual (CV%) de 30 a 40%.A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no tratogastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando ogranulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com ocomprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado nointestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração darivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e daexposição ao princípio ativo.A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabanaadministrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou emsuspensão de água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, eum comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível edose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmenteaplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana.- DistribuiçãoA ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%,sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição émoderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.- Metabolismo e eliminaçãoDa dose administrada de rivaroxabana, aproximadamente 2/3 sofre degradação metabólica,com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da doseadministrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina,principalmente por secreção renal ativa. A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP 3A4, CYP 2J2 e de mecanismosindependentes do CYP. A degradação oxidativa da parte morfolinona e a hidrólise dasligações amida são os principais sítios de biotransformação.Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínastransportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcpr (proteína de resistência ao câncer de mama).A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estandopresentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica decerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixadepuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.- Pacientes geriátricosPacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes maisjovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido4
principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver ?Posologia e Modo deUsar?). - GêneroNão há diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre pacientes homens emulheres (ver ?Posologia e Modo de Usar?).Populações e condições especiais- Peso corporalPesos corpóreos extremos (< 50 kg vs >120 kg) tiveram pequena influência nasconcentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (ver ?Posologia e Modo deUsar?).Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientescom peso corpóreo acima de 110 kg.- Crianças e adolescentesNão foram estabelecidas segurança e eficácia em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos(ver ?Posologia e Modo de Usar?). - Diferenças étnicasNão foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-
americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética efarmacodinâmica (ver ?Posologia e Modo de Usar?). - Insuficiência hepáticaO efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado emindivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimentopadrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh éavaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nosquais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é aredução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto éconsiderado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem osistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não serclaramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes comanticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação ChildPugh. Xarelto (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada àcoagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante. Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A)apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável.Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estesgrupos. Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como ChildPugh B), a média da AUC de rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezescomparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração dofármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foiaumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave. A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada avoluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores decoagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiênciahepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação maisacentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP. 5
Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C (ver ?Posologia e Modo de Usar? e?Contraindicações?). - Insuficiência renalHouve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com adiminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ? 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50-
30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as alterações na concentração plasmáticas derivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas comvoluntários sadios (ver ?Posologia e Modo de Usar? e ?Advertências e Precauções?).Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver?Posologia e Modo de Usar? e ?Advertências e Precauções?). Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total daatividade do fator Xa foi aumentada por um fator 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quandocomparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentadopor um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15mL/min.O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min.Xarelto (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiênciarenal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min) (ver ?Posologia e Modo de Usar? e?Advertências e Precauções?).Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam riscoaumentado de sangramento e trombose. ? Dados de segurança pré-clínicosA avaliação de segurança não-clínica nos dados dos estudos convencionais e apropriadosde farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e de doses repetidas,genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução nãorevelaram riscos especiais para humanos. Não se observou toxicidade organoespecífica darivaroxabana até a dose mais alta testada. - Farmacologia de segurançaAs funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observoupotencial pró-arrítmico.Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, funçãohepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.- Toxicidade aguda e de doses repetidasA rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecerNOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação.Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal emratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto.Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos espontâneos graves.Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.- CarcinogenicidadeA rivaroxabana foi testada até 60 mg/Kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantesaos humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que em humanos.A rivaroxabana não mostrou potencial carcinogênico em ratos e camundongos. - Toxicologia para a reprodução6
A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis deexposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêuticaem humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade maternacausada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não seidentificou potencial teratogênico primário (ver ?Gravidez e lactação?).A radioatividade relacionada a [C14] rivaroxabana penetrou na barreira placentária emratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentraçõesmáximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos,baseada na AUC (0-24), chegou a cerca de 20% da exposição no sangue materno. Asglândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o queindica secreção de radioatividade no leite (ver ?Gravidez e lactação?).A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200mg/kg (ver ?Gravidez e lactação?).- LactaçãoAdministrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dia 8 a 10 do pós-
parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.A radioatividade relacionada a [C14] rivaroxabana foi secretada no leite da ratas lactantesapenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: A quantidade estimadade radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horasapós a administração (ver ?Gravidez e lactação?). - GenotoxicidadeNão se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste deAmes), num teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo domicronúcleo.

4.

CONTRAINDICAÇÕES


Xarelto (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade àrivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (ver ?Composição?); empacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo,sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes comdoença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramentoclinicamente relevante (ver ?Propriedades Farmacocinéticas?).Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xarelto (rivaroxabana) emmulheres grávidas. Dados em animais mostram que a rivaroxabana atravessa abarreira placentária. Portanto, o uso de Xarelto (rivaroxabana) é contraindicadodurante toda a gravidez (ver ?Gravidez e lactação? e ?Dados de segurança pré-
clínicos?).Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xarelto (rivaroxabana) emmulheres lactantes. Dados em animais indicam que a rivaroxabana é secretada noleite materno. Portanto, Xarelto (rivaroxabana) só pode ser administrado depois quefor descontinuada a amamentação (ver ?Gravidez e lactação? e ?Dados de segurançapré-clínicos?).5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES


? Risco de sangramentoXarelto (rivaroxabana), como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautelaem pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:- distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;- hipertensão arterial grave não controlada;- doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
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- ulcerações gastrintestinais recentes;- retinopatia vascular;- hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;- anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;- cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente;- bronquiectasia ou história de hemorragia pulmonar.Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacosque interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), osinibidores da agregação plaquetária ou outros antitrombóticos.Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco dedoença ulcerativa gastrintestinal (ver ?Interações Medicamentosas?).Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar àinvestigação de um local com hemorragia.
? Anestesia neuraxial (epidural/espinal)Quando a anestesia neuraxial (epidural/espinal) ou uma punção espinal é realizada,os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicaçõestromboembólicas correm risco do desenvolvimento de um hematoma epidural ouespinal que pode resultar em paralisia prolongada.O risco destes eventos é ainda mais aumentado com o uso de catéteres epidurais dedemora ou pelo uso concomitante de fármacos que afetem a hemostasia. O riscotambém pode estar aumentado por punção epidural ou espinal traumática ourepetida.Os pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas dealteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunçãointestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessáriosdiagnóstico e tratamento urgentes.O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes daintervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoaguladospara tromboprofilaxia.Um catéter epidural não deve ser retirado antes de 18 horas após a últimaadministração de Xarelto (rivaroxabana).Xarelto (rivaroxabana) deve ser administrado no mínimo 6 horas após a remoção docatéter.Se ocorrer punção traumática, a administração de Xarelto (rivaroxabana) deveráser adiada por 24 horas.
? Insuficiência renalXarelto (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes cominsuficiência renal moderada (ClCr < 50 - 30 mL/min) que estejam recebendocomedicações que levam ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (ver?Interações Medicamentosas?).Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticosde rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que podelevar a um aumento do risco de hemorragia. Em razão da doença de base, estespacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dosdados clínicos limitados, Xarelto (rivaroxabana) deve ser usado com cautela nospacientes com ClCr < 30-15 mL/min (ver ?Propriedades Farmacocinéticas?).Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr< 15 mL/min). Portanto o uso de Xarelto (rivaroxabana) não é recomendado nestespacientes (ver ?Posologia e Modo de Usar? e ?Propriedades Farmacocinéticas?).
8
Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou riscoaumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmicoconcomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devemser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (ver?Interações Medicamentosas?). Isto pode ser feito por exame físico regular dospacientes, observação estreita da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicasda hemoglobina.
? Medicação concomitanteXarelto (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes recebendo tratamentosistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ouinibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentesinibidores de CYP 3A4 e de gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar asconcentrações plasmáticas de rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (ver?Interações Medicamentosas?).O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado do CYP 3A4, tementretanto, menos efeito sobre a exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado(ver ?Interações Medicamentosas?).
?

Prolongamento QTcNão foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de Xarelto(rivaroxabana) (ver ?Propriedades Farmacocinéticas?).

? Informação sobre os excipientesComo este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditáriosraros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase deLapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar Xarelto (rivaroxabana)(ver ?Composição?).
?

Gravidez e lactação- Gravidez

A segurança e eficácia de Xarelto (rivaroxabana) não foram estabelecidas emmulheres grávidas.Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, comalterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (porexemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver ?Dadosde segurança pré-clínicos?). Não se identificou potencial teratogênico primário.Devido ao risco intrínseco de sangramentos e a evidência que Xarelto (rivaroxabana)atravessa a placenta, seu uso na gravidez é contraindicado (ver ?Contraindicações? e?Dados de segurança pré-clínicos?). - LactaçãoNão foram estabelecidas segurança e eficácia de Xarelto (rivaroxabana) emlactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite. Portanto, Xarelto(rivaroxabana) só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação(ver ?Contraindicações? e ?Dados de segurança pré-clínicos?).
? Mulheres em idade fértil / ContracepçãoXarelto (rivaroxabana) deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente comum método contraceptivo eficaz.
? Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Têm sido relatadas síncope e tontura que podem afetar a habilidade de dirigir ouoperar máquinas (ver ?Reações Adversas?). Pacientes experimentando essas reaçõesadversas não devem dirigir ou operar máquinas.
9

6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS


? Interações farmacocinéticasA rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelocitocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado,envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P) / proteína deresistência ao câncer de mama (Bcrp).
?

Inibição do CYPA rivaroxabana não inibe o CYP 3A4 nem qualquer outra isoforma principal deCYP.

?

Indução do CYPA rivaroxabana não induz o CYP 3A4 nem qualquer outra isoforma principal deCYP.

? Efeitos na rivaroxabanaO uso concomitante de Xarelto (rivaroxabana) com inibidores potentes do CYP 3A4e inibidores de gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, destemodo, a aumento significativo da exposição sistêmica.A coadministração de Xarelto (rivaroxabana) com cetoconazol, antimicótico azólico(400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor do CYP3A4 e do gp-P, levou a umaumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e umaumento de 1,7 vezes da Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas deseus efeitos farmacodinâmicos.A coadministração de Xarelto (rivaroxabana) com o inibidor da protease do HIV,ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor de CYP 3A4 e de gp-P,levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de1,6 vezes de Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitosfarmacodinâmicos. Portanto, Xarelto (rivaroxabana) não é recomendado empacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante comantimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (ver ?Advertências ePrecauções?).Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação derivaroxabana, seja CYP 3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentraçõesplasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média derivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo à magnitude davariabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante. A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP 3A4 e gp-P,levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx médias da rivaroxabana. Esteaumento está dentro da magnitude de variabilidade normal de AUC e Cmáx e éconsiderado clinicamente irrelevante.O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado do CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média de rivaroxabana e um aumentode 1,3 vezes da Cmáx média. O aumento está dentro da magnitude da variabilidadenormal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente não relevante (ver?Advertências e Precauções?).A coadministração de Xarelto (rivaroxabana) com o indutor potente de CYP 3A4 ede gp-P, rifampicina, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média darivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos.O uso concomitante de Xarelto (rivaroxabana) com outros indutores potentes doCYP 3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João)
10
também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana.A diminuição das concentrações plasmáticas de rivaroxabana é consideradaclinicamente irrelevante para pacientes tratados com 10 mg de Xarelto(rivaroxabana) uma vez ao dia para prevenção do TEV após artroplastia de quadrilou joelho.? Interações farmacodinâmicasApós administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com Xarelto(rivaroxabana) (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre aatividade anti fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação(TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (ver?Advertências e Precauções?). O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção)não mostrou interação farmacocinética (com Xarelto (rivaroxabana) 15 mg), mas foiobservado aumento relevante dos tempos de sangramento num subgrupo depacientes, e esse efeito não se correlacionou à agregação plaquetária, à P-selectina ouaos níveis do receptor GPIIb/IIIa (ver ?Advertências e Precauções?).Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramentoapós administração concomitante de Xarelto (rivaroxabana) (15 mg) e 500 mg denaproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica maispronunciada (ver ?Advertências e Precauções?). Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para Xarelto (rivaroxabana) (20mg) ou de Xarelto (rivaroxabana) (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) aumentoutempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin) mais que aditivamente (podem serobservados valores individuais RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, ainibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de Xarelto (rivaroxabana)durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest podemser usados como testes, os quais não são afetados pela varfarina.A partir de quatro dias da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP,TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de Xarelto(rivaroxabana) (ver ?Posologia e Modo de Usar?).Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período deconversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horasapós a ingestão anterior da rivaroxabana) uma vez que este teste é minimamenteafetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e Xarelto(rivaroxabana).
?

Alimentos e laticíniosA dose de 10 mg de Xarelto (rivaroxabana) pode ser tomada com ou sem alimentos(ver ?Propriedades Farmacocinéticas?).

? Interações cuja existência não foi demonstradaNão houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam(substrato de CYP 3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina(substrato de CYP 3A4 e gp-P).A coadministração do inibidor da bomba de próton omeprazol, do antagonista doreceptor H2 ranitidina, o antiácido hidróxido de alumínio / hidróxido de magnésio,naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e afarmacocinética da rivaroxabana.
11
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicasclinicamente significativas quando Xarelto (rivaroxabana) foi coadministrado com500 mg de ácido acetilsalicílico.
? Interações com parâmetros laboratoriaisOs testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest) são afetados comoesperado pelo modo de ação de Xarelto (rivaroxabana) (ver ?PropriedadesFarmacocinéticas?).? Interações com tabaco e álcoolNão foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez queinteração farmacocinética não é prevista. Durante os estudos de fase I, não erapermitido o consumo de álcool pelos pacientes. Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes emdoses de até 40 g por dia. Era permitido fumar durante o ensaio.Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo detabaco. O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III,mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios.Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da rivaroxabana submetidos àartroplastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu históricomédico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriaisdurante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre ouso concomitante de álcool e tabaco.7.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Xarelto

(rivaroxabana) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e30°C). O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de fabricação.

?Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.?

?Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em suaembalagem original.?

Xarelto

(rivaroxabana) é um comprimido redondo vermelho claro.?Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.??Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.?8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Uso oral.A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica é um comprimido de10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento.A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia ortopédica.Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser tratados por 5 semanas.Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser tratados por 2 semanas.A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia, contanto que tenha sidoestabelecida a hemostasia.Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido deXarelto (rivaroxabana)

pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos,como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.O comprimido de Xarelto (rivaroxabana) triturado pode ser administrado por sondagástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrarXarelto (rivaroxabana). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena12
quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após aadministração (ver ?Propriedades farmacocinéticas?).? Esquecimento da doseEm caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá tomar a dose de10 mg de Xarelto assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando ocomprimido uma vez ao dia, como antes.? Informações adicionais sobre populações especiais - Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes abaixo de 18anos.- Pacientes geriátricosNão é necessário ajuste de dose com base na idade (ver ?Propriedades Farmacocinéticas?).- GêneroNão é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (ver ?PropriedadesFarmacocinéticas?).- Peso corporalNão é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (ver ?PropriedadesFarmacocinéticas?).- Pacientes com insuficiência hepáticaXarelto (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada àcoagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver?Contraindicações?).Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (ver?Propriedades Farmacocinéticas?).Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child PughB) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicosdisponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) (ver?Contraindicações? e ?Propriedades Farmacocinéticas?).- Pacientes com insuficiência renalNão é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes cominsuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ? 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr< 50-30 mL/min) (ver ?Propriedades Farmacocinéticas?).Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de rivaroxabana aumentam significativamentenesta população de pacientes. Portanto, Xarelto (rivaroxabana) deve ser utilizado comcautela nestes pacientes (ver ?Advertências e Precauções? e ?PropriedadesFarmacocinéticas?).O uso de Xarelto (rivaroxabana) não é recomendado para pacientes com ClCr <15mL/min (ver ?Advertências e Precauções? e ?Propriedades Farmacocinéticas?).- Convertendo de antagonista de vitamina K (AVK) para Xarelto (rivaroxabana)Em pacientes convertidos de AVKs para Xarelto (rivaroxabana), os valores de RNI serãofalsamente elevados após administração de Xarelto (rivaroxabana). A medida de RNI nãoé válida para medir a atividade anticoagulante de Xarelto (rivaroxabana) e desta forma,não deve ser usada para este fim (ver ?Interações Medicamentosas?).- Convertendo de Xarelto (rivaroxabana) para antagonista de vitamina K (AVK)Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Xarelto(rivaroxabana) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada13
durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado queXarelto (rivaroxabana) pode contribuir para um valor elevado de RNI.Em pacientes convertidos de Xarelto (rivaroxabana) para AVK, o AVK deve seradministrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ? 2. Para os dois primeirosdias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dosede AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberemambos, Xarelto (rivaroxabana) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Xarelto (rivaroxabana)).Com a descontinuação de Xarelto (rivaroxabana), o teste de RNI pode ser feito de formaconfiável 24 horas após a última dose (ver ?Interações Medicamentosas?).- Convertendo de anticoagulantes parenterais para Xarelto (rivaroxabana)Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, Xarelto(rivaroxabana) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próximaadministração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular)ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento(por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).- Convertendo de Xarelto (rivaroxabana) para anticoagulantes parenteraisDescontinue o uso de Xarelto (rivaroxabana) e administre a primeira dose doanticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Xarelto (rivaroxabana)seria administrada.- Diferenças étnicasNão é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver ?PropriedadesFarmacocinéticas?).

9.

REAÇÕES ADVERSAS


?

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Xarelto (rivaroxabana) foi avaliada em quatro estudos de fase IIIque incluíram 6.097 pacientes expostos ao Xarelto (rivaroxabana) 10 mg, submetidosa uma cirurgia ortopédica de grande porte nos membros inferiores (artroplastia totaldo quadril ou do joelho), 3.997 pacientes enfermos hospitalizados tratados por até 39dias e em 3 estudos de fase III para tratamento de TEV com 4.556 pacientes expostosa Xarelto (rivaroxabana) 15 mg duas vezes ao dia por 3 semanas seguido por 20 mguma vez ao dia ou 20 mg uma vez ao dia tratados por até 21 meses.Além disso, a segurança de Xarelto (rivaroxabana) foi avaliada em 7.750 pacientescom fibrilação atrial não valvular a partir de 2 estudos fase III com, pelo menos, umadose de Xarelto (rivaroxabana), assim como em 10.225 pacientes com SCA com, pelomenos, uma dose de Xarelto (rivaroxabana) 2,5 mg (duas vezes ao dia) ou 5 mg(duas vezes ao dia) com AAS ou AAS e clopidogrel ou ticlopidino.No total de cerca de 67% dos pacientes expostos a pelo menos uma dose de Xarelto(rivaroxabana) apresentaram reações adversas emergentes ao tratamento. Cerca de22% dos pacientes experimentaram reações adversas consideradas como relacionadasao tratamento pelo investigador. Em pacientes tratados com Xarelto (rivaroxabana)10 mg para cirurgia de artroplastia de joelho e quadril e em pacientes enfermoshospitalizados, eventos de sangramentos ocorreram em aproximadamente 6,8% e12,6% dos pacientes, respectivamente, e anemia, em aproximadamente 5,9% e 2,1%dos pacientes, respectivamente. Em pacientes tratados com Xarelto (rivaroxabana)15 mg duas vezes ao dia seguido por 20 mg uma vez ao dia para tratamento detrombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP), ou com 20 mg uma vezao dia para prevenção de TVP e embolia pulmonar recorrentes, eventos de
14
sangramento ocorreram em aproximadamente 22,7% dos pacientes e anemia emaproximadamente 2,2% dos pacientes. Em pacientes tratados para prevenção deAVC e embolia sistêmica, sangramento de qualquer tipo ou gravidade foi reportadocom uma taxa de 28 por 100 pacientes ano e anemia com uma taxa de 2,5 por 100pacientes ano. Em pacientes tratados para prevenção de morte cardiovascular einfarto do miocárdio após síndrome coronariana aguda (SCA), foi reportadosangramento de qualquer tipo ou gravidade com taxa de 22 por 100 pacientes ano.Anemia foi reportada com taxa de 1,4 por 100 pacientes ano.Em razão do modo de ação farmacológica, Xarelto (rivaroxabana) pode serassociado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquertecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco desangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo,naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicaçãoconcomitante que afete a hemostasia (ver ?Advertências e Precauções?). Os sinais,sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com alocalização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia (ver ?Superdose?).Podem estar presentes complicações hemorrágicas como fraqueza, palidez, tontura,cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, comoconsequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais comodor no peito ou angina pectoris. Foram relatadas para Xarelto (rivaroxabana)complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndromecompartimental e insuficiência renal devido a hipoperfusão. Portanto, deve-seconsiderar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer pacienteanticoagulado.
? Lista tabulada das reações adversasAs frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com Xarelto(rivaroxabana) estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estãoapresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo defrequência. As frequências estão definidas como:Muito frequente ( ? 1/10)

Frequente ( ? 1/100 a < 1/10)

Pouco frequente ( ? 1/1.000 a < 1/100)Rara ( ? 1/10.000 a < 1/1.000)Tabela 2: Todas as reações adversas emergentes no tratamento relatadas empacientes nos estudos Fase III (pooled

RECORD 1-4, ROCKET, J-ROCKET,MAGELLAN, ATLAS e Einstein (DVT/PE/Extension).Classificação por
Frequente
Pouco frequente

Raro
Sistema Corpóreo(MedDRA)Distúrbio do sistema
Anemia (incluindo
Trombocitemia
sanguíneo e linfático

os respectivos
(incluindo aumento
parâmetros
da contagem de
laboratoriais)
plaquetas)A

Distúrbios cardíacos
Taquicardia
Distúrbios dos olhos
Hemorragia ocular
(incluindohemorragia

15

conjuntival)
Distúrbios
Sangramento
Boca seca
gastrintestinais

gengivalHemorragia dotratogastrintestinal(incluindohemorragia retal)Dores abdominaise gastrintestinaisDispepsiaNáuseaConstipação ADiarreiaVômito A

Distúrbios gerais e
Febre A
Indisposição
Edema localizado
condições no local de

Edema periférico
(incluindo mal-

A


administração
Diminuição geral
estar)

da força e energia
(incluindo fadiga eastenia)
Distúrbios
Função hepática
Icterícia

hepatobiliares
anormal
Distúrbios do sistema
Reação alérgica
imunológico
Dermatite alérgica

Traumas, intoxicação
Hemorragia pós-
Secreção nas
Pseudoaneurisma
e complicações do

procedimento
incisõesA
vascular C
procedimento

(incluindo anemiapós-operatória ehemorragia daincisão)Contusão
Investigações
Aumento das
Aumento da

Aumento da
transaminases
bilirrubina
bilirrubina
Aumento de
conjugada (com

fosfatase alcalina
ou sem aumento
no sangue A
concomitante de
Aumento de DHL A ALT)Aumento da lipase

AAumento daamilase AAumento de GGT A
Distúrbios músculo-
Dor nas
Hemartrose
Hemorragia

esqueléticos, do tecido extremidades A
muscular
conjuntivo e dos ossosDistúrbios do sistema
Tontura

Hemorragia
nervoso
Cefaleia
cerebral e
intracranianaSíncope
16
Distúrbios renais e

Hemorragia do
urinários

trato urogenital(incluindohematúria emenorragia B)Alteração renal(incluindoaumento decreatinina e deureia no sangue) A
Distúrbios do trato

Epistaxe
respiratório
Hemoptise
Distúrbios da pele e
Prurido (incluindo
Urticária

do tecido subcutâneo
casos pouco
frequentes depruridogeneralizado)RashEquimoseHemorragiacutânea esubcutânea

Distúrbios vasculares
Hipotensão
Hematoma

A observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores

B observado no tratamento de TVE como muito frequente em mulheres < 55 anos

C observado como pouco frequente na terapia de prevenção de SCA (seguido deintervenção percutânea)Observações pós-comercializaçãoAngioedema e edema alérgico foram relatados no período de pós-comercialização emassociação temporal ao uso de Xarelto (rivaroxabana). A frequência dessas reaçõesadversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada. Nos
dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram pouco frequentes (?1/1.000 a < 1/100).?Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenhamindicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizadocorretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nessecaso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em VigilânciaSanitária ? NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a VigilânciaSanitária Estadual ou Municipal.?

10.

SUPERDOSE

Casos raros de superdose com até 600 mg foram relatados sem complicações hemorrágicasou outras reações adversas. Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo semaumento na exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais. Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicosda rivaroxabana. Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção em17
casos de superdose de Xarelto (rivaroxabana). Devido à alta ligação da rivaroxabana àsproteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.? Conduta no sangramentoCaso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendorivaroxabana, a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve serdescontinuado, conforme apropriado. A rivaroxabana tem uma meia-vida deaproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com agravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode serutilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave),hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidose suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ouplasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-seconsiderar a administração de um agente reverso procoagulante específico, comoconcentrado de complexo de protrombina (CCP), concentrado de complexo deprotrombina ativada (CCPa) ou fator VIIa recombinante (F VIIar).No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientesrecebendo Xarelto (rivaroxabana) é muito limitada.Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulanteda rivaroxabana. Não há experiência com agentes antifibrinolíticos (ácido tranexâmico, ácidoaminocaproico) em indivíduos que estejam recebendo Xarelto (rivaroxabana). Tambémnão há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressãohemostática sistêmica e aprotinina em pacientes recebendo Xarelto (rivaroxabana). ?Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de maisorientações.?MS ? 1.7056.0048Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko MimuraCRF-SP nº 16532Fabricado por:Bayer Schering Pharma AGLeverkusen ?AlemanhaImportado por:Bayer S.A.Rua Domingos Jorge, 1.100 04779-900 - Socorro - São Paulo ? SPC.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15www.bayerscheringpharma.com.br

SAC 0800 7021241

sac@bayerhealthcare.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

VE0313-CCDS71819
Histórico de alteração para a bulaNúmero do expedienteNome do assuntoData da notificação/petiçãoData de aprovação da petição

Itens alteradosInclusão Inicial de Texto deNão aplicávelNão aplicável Não aplicável Não aplicável Bula ? RDC 60/12 20
Xarelto

Bayer S.A.Comprimido revestido15 mg e 20 mg21
Xareltorivaroxabana

APRESENTAÇÕES

Xarelto (rivaroxabana) é apresentado na forma de comprimidos revestidos em cartuchocom blíster contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos de 15 mg ou 20 mg.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 15 mg ou 20 mg de rivaroxabana.Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, lactosemonoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, óxido férrico vermelho,macrogol, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.

INDICAÇÕES

Xarelto (rivaroxabana) é indicado para prevenção de acidente vascular cerebral e emboliasistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular que apresente um ou maisfatores de risco, como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, 75 anos de idade oumais, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitórioanteriores.Xarelto (rivaroxabana) é indicado para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP)e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentesapós trombose venosa profunda aguda, em adultos.Xarelto (rivaroxabana) é indicado para o tratamento de embolia pulmonar (EP) eprevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, emadultos.

2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

?

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com

fibrilação atrial não-valvularO programa clínico de Xarelto (rivaroxabana) foi desenhado para demonstrar a eficácia deXarelto (rivaroxabana) para a prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes comfibrilação atrial não-valvular (FA).No estudo pivotal duplo-cego ROCKET AF, 14.264 pacientes receberam 20 mg deXarelto (rivaroxabana) via oral uma vez ao dia (15 mg via oral uma vez ao dia empacientes com insuficiência renal moderada (ClCr: <50-30 mL/min)) ou varfarina tituladatendo como alvo RNI de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0). O tempo médio em tratamento foi19 meses e a duração total do tratamento foi de até 41 meses.22
34,9% dos pacientes estavam usando ácido acetilsalicílico e 11,4% antiarrítmicos classe IIIincluindo amiodarona.Em relação à varfarina, Xarelto (rivaroxabana) reduziu significativamente o desfechoprimário combinado de AVC e embolia sistêmica fora do SNC. Adicionalmente, desfechossecundários importantes (combinação de acidente vascular cerebral, embolia sistêmica forado SNC e morte vascular e a combinação de AVC, embolia sistêmica fora do SNC, infartodo miocárdio e morte vascular) também foram reduzidos de forma significativa (vejaTabela 1). As taxas de incidência para o desfecho de segurança principal (eventos desangramento importante e não importante clinicamente relevante) foram semelhantes nosdois grupos de tratamento (veja Tabela 2).Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de fase III ROCKET AFPopulação em estudoPacientes com fibrilação atrial não-valvular a)Dose do tratamentoXareltovarfarina tituladaHazard Ratio(rivaroxabana) 20para RNI alvo de 2,5 (95%IC)mg via oral 1x/dia(faixa terapêutica 2,0 Valor de p (15 mg via orala 3,0)1x/dia em pacientesN=7.082com ClCr: < 50 - 30Taxa de eventomL/min)(100 pacientes.ano)N=7.061Taxa de evento(100 pacientes.ano)AVC e embolia1892430,79 (0,65 ? 0,95)sistêmica fora do SNC*(1,70)(2,15)0,015AVC, embolia sistêmica 3464100,86 (0,74 - 0,99)fora do SNC e morte(3,11)(3,63)0,034vascular*AVC, embolia sistêmica 4335190,85 (0,74 - 0,96)fora do SNC, morte(3,91)(4,62)0,010vascular e infarto domiocárdio*AVC1842210,85 (0,70 - 1,03)(1,65)(1,96)0,092Embolia5220,23 (0,09 - 0,61)sistêmica fora do(0,04)(0,19)0,003SNC**a) população de segurança, em tratamento* estatisticamente superior ** nominalmente significativoTabela 2: Resultados de segurança dos estudos de fase III ROCKET AF23
População em estudoPacientes com fibrilação atrial não-valvular a)Dose do tratamentoXareltovarfarina titulada para Hazard Ratio(rivaroxabana) 20 mg RNI alvo de 2,5(95%IC)via oral 1x/dia (15(faixa terapêutica 2,0Valor de pmg via oral 1x/dia em a 3,0)pacientes com ClCr:N=7.125< 50 - 30 mL/min)Taxa de eventoN=7.111(100 pacientes.ano)Taxa de evento(100 pacientes.ano)Eventos de sangramento1.4751.4491,03 (0,96 - 1,11)importante e não importante(14,91)(14,52)0,442clinicamente relevanteEventos de sangramento 3953861,04 (0,90 - 1,20)importante(3,60)(3,45)0,576Morte por27550,50 (0,31 ? 0,79)sangramento**(0,24)(0,48)0,003Sangramento em911330,69 (0,53 ? 0,91)órgão crítico**(0,82)(1,18)0,007Hemorragia55840,67 (0,47 ? 0,93)intracraniana **(0,49)(0,74)0,019Queda de3052541,22 (1,03 - 1,44)Hemoglobina **(2,77)(2,26)0,019Transfusão de duas ou 1831491,25 (1,01 - 1,55)mais unidades (papa(1,65)(1,32)0,044de hemácias ousangue total) **Evento de sangramento não1.1851.1511,04 (0,96 ? 1,13)importante clinicamente(11,80)(11,37)0,345relevantea) população de segurança, em tratamento** nominalmente significativo?

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pumonar (EP) e

prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentesO programa clínico de Xarelto (rivaroxabana) foi desenhado para demonstrar a eficácia domedicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP)aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de embolia pulmonar (EP)recorrentes. Mais de 9.400 pacientes foram estudados em três ensaios clínicos de fase III,randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP e EINSTEIN Extensão) eadicionalmente uma análise predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP agrupados24
foi conduzida (veja Tabela 6). A duração total do tratamento combinado em todos osestudos foi de até 21 meses.No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para otratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foide até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador. Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de Xarelto(rivaroxabana) foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mgde Xarelto (rivaroxabana) uma vez ao dia. No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para otratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador. Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foiadministrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mgde rivaroxabana uma vez ao dia. Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamentocomparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias emcombinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixaterapêutica (? 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com doseajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.No estudo EINSTEIN Extensão, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para aprevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses,dependendo do julgamento clínico do investigador. Xarelto (rivaroxabana) 20 mg umavez ao dia foi comparado com placebo.Todos os três estudos de fase III EINSTEIN usaram os mesmos desfechos primário esecundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TVP sintomáticarecorrente definido como um composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. Odesfecho secundário de eficácia foi definido como um composto de TVP recorrente, EPnão fatal e todas as causas de mortalidade.No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 3), Xarelto (rivaroxabana) demonstrou ser nãoinferior a enoxaparina/AVK para o resultado primário. O benefício clínico global (NCB ? Net Clinical Benefit) predeterminado (desfecho primáriode eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95%= 0,47 - 0,95), p = 0,027) a favor da rivaroxabana. As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramentoimportante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundáriode segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos osgrupos de tratamento.No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 4) Xarelto (rivaroxabana) demonstrou ser nãoinferior a enoxaparina / AVK para o resultado primário (p= 0,0026 (teste para não-
inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 ? 1,68)).O benefício clínico global pré-especificado (resultado primário de eficácia e eventos desangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 ? 1,14), valornominal p= 0,275)).25
Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEINTVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 5).No estudo EINSTEIN Extensão (veja Tabela 6), Xarelto (rivaroxabana) foi superior aoplacebo para os resultados primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal desegurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta,numericamente não significativa para pacientes tratados com Xarelto (rivaroxabana) 20mg uma vez ao dia comparado com placebo. O desfecho de segurança secundário (eventosde sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxasmais altas para pacientes tratados com Xarelto (rivaroxabana) 20 mg uma vez ao diacomparado com placebo.

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN TVP
3.449 pacientes com trombose venosa profunda

População do Estudo
aguda sintomáticaXarelto (rivaroxabana) 15 enoxaparinamg 2x/dia por 3 semanaspor 5 diasDose e Duração do

seguido por 20 mg 1x/dia seguido de AVK

Tratamento
3, 6 ou 12 meses 3, 6 ou 12 meses N=1.731N=1.718TEV recorrente sintomático*3651(2,1%)(3,0%)EP recorrente

2018

sintomática(1,2%)(1,0%)TVP recorrente
1428sintomática(0,8%)(1,6%)1TVP e EP sintomáticas

0(0,1%)

EP fatal / morte onde EP 46não pode ser excluída(0,2%)(0,3%)Eventos de sangramento

1420importante(0,8%)(1,2%)

*

p: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade)HR: 0,68 (0,44 ? 1,04)

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN EP
26
4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda

População do Estudo
sintomáticaXarelto (rivaroxabana) 15 enoxaparinamg 2x/dia por 3 semanaspor 5 diasDose e Duração do

seguido por 20 mg 1x/dia seguido de AVK

Tratamento
3, 6 ou 12 meses 3, 6 ou 12 meses N=2.419N=2.413TEV recorrente sintomático*5044(2,1%)(1,8%)EP recorrente

2320

sintomática(1,0%)(0,8%)TVP recorrente
18 17sintomática(0,7%)(0,7%)2TVP e EP sintomáticas

0(< 0,1%)

EP fatal / morte onde EP 117não pode ser excluída(0,5%)(0,3%)Eventos de sangramento

2652importante(1,1%)(2,2%)

*

p: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 ? 1,68)

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III EINSTEIN TVP eEINTEIN EP

8.281 pacientes com trombose venosa profunda
População do Estudo

ou embolia pulmonar agudas sintomáticasXarelto (rivaroxabana) 15 enoxaparinamg 2x/dia por 3 semanaspor 5 diasDose e Duração do

seguido por 20 mg 1x/dia seguido de AVK

Tratamento
3, 6 ou 12 meses 3, 6 ou 12 meses N=4.150N=4.131TEV recorrente sintomático*8695(2,1%)(2,3%)EP recorrente

4338

sintomática(1,0%)(0,9%)TVP recorrente
3245sintomática(0,8%)(1,1%)12TVP e EP sintomáticas

(<0,1%)(<0,1%)

EP fatal / morte onde EP 1513não pode ser excluída(0,4%)(0,3%)Eventos de sangramento

4072importante(1,0%)(1,7%)27

*

p: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 ? 1,19)

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEINExtensão
1.197 pacientes em tratamento continuado e em

População do Estudo
prevenção de tromboembolismo venoso recorrente
Xarelto (rivaroxabana) PlaceboDose e Duração do

20 mg 1 x/dia6 ou 12 meses

Tra



DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular, capaz de invadir outros órgãos a nível local ou à distância (metástases).
  2. Bactéria: Organismo unicelular, capaz de auto-reproduzir-se. Existem diferentes tipos de bactérias, classificadas segundo suas características de crescimento (aeróbicas ou anaeróbicas, etc.), sua capacidade de absorver corantes especiais (Gram positivas, Gram negativas), segundo sua forma (bacilos, cocos, espiroquetas, etc.). Algumas produzem infecções no ser humano, que podem ser bastante graves.
  3. Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (p. ex. cálculos biliares, hepatite).
  4. Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
  5. Edema: Acúmulo anormal de líquido nos espaços intercelulares dos tecidos ou em diferentes cavidades corporais (peritôneo, pleura, articulações, etc.).
  6. Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia (ver).
  7. Febre: Elevação da temperatura corporal acima de um valor normal, estabelecido entre 36,7ºC e 37ºC, quando medida na boca.
  8. Icterícia: Pigmentação amarelada da pele e mucosas devido ao aumento da concentração de bilirrubina no sangue. Pode ser acompanhada de sintomas como colúria (ver), prurido, etc. Associa-se a doenças hepáticas e da vesícula biliar, ou à hemólise (ver).
  9. Hematúria: Eliminação de sangue juntamente com a urina. Sempre é anormal e relaciona-se com infecção do trato urinário, litíase renal, tumores ou doença inflamatória dos rins.
  10. Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
  11. Hemoptise: Eliminação de sangue vivo, vermelho rutilante, procedente das vias aéreas juntamente com a tosse. Pode ser manifestação de um tumor de pulmão, bronquite necrotizante ou tuberculose pulmonar.
  12. Hemorragia: Perda de sangue para um órgão interno (tubo digestivo, cavidade abdominal) ou para o exterior (ferimento arterial). De acordo com o volume e velocidade com a qual se produz o sangramento uma hemorragia pode produzir diferentes manifestações nas pessoas, desde taquicardia, sudorese, palidez cutânea, até o choque.
  13. Glândula: Estrutura do organismo especializada na produção de substâncias que podem ser lançadas na corrente sangüínea (glândulas endócrinas) ou em uma superfície mucosa ou cutânea (glândulas exócrinas). A saliva, o suor, o muco, são exemplos de produtos de glândulas exócrinas. Os hormônios da tireóide, a insulina e os estrógenos são de secreção endócrina.
  14. Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
  15. Paralisia: Perda total da força muscular que produz incapacidade para realizar movimentos nos setores afetados. Pode ser produzida por doença neurológica, muscular, tóxica, metabólica ou ser uma combinação das mesmas.
  16. Taquicardia: Aumento da freqüência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações (ver).
  17. Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
  18. Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
  19. Uréia: Produto do metabolismo das proteínas. Indica de forma indireta a eficiência da função renal. Quando existe insuficiência renal, os valores de uréia elevam-se produzindo distúrbios variados (pericardite urêmica, encefalopatia urêmica, etc.).
  20. Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.

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