ZESTRIL (lisinopril)

Para que serve ZESTRIL (lisinopril)

Recomendações
Recorde-se que antes de tomar este medicamento deverá consultar o seu médico, a informação que lhe disponibilizamos é meramente orientativa e não substitui em nenhuma ocasião a consulta de um médico ou qualquer profissional de saúde.

LEMBRE-SE, NUNCA use esta informação para automedicar-se. A consulta de um médico é imprescindível.



ZESTRIL


(lisinopril)
AstraZeneca do Brasil Ltda.
comprimido simples
5 mg
10 mg
20 mg


ZESTRIL

lisinopril

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO


ZESTRIL


lisinopril

APRESENTAÇÕES


Comprimidos de 5 mg, 10 mg ou 20 mg em embalagens com 30 comprimidos.

VIA ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO


Cada comprimido de

ZESTRIL

contém 5,45 mg, 10,89 mg ou 21,78 mg de lisinopril di-hidratadoequivalente a 5 mg, 10 mg ou 20 mg de lisinopril anidro, respectivamente. Excipientes: manitol, estearato de magnésio, amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, fosfatode cálcio dibásico e óxido férrico. 1

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES


Hipertensão

ZESTRIL

é indicado para o tratamento da hipertensão essencial e renovascular. Pode ser usado comomonoterapia ou associado a outras classes de agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

ZESTRIL

é indicado para o controle da insuficiência cardíaca congestiva, como tratamento adjuvantecom diuréticos e, quando apropriado, digitálicos. Doses elevadas reduzem o risco de mortalidade ehospitalização.

Infarto Agudo do Miocárdio

ZESTRIL

é indicado para o tratamento de pacientes hemodinamicamente estáveis que sofreram infartoagudo do miocárdio nas últimas 24 horas, para prevenir o desenvolvimento subsequente de disfunção doventrículo esquerdo ou insuficiência cardíaca, além de melhorar a sobrevida. Os pacientes devemreceber, apropriadamente, o tratamento padrão recomendado tal como: trombolíticos, ácidoacetilsalicílico e beta-bloqueadores.

Complicações Renais e Retinianas de Diabetes Mellitus

ZESTRIL

reduz a taxa de excreção urinária de albumina em pacientes diabéticos normotensos insulino-
dependentes e em pacientes diabéticos hipertensos não insulino-dependentes que apresentam nefropatiaincipiente caracterizada por microalbuminúria.

ZESTRIL

reduz o risco de progressão de retinopatia empacientes diabéticos normotensos insulino-dependentes. 2

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA


Hipertensão

Em dois estudos de dose-resposta, 438 pacientes portadores de hipertensão leve a moderada receberam

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uma vez ao dia. A pressão foi verificada após 24 horas. Apesar de já haver resposta com 5mg/dia em alguns pacientes, a eficácia foi maior nas doses de 10, 20 e 80 mg/dia. Em estudoscontrolados, 20 a 80 mg de

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foram comparados com 12,5 a 50 mg/dia de hidroclorotiazida e50 a 200 mg/dia de atenolol em pacientes com hipertensão leve a moderada e com metoprolol 100 a 200mg/dia em pacientes portadores de hipertensão, moderada a grave.

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foi superior àhidroclorotiazida e semelhante ao atenolol e metoprolol na redução da pressão diastólica e foi superior àstrês medicações na redução da pressão sistólica (Herpin D, Conte D. J Hum Hypertens. 1989; 3: 11;Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH Publication 03-5233. May 2003).

Insuficiência Cardíaca Congestiva

O efeito de

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na mortalidade e morbidade em insuficiência cardíaca congestiva foi estudado,comparando-se uma dose alta (32,5 mg ou 35 mg uma vez ao dia) com uma dose baixa (2,5 mg ou 5 mguma vez ao dia). Em um estudo realizado com 3164 pacientes, durante período médio de 46 meses deacompanhamento, a dose alta de

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produziu, no tempo final combinado, uma redução de 12%do risco de mortalidade e hospitalização de todas as possíveis causas (p = 0,002), e uma redução de 8%do risco de mortalidade de todas as possíveis causas e de hospitalização cardiovascular (p = 0,036) emcomparação com a dose baixa. Foram observadas reduções no risco de mortalidade de todas as causas(8%; p = 0,128) e de mortalidade cardiovascular (10%; p = 0,073). Em uma análise post-hoc, o númerode hospitalizações por insuficiência cardíaca foi reduzido em 24% (p = 0,002) em pacientes tratados coma dose alta de

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em comparação com a dose baixa. Os benefícios sintomáticos foram similaresem pacientes tratados com doses altas e baixas de

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.Os resultados do estudo mostraram que os perfis globais de eventos adversos para pacientes tratados comdose alta ou baixa de

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foram similares quanto à natureza e ao número. Eventos previsíveisresultantes da inibição da ECA, tais como, hipotensão ou função renal alterada, foram controláveis eraramente levaram a descontinuação do tratamento. Tosse foi menos frequente em pacientes tratadoscom dose elevada de

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em comparação com dose baixa. (Packer M et al. Eur Heart J 1998; 19;142 Abstract 905; Packer M et al. Circulation 1999; 100; 2312) 3

Infarto Agudo do Miocárdio

No estudo GISSI-3, o qual foi usado um desenho fatorial 2 x 2 para comparar os efeitos de

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egliceril trinitrato usados sozinhos ou em combinação por 6 semanas comparados com controle em 19.394pacientes nos quais foi administrado tratamento dentro de 24 horas após um infarto agudo do miocárdio,

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produziu uma redução estatisticamente significativa do risco da mortalidade de 11% versuscontrole (2p = 0,03). A redução do risco com uso de gliceril trinitrato não foi significativa, mas acombinação de

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e gliceril trinitrato produziu uma significativa redução do risco demortalidade de 17% versus controle (2p = 0,02). Em um subgrupo de idosos (idade > 70 anos) emulheres, pré-definidos como pacientes de alto risco de mortalidade, um benefício significativo foiobservado para combinação dos desfechos de mortalidade e função cardíaca. A combinação dosdesfechos para todos os pacientes, como também os subgrupos de alto risco, também demonstroubenefício significativo para os tratamentos com

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aos 6 meses ou

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mais gliceriltrinitrato por 6 semanas, indicando os efeitos preventivos para

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. Como esperado para qualquertratamento com vasodilatadores, o aumento das incidências de hipotensão e disfunção renal estãoassociados ao tratamento com

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mas não estão associados a um aumento proporcional damortalidade (Gissi-3 study Investigators. Lancet 1994; 343: 115; Gissi-3 study Investigators. Am J CollCardiol 1996; 27: 337).

Complicações Renais e Retinianas de Diabetes Mellitus

Pode-se prevenir praticamente todas as complicações do diabetes com os inibidores da ECA. Empacientes portadores de diabetes do tipo I e microalbuminúria, que receberam lisinopril apresentaram umrisco menor de progressão para macroalbuminúria e esse efeito se manteve quando ajustado para asvariações na pressão arterial. Houve também a diminuição do risco para progressão em pacientes já commacroalbuminúria.O tratamento com inibidores da ECA está associado a menores níveis de fator de crescimento endotelialvascular (VEGF) em pacientes portadores de retinopatia proliferativa diabética e estudos sugerem umforte potencial de uso dos inibidores da ECA no tratamento da retinopatia diabética. (Bell DSH EndocrPrac 2001; 7: 59; Chaturvedi-N et al. Lancet 1997; 351 (9095): 28; Hogeboom van Buggenum IM et al.Diabetologia 2002; 45: 203; Moravski C J et al. Am J Pathol. 2003; 162: 151).Em um estudo clínicoduplo-cego, randomizado, multicêntrico o qual comparou

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com um bloqueador dos canais decálcio em 335 pacientes hipertensos e com diabetes tipo 2 com nefropatia incipiente caracterizada pelamicroalbuminúria,

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10 a 20 mg administrado uma vez ao dia por 12 semanas, reduziu apressão sistólica/diastólica em 13/10 mmHg e o valor de excreção urinária de albumina em 40%. Quandocomparado com bloqueadores dos canais de cálcio, os quais produzem uma redução similar da pressãosanguínea, todos os pacientes tratados com

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mostraram uma redução significativamente maiornos níveis de excreção urinária de albumina, demonstrando que a ação inibitória da ECA de

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reduziu a microalbuminúria por um mecanismo direto nos tecidos renais além do seu efeito hipotensor(Agardh CD et al. J Hum Hypertens 1996; 10: 185). 4

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS


Propriedades Farmacodinâmicas

O lisinopril é um inibidor da peptidil dipeptidase. Ele inibe a enzima conversora da angiotensina (ECA)que catalisa a conversão da angiotensina I ao peptídeo vasoconstritor, angiotensina II. A angiotensina IIestimula também a secreção de aldosterona pelo córtex da adrenal. A inibição da ECA resulta emconcentrações diminuídas de angiotensina II, as quais resultam em diminuição da atividade vasopressorae redução da secreção de aldosterona. A diminuição tardia da aldosterona pode resultar em um aumentoda concentração sérica de potássio.Acredita-se que o mecanismo pelo qual o lisinopril diminui a pressão arterial é principalmente asupressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Entretanto, o lisinopril é eficaz na redução dapressão arterial mesmo em pacientes hipertensos com baixa renina. A ECA é idêntica à cininase II,enzima que degrada a bradicinina. Ainda não está elucidado se níveis aumentados de bradicinina, umpotente peptídeo vasodilatador, exercem papel importante sobre os efeitos terapêuticos do lisinopril.É sabido que a ECA está presente no endotélio e que a atividade aumentada da ECA em pacientesdiabéticos, que resulta na formação de angiotensina II e destruição de bradicinina, potencializa os danosao endotélio causados por hiperglicemia. Os inibidores da ECA, incluindo lisinopril, inibem a formaçãode angiotensina II e a degradação da bradicinina, melhorando consequentemente a disfunção endotelial.Os efeitos de lisinopril na taxa de excreção urinária de albumina e na progressão de retinopatia empacientes diabéticos são mediados pela redução na pressão sanguínea, bem como pelo mecanismo diretonos tecidos retinal e renal.

Propriedades Farmacocinéticas
- Absorção

Após administração oral de lisinopril, o pico de concentração sérica ocorre em cerca de 7 horas, apesarde haver uma tendência a um pequeno retardo no tempo para alcançar o pico de concentração sérica empacientes com infarto agudo do miocárdio. Baseado na recuperação urinária, a extensão média deabsorção de lisinopril é de aproximadamente 25%, com variações entre os pacientes (6-60%) em todas as 5doses testadas (5-80 mg). A biodisponibilidade absoluta é reduzida em aproximadamente 16% empacientes com insuficiência cardíaca. A absorção de lisinopril não é afetada pela presença de alimentos.

- Distribuição

O lisinopril parece não ligar-se às outras proteínas séricas, diferentemente da enzima conversora deangiotensina circulante (ECA). Estudos em ratos indicam que o lisinopril pouco atravessa a barreirahematoencefálica.

- Eliminação

O lisinopril não é metabolizado e o fármaco absorvido é inteiramente excretado inalterado na urina. Emdoses múltiplas, o lisinopril possui uma meia-vida efetiva de acúmulo de 12,6 horas. A depuraçãoplasmática de lisinopril em pacientes sadios é de aproximadamente 50 mL/min. O declínio dasconcentrações séricas exibe uma fase terminal prolongada que não contribui para o acúmulo do fármaco.Essa fase terminal provavelmente representa ligações saturadas à ECA e não é proporcional à dose.

- Insuficiência hepática

O comprometimento da função hepática em pacientes com cirrose resultou na diminuição da absorção delisinopril (cerca de 30% determinado pela recuperação urinária) e um aumento na exposição(aproximadamente 50%) comparada a voluntários sadios devido à diminuição da depuração plasmática.

- Insuficiência renal

O comprometimento da função renal diminui a eliminação de lisinopril, que é excretado via renal, masessa diminuição torna-se clinicamente importante somente quando a velocidade de filtração glomerular émenor que 30 mL/min. 6

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos de lisinopril para diferentes grupos de pacientes renais

após administração de múltiplas doses de 5 mg
Função renal avaliada pelo n Cmax tmax
ASC0-24h

clearance de creatinina
(ng/mL)
(h)
(ng.h/mL)
(h)

> 80 mL/min640,36492 +/- 1726,0 +/- 1,130-80 mL/min636,68555 +/- 36411,8 +/- 1,95-30 mL/min6106,782228 +/- 93819,5 +/- 5,2 Com um clearance de creatinina de 30-80 mL/min, o valor da ASC média aumentou apenas 13%,enquanto que o valor médio da ASC aumentou 4-5 vezes com o clearance de creatinina de 5-30 mL/min.O lisinopril pode ser removido por diálise. Durante 4 horas de hemodiálise, a concentração plasmáticamédia de lisinopril diminuiu em 60%, com uma depuração da diálise entre 40 e 55 mL/min.

- Insuficiência cardíaca

Pacientes com insuficiência cardíaca têm uma maior exposição de lisinopril comparado com voluntáriossadios (um aumento da média ASC de 125%), mas baseado na recuperação urinária de lisinopril, há umaredução da absorção de aproximadamente 16% comparada com voluntários sadios.

- Idosos

Pacientes idosos apresentam níveis sanguíneos mais elevados e valores da ASC mais elevados (aumentode aproximadamente 60%) em comparação com pacientes mais jovens. 7

4. CONTRAINDICAÇÕES


ZESTRIL

é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao lisinopril ou aos outroscomponentes da fórmula, pacientes com histórico de angioedema relacionado ao tratamento prévio cominibidor da ECA, pacientes com angioedema hereditário ou idiopático, no segundo e terceiro trimestresde gestação, em combinação com medicamentos contendo alisquireno para pacientes com diabetesmellitus (tipo I e II) ou com insuficiência renal moderada a grave (TGF < 60mL/min/1,73m2).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES


Neutropenia/agranulocitose O captopril, outro inibidor da ECA, tem mostrado causar agranulocitose e depressão da medula óssea,raramente em pacientes não complicados, porém com maior frequência em pacientes com prejuízo dafunção renal, especialmente se estes possuírem também uma desordem vascular do colágeno. Aavaliação de dados clínicos experimentais com lisinopril são insuficientes para demonstrar que este nãocause agranulocitose em níveis semelhantes. Experiência pós-lançamento do

ZESTRIL

tem reveladoraros casos de neutropenia e depressão da medula óssea na qual uma relação causal com o lisinopril nãopode ser excluída. Em pacientes com distúrbios vascular do colágeno e renal, deve-se considerar amonitoração periódica da contagem de glóbulos brancos no sangue.Hipotensão sintomática Hipotensão sintomática tem ocorrido raramente em pacientes com hipertensão não-complicada. Empacientes hipertensos que estejam recebendo

ZESTRIL

, há maior probabilidade de ocorrer hipotensãose o paciente estiver depletado de volume, por exemplo, devido à terapia diurética, restrição dietética desal, diálise, diarreia ou vômitos. Foi observada hipotensão sintomática em pacientes com insuficiênciacardíaca congestiva, com ou sem insuficiência renal associada. É mais provável que isto ocorra empacientes com graus mais graves de insuficiência cardíaca (uso de altas doses de diuréticos de alça,hiponatremia ou comprometimento da função renal). Em pacientes com risco elevado de hipotensãosintomática, o início da terapia e o ajuste da dose de

ZESTRIL

e/ou diurético devem ser monitoradossob cuidadosa supervisão médica. Considerações semelhantes aplicam-se aos pacientes com cardiopatiaisquêmica ou doença vascular cerebral, nos quais a redução excessiva da pressão arterial poderia resultarem infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. 8Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve receberinfusão intravenosa de soro fisiológico. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contraindicaçãoao tratamento, que pode continuar normalmente, uma vez que a pressão arterial aumentou após aexpansão de volume.Assim como outros vasodilatadores,

ZESTRIL

deve ser administrado com cautela em pacientes comestenose aórtica ou com cardiomiopatia hipertrófica.Com o uso de

ZESTRIL

podem ocorrer decréscimos adicionais da pressão arterial sistêmica em algunspacientes com insuficiência cardíaca congestiva que tenham pressão arterial normal ou baixa. Este efeitoé previsto e, geralmente, não é razão para a interrupção do tratamento. Se a hipotensão se tornarsintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a suspensão de

ZESTRIL

. Hipotensão em infarto agudo do miocárdio Tratamento com lisinopril não deve ser iniciado no infarto agudo do miocárdio em pacientes sob risco degrave deterioração hemodinâmica após tratamento com um vasodilatador. Isto é em pacientes compressão sistólica menor ou igual a 100 mmHg ou choque cardiogênico. Durante os 3 primeiros dias apóso infarto, a dose deve ser reduzida caso a pressão sistólica seja menor ou igual a 120 mmHg. Doses demanutenção devem ser reduzidas a 5 mg ou temporariamente a 2,5 mg caso a pressão sistólica sejamenor ou igual a 100 mmHg. Se a hipotensão persistir (pressão sistólica inferior a 90 mmHg por mais deuma hora) então

ZESTRIL

deve ser descontinuado.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com medicamentos contendoalisquireno

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona pela combinação de lisinopril comalisquireno não é recomendado devido ao aumentado risco de hipotenção, hipercalaemia e alterações nafunção renal.

Cirurgia/anestesia

Em pacientes submetidos a grandes cirurgias ou sob anestesia com agentes que produzem hipotensão,

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pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. 9Se ocorrer hipotensão e for considerada como decorrente deste mecanismo, pode-se corrigi-la através deexpansão de volume. Comprometimento da função renal Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, a hipotensão que segue após o início da terapia cominibidores da ECA pode levar a algum comprometimento da função renal. Insuficiência renal aguda,normalmente reversível, foi observada nessa situação.Em alguns pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único, queforam tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e da creatininasérica, geralmente reversíveis com a interrupção da terapia. Isto é especialmente provável em pacientescom insuficiência renal. Se hipertensão renovascular também estiver presente, há um risco maior deocorrer hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes pacientes, o tratamento deve ser iniciado sobcuidadosa supervisão médica, com baixas doses e com uma cuidadosa titulação de dose. Uma vez que otratamento com diuréticos pode ser um fator contribuinte para o caso acima, o mesmo deve serdescontinuado e a função renal deve ser monitorada durante as

primeiras semanas de tratamento com

ZESTRIL

. Alguns pacientes hipertensos sem doença vascular renal pré-existente aparente desenvolveram aumentosde ureia sanguínea e creatinina sérica, geralmente pequenos e transitórios, especialmente quando

ZESTRIL

foi administrado concomitantemente a um diurético. Esta ocorrência é mais provável empacientes com disfunção renal pré-existente. Pode ser necessária a redução da dose e/ou interrupção dodiurético e/ou de

ZESTRIL

. No infarto agudo do miocárdio, o tratamento com lisinopril não deve ser iniciado em pacientes comevidência de disfunção renal, definida como concentrações de creatinina sérica excedendo 177micromol/L e/ou proteinúria excedendo 500 mg/24 h. Se a disfunção renal se desenvolver durante otratamento com

ZESTRIL

(concentrações de creatinina sérica excedendo 265 micromol/L ou o dobrodo valor do pré-tratamento), então o médico deve considerar a descontinuação de

ZESTRIL

. Hipersensibilidade/edema angioneurótico Edemas angioneuróticos de face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram raramenterelatados em pacientes tratados com inibidores da ECA, inclusive

ZESTRIL

. Isto pode ocorrer a 10qualquer momento durante o tratamento. Nesses casos,

ZESTRIL

deve ser descontinuadoimediatamente e tratamento e monitoração adequados devem ser instituídos para assegurar o completodesaparecimento dos sintomas antes de liberar o paciente. Até mesmo nos casos sem dispneiarespiratória, nos quais somente o inchaço da língua está presente, os pacientes podem necessitar deobservação prolongada, uma vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteroides pode não sersuficiente.Muito raramente, foram relatadas fatalidades com edema angioneurótico associado a edema de laringe eda língua. Pacientes com comprometimento de língua, glote ou laringe, que podem apresentar obstruçãodas vias aéreas, especialmente aqueles com um histórico de cirurgia das vias aéreas. Nestes casos, deve-
se administrar imediatamente terapia de emergência, que pode incluir administração de adrenalina e/oumanutenção das vias desobstruídas. O paciente deve estar sob constante supervisão médica até acompleta resolução dos sintomas ocorridos.Pacientes com história de edema angioneurótico não relacionado a tratamento com inibidores da ECApodem estar sob risco maior de desenvolver edema angioneurótico enquanto estiverem recebendo uminibidor da ECA.

Pacientes diabéticos

Em pacientes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina, o controle da glicemiadeve ser cuidadosamente monitorado durante o primeiro mês de tratamento com

ZESTRIL

(ver itemInterações Medicamentosas). Pacientes em hemodiálise Reações anafilactóides foram relatadas em pacientes que sofreram certos procedimentos de hemodiálise(por exemplo: com a membrana de alto fluxo AN 69 e durante aférese de lipoproteínas de baixadensidade (LDL) com sulfato de dextrana) e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA.Nesses pacientes deve ser considerado o uso de uma membrana de diálise diferente ou uma diferenteclasse de agentes anti-hipertensivos. 11Dessensibilização Pacientes recebendo inibidores da ECA durante tratamento de dessensibilização (por exemplo: venenode hymenoptera) apresentaram reações anafilactoides. Nos mesmos pacientes, essas reações foramevitadas com a descontinuação temporária dos inibidores da ECA, mas reapareceram com o reinícioinadvertido da terapia.

Etnias

Há uma maior incidência de angioedema em pacientes negros do que nos demais pacientes recebendoinibidores da ECA Inibidores da ECA podem ter um menor efeito na pressão arterial em pacientesnegros hipertensos que nos demais pacientes hipertensos.

Tosse

Foi relatada tosse com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse é não produtiva,persistente e se resolve após a descontinuação do tratamento. Tosse induzida por inibidores da ECA deveser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Gravidez
Categoria de risco na gravidez: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informeimediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

ZESTRIL

é contraindicado no segundo e terceiro trimestres de gestação. O uso de lisinopril durante oprimeiro trimestre de gravidez não é recomendado. Quando a gravidez é detectada, lisinopril deve serdescontinuado o mais rápido possível.Os inibidores da ECA podem causar morbidade e mortalidade fetal e neonatal quando administrados agestantes durante o segundo e terceiro trimestres. O uso de inibidores da ECA durante esse período foiassociado com dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão, disfunção renal, hipercalemia e/ou hipoplasia 12do crânio no recém-nascido. Oligoidrâmnio materno, presumivelmente representando diminuição dafunção renal fetal, ocorreu e pode resultar em contratura dos membros, deformações craniofaciais edesenvolvimento de pulmão hipoplástico. Se houver exposição à

ZESTRIL

durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez exames deultrassonografia consecutivos devem ser realizados para avaliar o ambiente intra-amniótico. Entretanto,as pacientes e os médicos devem estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não aparecer até que o danocausado ao feto seja irreversível. Recém-nascidos cujas mães receberam lisinopril devem ser observadosatentamente quanto à hipotensão, oligúria e hipercalemia. O lisinopril, que atravessa a barreiraplacentária, tem sido removido da circulação neonatal por diálise peritoneal com algum benefício clínicoe teoricamente pode ser removido por transfusão exsanguínea. Estes efeitos adversos ao embrião e ao feto aparentemente não resultam da exposição intrauterina aoinibidor da ECA limitada ao primeiro trimestre de gravidez. Um estudo epidemiológico retrospectivosugere que a exposição materna ao inibidor da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez, pode levara um aumento do risco de má-formações, particularmente cardiovascular e do

SNC. Caso o lisinoprilseja usado durante o primeiro trimestre de gravidez, a paciente deve ser informada sobre o riscopotencial para o feto.

Uso durante a lactação

Não se sabe se o lisinopril é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados noleite materno, deve-se ter cuidado se

ZESTRIL

for prescrito a lactantes. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: quando dirigir veículos ou operarmáquinas, deve-se levar em consideração que pode ocorrer ocasionalmente tontura ou fadiga durante otratamento de hipertensão.Atenção: este medicamento contém manitol (19,39 mg/comprimido de ZESTRIL 5 mg, 38,78mg/comprimido de ZESTRIL 10 mg e 30,83 mg/comprimido de ZESTRIL 20 mg), portanto, deveser usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes.

Uso pediátrico

A eficácia e a segurança de

ZESTRIL

em crianças não foram estabelecidas. 13

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS


Anti-hipertensivos

Quando combinado com outros medicamentos anti-hipertensivos, pode ocorrer queda aditiva da pressãoarterial.A combinação de lisinopril com medicamentos contendo alisquireno deve ser evitada.Diuréticos Quando um diurético é acrescentado à terapia com

ZESTRIL

o efeito anti-hipertensivo é geralmentepotencializado. Pacientes que já utilizam diuréticos e especialmente aqueles nos quais a terapia diuréticatenha sido recentemente instituída podem ocasionalmente apresentar excessiva redução da pressãoarterial quando

ZESTRIL

é acrescentado. A possibilidade de hipotensão sintomática com

ZESTRIL

pode ser minimizada com a interrupção do diurético antes da introdução do tratamento com

ZESTRIL

.

Antidiabéticos

Estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da ECA emedicamentos antidiabéticos (insulina, hipoglicemiantes orais) pode causar um aumento do efeitohipoglicemiante com risco de hipoglicemia. Este fenômeno aparece com mais frequência durante asprimeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com insuficiência renal.

Suplementos de potássio, agentes poupadores de potássio ou substitutos do sal de cozinha contendopotássio

Embora estudos clínicos demonstrem que o potássio sérico geralmente se mantém dentro dos limitesnormais, hipercalemia ocorreu em alguns pacientes. Os fatores de risco para o desenvolvimento dahipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e uso concomitante de diuréticos poupadoresde potássio (por ex.: espironolactona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutosdo sal de cozinha contendo potássio. O uso destes agentes, especialmente em pacientes comcomprometimento da função renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico. 14Se o uso concomitante de

ZESTRIL

com qualquer um dos agentes acima mencionados é julgadoapropriado, eles devem ser feitos com cautela, e com monitoração frequente do potássio sérico.Se

ZESTRIL

é administrado com um diurético depletor de potássio a hipocalemia induzida pelodiurético pode ser amenizada.

Lítio

Assim como ocorre com outros fármacos que eliminam sódio, a eliminação de lítio pode ser diminuída.Portanto, os níveis séricos de lítio devem ser cuidadosamente monitorados se sais de lítio sãoadministrados.Ouro (por ex.: aurotiomalato de sódio) Reações nitritoides (sintomas de vasodilatação incluindo rubor, náuseas, tontura e hipotensão que podemser muito graves) foram relatadas com maior frequência em pacientes tratados com inibidores da ECAapós aplicações de injeções de ouro (por exemplo, aurotiomalato de sódio). Outros medicamentos A indometacina pode diminuir a eficácia anti-hipertensiva de

ZESTRIL

quando administradosconcomitantemente. Em alguns pacientes com comprometimento da função renal, que estão sendotratados com anti-inflamatórios não-esteroidais, a coadministração de lisinopril pode resultar em umadeterioração adicional da função renal.

ZESTRIL

foi usado concomitantemente com nitratos sem evidências de interações adversasclinicamente significativas. 15

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO


ZESTRIL

deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30°C).

ZESTRIL

tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

ZESTRIL

5 mg e 10 mg são apresentados como comprimidos redondos, sulcados e de cor rosa.

ZESTRIL

20 mg

é apresentado como comprimidos redondos e de cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR


ZESTRIL

deve ser administrado por via oral, como uma dose única diária, no mesmo horário todos osdias. A absorção dos comprimidos de

ZESTRIL

não é afetada por alimentos e os comprimidos podemser administrados antes, durante ou após as refeições. A dose pode ser ajustada de acordo com a respostahipotensora. 16

ZESTRIL

20 mg deve ser administrado inteiro. Este medicamento não deve ser partido.

ZESTRIL

5 mg e 10 mg são comprimidos sulcados e podem ser divididos.

Este medicamento não deve ser mastigado. Hipertensão Essencial

Em pacientes com hipertensão essencial, a dose inicial recomendada é de 10 mg uma vez ao dia. A dosediária usual de manutenção efetiva é de 20 mg. Em geral, se o efeito terapêutico desejado não puder seralcançado em um período de 2 a 4 semanas em um certo nível de dosagem, a dose pode ser aumentada.A dose máxima usada por longo prazo em estudos clínicos controlados foi de 80 mg por dia. Dosesiniciais menores são necessárias na presença de comprometimento da função renal, em pacientes nosquais a terapêutica diurética não possa ser descontinuada, em pacientes depletados de volume e/ou sal eem pacientes com hipertensão renovascular. Pacientes Tratados com DiuréticosPode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapia com

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. Isto é mais provável empacientes que estejam sendo tratados concomitantemente com diuréticos. Recomenda-se precaução, poisestes pacientes podem estar depletados de volume e/ou sal. A terapêutica diurética deve serdescontinuada dois a três dias antes de iniciar a administração de

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. Em pacientes hipertensosnos quais os diuréticos não possam ser descontinuados, a terapia com

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deve ser iniciada com adose de 5 mg. A dose subsequente de

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deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressãoarterial. Se necessário, a terapêutica diurética pode recomeçar.

Pacientes com Insuficiência Renal

A posologia em pacientes com insuficiência renal deve ser baseada no clearance de creatinina. 17

Tabela 2: Ajuste de dose na insuficiência renal
Clearance de Creatinina (mL/min)
Dose inicial (mg/dia)

< 10 (incluindo pacientes em diálise)2,5*10 - 30 2,5 - 531 ? 80 5 - 10* A posologia e/ou a frequência de administração devem ser ajustadas de acordo com a resposta dapressão arterial.A dose pode ser titulada gradativamente até que seja obtido controle da pressão arterial, com o máximode 40 mg/dia.

Hipertensão Renovascular

Alguns pacientes com hipertensão renovascular, especialmente aqueles com estenose bilateral da artériarenal ou estenose da artéria renal em rim único, podem desenvolver resposta exagerada à primeira dosede

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. Portanto, recomenda-se uma dose inicial de 2,5 mg ou 5 mg. A partir daí, a dose pode serajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Como tratamento adjuvante com diuréticos e, quando apropriado, com digitálicos,

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pode seriniciado com dose diária inicial de 2,5 mg. Para reduzir o risco de mortalidade e hospitalização, a dosede

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deve ser aumentada por incrementos de no máximo 10 mg, em intervalos de no mínimo 2semanas, para a dose mais alta tolerada pelo paciente, no máximo de 35 mg uma vez ao dia. O ajuste dadose deve ser baseado na resposta clínica individual do paciente.Pacientes com alto risco de apresentar hipotensão sintomática como, por exemplo, pacientes comdepleção de sal, com ou sem hiponatremia, pacientes com hipovolemia ou que tenham recebido rigorosaterapêutica diurética, devem ter estas condições corrigidas, se possível, antes de iniciar a terapia com

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. O efeito da dose inicial de

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sobre a pressão arterial deve ser monitoradocuidadosamente. 18

Infarto Agudo do Miocárdio

O tratamento com

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pode ser iniciado dentro de 24 horas após o início dos sintomas. Aprimeira dose de

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é de 5 mg, seguido de 5 mg após 24 horas, 10 mg após 48 horas e então 10mg uma vez ao dia.Pacientes com baixa pressão sistólica (120 mmHg ou menos) devem receber uma dose menor - 2,5 mg -quando o tratamento é iniciado ou durante os 3 primeiros dias após o infarto. Se ocorrer hipotensão(pressão sistólica menor ou igual a 100 mmHg), uma dose diária de manutenção de 5 mg pode seradministrada com reduções temporárias a 2,5 mg, se necessário. Se ocorrer hipotensão prolongada(pressão sistólica menor que 90 mmHg por mais de uma hora),

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deve ser descontinuado.A administração deve continuar por 6 semanas. Pacientes que desenvolverem sintomas de insuficiênciacardíaca devem continuar com

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(ver ?Insuficiência Cardíaca Congestiva?).

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é compatível com trinitrato de gliceril transdérmico ou intravenoso.

Complicações Renais e Retinianas de Diabetes Mellitus

Em pacientes diabéticos normotensos insulino-dependentes, a dose diária de

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é de 10 mg. Essadose pode ser aumentada para 20 mg, se necessário, para atingir a pressão diastólica, na posição sentada,inferior a 75 mmHg. Em pacientes diabéticos hipertensos não insulino-dependentes, a dose é a mesma descrita acima paraatingir uma pressão diastólica, na posição sentada, inferior a 90 mmHg. Se o paciente esquecer de tomar uma dose de

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, não é necessário tomar a dose esquecida, deve-
se apenas tomar a próxima dose, no horário habitual.

Uso em crianças
A segurança e a eficácia de

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em crianças não foram estabelecidas. 19Uso em idosos Os estudos clínicos não demonstraram alterações na eficácia ou perfil de segurança relacionados à idade.Entretanto, quando a idade avançada está associada à diminuição da função renal, devem ser utilizadas asorientações enunciadas na Tabela 2 para determinar a dose inicial de

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. A partir daí, aposologia deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

9. REAÇÕES ADVERSAS


Em estudos clínicos controlados,

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demonstrou ser geralmente bem tolerado. Na maioria doscasos, as reações adversas foram leves e transitórias.As reações adversas clínicas mais frequentes observadas com

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em estudos clínicos controladosforam: tonturas, cefaleia, diarreia, fadiga, tosse e náuseas. Outras reações adversas menos frequentesincluem efeitos ortostáticos, inclusive hipotensão, erupções cutâneas e astenia. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doses elevadas de

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podem predispor asintomas relacionados à hipotensão (vertigem, síncope) e a alterações bioquímicas relacionadas à funçãorenal comprometida (hipercalemia e creatinina sérica aumentada) como seria esperado com terapia cominibidor da ECA.

Pós-comercialização

As seguintes definições de frequência são usadas: muito comum (? 10%), comum (? 1%, < 10%), incomum (? 0,1,< 1%), rara (? 0,01, < 0,1%) e muito rara (< 0,01%), incluindo relatos isolados.

Alterações do sistema linfático e sangue

Muito rara: depressão da medula óssea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose e anemia hemolítica. 20

Alterações endócrinas
Rara: secreção inapropriada do hormônio antidiurético. Alterações do Metabolismo e nutrição

Incomum: hipercalemia.Rara: hiponatremia.Muito rara: hipoglicemia.

Alterações psiquiátricas e do sistema nervoso

Comum: tontura e cefaleia.Incomum: alterações do humor (incluindo sintomas de depressão), parestesia, vertigem, distúrbios do paladar,distúrbios do sono, alucinações.Rara: confusão mental e distúrbios do olfato.

Alterações cardíacas e vasculares

Comum: efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão).Incomum: infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, possivelmente secundária à hipotensão grave empacientes de alto risco, palpitações, taquicardia e síncope1.1 A frequência se refere a população de pacientes hipertensos. A frequência na população de pacientes cominsuficiência cardíaca congestiva é comum. 21

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino

Comum: tosse.Incomum: rinite.Muito rara: broncoespasmo e sinusite.

Alterações gastrointesinais

Comum: diarreia e vômito.Incomum: náusea, dor abdominal e indigestão.Rara: boca seca.Muito rara: pancreatite e angioedema intestinal.

Alterações hepato-biliares

Muito rara: hepatite (colestática ou hepatocelular), icterícia e insuficiência hepática. Muito raramente, foram relatadosque em alguns pacientes o desenvolvimento indesejável de hepatites tem progredido para insuficiência hepática.Pacientes recebendo

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que desenvolveram icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devemdescontinuar o tratamento com

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e receber acompanhamento médico apropriado.

Alterações da pele e tecido subcutâneo

Incomum: erupção cutânea, prurido, hipersensibilidade/edema angioneurótico (edema angioneurótico da face,extremidades, lábios, língua, glote, e/ou laringe).Rara: urticária, alopécia e psoríase.Muito rara: diaforese, pênfigo, necrólise epidermal tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme epseudolinfoma cutâneo.


22Um complexo de sintomas tem sido relatado os quais podem incluir um ou mais dos sintomas a seguir: febre, vasculite,mialgia, artralgia/artrites, um exame positivo para anticorpos antinucleares (ANA), aumento da velocidade dehemossedimentação (VHS), eosinofilia, leucocitose, erupções cutâneas, fotossensibilidade e outras manifestaçõesdermatológicas.

Alterações renais e urinárias

Comum: disfunção renal.Rara: uremia e insuficiência renal aguda.Muito rara: oligúria/anúria.

Alterações do sistema reprodutivo e mamas
Incomum: impotência.Alterações gerais e condições do local de aplicação

Incomum: fadiga e astenia.

Avaliações laboratoriais

Incomum: aumento de uréia no sangue, aumento de creatinina sérica e aumento das enzimas hepáticas.Rara: diminuição de hemoglobina, diminuição de hematócrito e aumento de bilirrubina sérica. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a VigilânciaSanitária Estadual ou Municipal. 23

10. SUPERDOSE


Os sintomas de superdosagem podem incluir hipotensão grave, distúrbio eletrolítico e insuficiência renal.Depois da ingestão de uma superdosagem, o paciente deve ser cuidadosamente supervisionado. Asmedidas terapêuticas dependem da natureza e da gravidade dos sintomas. Medidas para prevenir aabsorção e métodos para acelerar a eliminação devem ser empregados. Se ocorrer hipotensão grave, opaciente deve ser colocado em posição de choque e uma infusão intravenosa salina normal deve seradministrada rapidamente. O tratamento com angiotensina II (se disponível) pode ser considerado.Os inibidores da ECA podem ser removidos da circulação por hemodiálise. O uso de membranas dediálise de poliacrilonitrila de alto fluxo deve ser evitado. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem sermonitorados frequentemente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS MS

- 1.1618.0041Farm. Resp.: Dra. Daniela M. Castanho - CRF-SP nº 19.097Fabricado por: AstraZeneca do Brasil Ltda.Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000CNPJ 60.318.797/0001-00Indústria Brasileira

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Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca. 24

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petição

10458-
MEDICAMENTONOVO - InclusãoAdequação à---13/08/2013 13/08/2013Inicial de TextoRDC 47/2009de Bula ? RDC60/12


DEFINIÇÕES MÉDICAS
  1. Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (p. ex. cálculos biliares, hepatite).
  2. Edema: Acúmulo anormal de líquido nos espaços intercelulares dos tecidos ou em diferentes cavidades corporais (peritôneo, pleura, articulações, etc.).
  3. Febre: Elevação da temperatura corporal acima de um valor normal, estabelecido entre 36,7ºC e 37ºC, quando medida na boca.
  4. Icterícia: Pigmentação amarelada da pele e mucosas devido ao aumento da concentração de bilirrubina no sangue. Pode ser acompanhada de sintomas como colúria (ver), prurido, etc. Associa-se a doenças hepáticas e da vesícula biliar, ou à hemólise (ver).
  5. Impotência: Termo freqüentemente utilizado para se referir à impotência sexual masculina, distúrbio caracterizado pela incapacidade de iniciar ou manter uma ereção peniana satisfatória para realizar o ato sexual.
  6. Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
  7. Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
  8. Hematócrito: Exame de laboratório que expressa a concentração de glóbulos vermelhos no sangue.
  9. LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada ???mau colesterol???.
  10. Leucocitose: Aumento da contagem de leucócitos no sangue periférico como resposta a uma infecção, inflamação ou outra agressão externa.
  11. Oligúria: Eliminação de urina em volume inferior a 500 ml por dia. ?? produzida por desidratação, estados de choque (ver), infecções graves, insuficiência renal, etc.
  12. Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
  13. Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de ???emergência infecciosa???.
  14. Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
  15. Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
  16. Taquicardia: Aumento da freqüência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações (ver).
  17. Rinite: Inflamação da mucosa nasal, produzida por uma infecção viral ou reação alérgica. Manifesta-se por secreção aquosa e obstrução das fossas nasais.
  18. Vasculite: Inflamação da parede de um vaso sangüíneo. ?? produzida por doenças imunológicas e alérgicas. Seus sintomas dependem das áreas afetadas.
  19. Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
  20. Uréia: Produto do metabolismo das proteínas. Indica de forma indireta a eficiência da função renal. Quando existe insuficiência renal, os valores de uréia elevam-se produzindo distúrbios variados (pericardite urêmica, encefalopatia urêmica, etc.).
  21. Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.

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