ZETRON

Para que serve ZETRON

ZETRON ®


(cloridrato de bupropiona) Libbs Farmacêutica Ltda.
Comprimidos revestidos

150 mg

ZETRON ®cloridrato de bupropionaAPRESENTAÇÕESComprimidos revestidos de liberação lenta com 150 mg de cloridrato de bupropiona. Embalagem com 10 ou 30comprimidos revestidos. 

USO ORALUSO ADULTOCOMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Zetron ® contém:cloridrato de bupropiona........................................................................................................................ 150 mgexcipientes q.s.p............................................................................................................ 1 comprimido revestido(celulose microcristalina, hipromelose, povidona, cloridrato de cisteína monoidratado, estearato de magnésio, dióxido desilício, ácido poli 2-(dimetilamino)etilmetacrilatocobutilmetacrilato, dióxido de titânio, macrogol, óxido férrico amareloe talco)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES


Zetron ®

é indicado no tratamento de doenças depressivas ou na prevenção de recaídas e recorrências de episódiosdepressivos após resposta inicial satisfatória. A bupropiona também é usada para ajudar a parar de fumar. Entretanto, as informações desta bula são específicas parapacientes em tratamento de depressão. Dosagens e outras instruções são diferentes para pacientes em tratamento paradeixar de fumar.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA


A eficácia de bupropiona no tratamento da depressão em adultos foi demonstrada em dois estudos controlados complacebo, de oito semanas de duração. No primeiro estudo, que utilizou dose fixa, bupropiona 150 mg/dia e 300 mg/dia foisuperior ao placebo no escore total da escala HAM-D (Escala de Hamilton para Depressão), no escore de ImpressãoClínica Global de Gravidade (CGI-S) e Impressão Clínica Global de Melhora (CGI-I). No estudo com dose flexível, abupropiona 50 mg-150 mg administrado uma vez ao dia foi superior ao placebo no escore total da HAM-D, MADRS(Escala de Montgomery-Asberg para Depressão), CGI-S e CGI-I, enquanto a bupropiona 50 mg-150 mg administradoduas vezes ao dia foi alcançou superioridade estatisticamente significante em todas as quatro escalas de depressão 1, 2.A bupropiona também demonstrou eficácia antidepressiva comparável aos ISRSs sertralina, fluoxetina e paroxetina emestudos controlados com pacientes, com até 16 semanas de duração. O primeiro deles foi um ensaio em indivíduosadultos comparando bupropiona 150 mg-300 mg/dia com sertralina 50 mg-200 mg/dia. Em seguida, dois estudoscontrolados com placebo de oito semanas de duração, em pacientes adultos, comparando bupropiona 150 mg-400 mg/diacom sertralina 50 mg-200 mg/dia; e dois comparando bupropiona 150 mg-400 mg/dia com fluoxetina 20 mg-60 mg/dia.
Em idosos, um estudo controlado de seis semanas comparou bupropiona 100 mg-300 mg/dia com paroxetina 10 mg-40mg/dia. Em todos os estudos, bupropiona e os ISRSs tiveram eficácia semelhante no tratamento de depressão pelasescalas HAM-D, CGI-I e CGI-S. A incidência de disfunção sexual (baseada no critério DSM-IV e medida porentrevistas) foi significativamente maior com os ISRSs fluoxetina e sertralina do que com bupropiona. Adicionalmente, abupropiona foi associada a menor incidência de sedação quando comparada a todos os ISRSs 3, 4, 5, 6, 7, 8.A eficácia de bupropiona em prevenir a recaída da depressão foi estabelecida em um estudo de longa duração (52semanas) em adultos. Pacientes que responderam ao tratamento de oito semanas com bupropiona

300 mg/dia foramrandomizados para continuar tomando a mesma dosagem de bupropiona ou placebo. Os pacientes que continuaramrecebendo bupropiona experimentaram índices de recaída significativamente menores nas 44 semanas subsequentes,quando comparados àqueles submetidos a placebo. A bupropiona foi bem tolerada durante uma terapia de longo prazo,sem alterações clinicamente significativas nos sinais vitais e com perda de peso modesta, que aumentava quanto maior opeso corporal no início do tratamento9. 1. GlaxoSmithKline internal document. A multicenter evaluation of the safety and efficacy of 150 mg/day and 300 mg/day of bupropion HCl sustained-release versus placebo in depressed outpatients. THRS/93/0024/00 (protocol 203). 2. GlaxoSmithKline internal document. A multicenter evaluation of the safety and efficacy of two flexible doses of Wellbutrin® sustained-release versusplacebo in depressed outpatients. THRS/94/0033 (protocol 212). 3. Kavoussi RJ, Segraves RT, Hughes AR, et al. Double-blind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressed outpatients. J ClinPsychiatry 1997; 58: 532-537. 4. Croft H, Settle E, Houser T, et al. A placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clin Ther 1999; 12: 643-658. 5. Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ, et al. Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: a placebo-controlled comparison ofbupropion sustained release and sertraline treatment. Annals of Clinical Psychiatry 1999; 11(4): 205-215. - 1 - 6. Coleman C, King B, Bolden-Watson C, et al. A placebo-controlled comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustained releaseand fluoxetine. Clin Ther 2001; 23(7): 1040-1058. 7. GlaxoSmithKline internal document. A multicenter, double-blind, placebo-controlled comparison of the safety and efficacy and effects on sexualfunctioning of Wellbutrin® (bupropion HCl) sustained release (SR) and fluoxetine in outpatients with moderate to severe recurrent major depression.RM2000/00500/00 (protocol AK1A4006). 8. Weihs KL, Settle EC, Batey SR, et al. Bupropion sustained release versus paroxetine for the treatment of depression in the elderly. J Clin Psychiatry2000; 61(3): 196-202. 9. Weihs KL, Houser TL, Batey SR et al. Continuation phase treatment with bupropion SR effectively decreases the risk for relapse of depression BiolPsychiatry 2002; 51: 753-7613.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS


Em um estudo com voluntários sadios, não foi observado nenhum efeito clinicamente significativo dos comprimidos deação prolongada de bupropiona (450 mg/dia) no intervalo de QTcF após 14 dias de tratamento.
Propriedades farmacodinâmicas- Mecanismo de açãoA bupropiona é um inibidor seletivo da recaptação neuronal de catecolaminas (noradrenalina e dopamina), com efeitomínimo na recaptação de indolaminas (serotonina) e que não inibe a monoaminoxidase (MAO). O mecanismo exato deação da bupropiona, assim como o de muitos antidepressivos, é desconhecido. Presume-se que o mecanismo de ação dabupropiona seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
Propriedades farmacocinéticas- AbsorçãoApós administração oral de bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados apósaproximadamente três horas. A bupropiona e seus metabólitos apresentam cinética linear após administração crônica de150 a 300 mg diariamente.
Três estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de ação prolongada sãoingeridos com alimentos. Quando os comprimidos foram tomados após a alimentação, a Cmáx da bupropiona aumentou11%, 16% e 35% nos três ensaios. A exposição geral (ASC) à bupropiona elevou-se 17%, 17% e 19% nos três estudos.- DistribuiçãoA bupropiona é largamente distribuída, com volume aparente de distribuição de aproximadamente 2.000 L. A bupropionae a hidroxibupropiona se ligam moderadamente às proteínas plasmáticas (84% e 77%, respectivamente). A extensão daligação do metabólito treoidrobupropiona às proteínas é aproximadamente metade da observada com a bupropiona.- MetabolismoA bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos farmacologicamente ativos da bupropionaforam identificados no plasma: a hidroxibupropiona e os isômeros aminoálcool, treoidrobupropionaeeritroidrobupropiona. Esses metabólitos podem ter importância clínica quando suas concentrações plasmáticas são altasou maiores que as da bupropiona. Os picos das concentrações plasmáticas da hidroxibupropiona e da treoidrobupropionasão alcançados, aproximadamente, seis horas após a administração de uma única dose de Zetron ®. Os picos das concentrações plasmáticas da hidroxibupropiona e da treoidrobupropiona são alcançados,aproximadamente, seis horas após a administração de uma única dose de Zetron ®. A eritroidrobupropiona não pode sermedida no plasma após uma dose única de Zetron ®. Os metabólitos ativos são posteriormente metabolizados emmetabólitos inativos e excretados na urina. Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada em seuprincipal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, primariamente pelo CYP2B6 e que o sistema enzimático citocromoP450 não está envolvido na formação da treoidroxibupropiona (ver Interações medicamentosas). A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores competitivos, relativamente fracos, da isoenzima CYP2D6, comvalores de Ki de 21 e 13,3 ?M, respectivamente. Em voluntários que metabolizam largamente pela isoenzima CYP2D6, aadministração concomitante de bupropiona e desipramina resultou em aumento da Cmáx e da ASC da desipramina de duase cinco vezes, respectivamente. Esse efeito tende a permanecer por pelo menos sete dias após a última dose debupropiona. Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via CYP2D6, a desipramina não afeta a farmacocinéticada bupropiona. Recomenda-se cuidado quando Zetron ®

é administrado com substratos da via CYP2D6 (ver Interaçõesmedicamentosas). Em animais, a bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo após administração subcrônica. Em humanos,não existem evidências de indução enzimática da bupropiona e hidroxibupropiona em voluntários ou pacientes querecebem as doses recomendadas de bupropiona por 10 a 45 dias. Em estudo clínico com voluntários sadios, o ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáx da bupropionaem 22% e 21%, respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidas a 0% e 44%. Em umsegundo estudo clínico com voluntários sadios, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáx dabupropiona em 66% e 62%, respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidas a 42% e78%, respectivamente. Em outro estudo com voluntários sadios, lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáxda bupropiona em 57%. A ASC e a Cmáx da hidroxibupropiona foram reduzidas a 50% e 31%, respectivamente.

- Eliminação

- 2 - Após administração oral de 200 mg de bupropiona marcada com C14 em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcadaforam eliminadas na urina e nas fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi deapenas 0,5%, dado que está de acordo com o extenso metabolismo da bupropiona. Menos de 10% dessa doseradiomarcada foi encontrada na urina como metabólito ativo. Após administração oral, o clearance médio aparente dabupropiona é, aproximadamente, de 200 L/h, e a meia-vida de eliminação média da bupropiona é de cerca de 20 horas. Ameia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas, e a área sob a curva da concentraçãoplasmática da droga versus tempo (ASC), no estado de equilíbrio, é de cerca de 17 vezes a da bupropiona. As meias-vidas de eliminação da treoidrobupropiona e da eritroidrobupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente), eos valores da área sob a curva, no estado de equilíbrio, são 8 e 1,6 vezes maiores do que os valores da bupropiona,respectivamente. O estado de equilíbrio para a bupropiona e seus metabólitos é alcançado dentro de oito dias. - Pacientes com insuficiência renal A eliminação da bupropiona e de seus principais metabólitos pode ser reduzida pelo comprometimento da função renal(ver Advertências). Em indivíduos com insuficiência renal em fase terminal ou insuficiência renal de moderada a grave, aexposição à bupropiona e seus metabólitos pode ser aumentada. - Pacientes com insuficiência hepática A farmacocinética da bupropiona e de seus metabólitos ativos não foi estatisticamente diferente em pacientes com cirrosede leve a moderada, em comparação a voluntários sadios. Entretanto, nestes pacientes observou-se uma variabilidademaior na farmacocinética em relação a indivíduos sadios. Em pacientes com cirrose hepática grave, a Cmáx e a ASC dabupropiona foram significativamente aumentadas (diferença média de, aproximadamente, 70% e três vezes,respectivamente) e mais variáveis, quando comparadas aos valores devoluntários sadios. O tempo de meia-vida tambémfoi aumentado em, aproximadamente, 40%. Para os metabólitos, a Cmáx média foi menor (em aproximadamente 30% a70%), a ASC média tendeu a ser maior (em aproximadamente 30% a 50%), o Tmáx médio foi retardado (emaproximadamente 20 horas) e as meias-vidas aumentadas (aproximadamente de duas a quatro vezes), quandocomparados aos valores encontrados em voluntários sadios (ver Advertências e Precauções). - Idosos Estudos farmacocinéticos em idosos têm demonstrado resultados variáveis. Um estudo com dose única revelouparâmetros similares entre idosos e adultos jovens. Outro estudo farmacocinético, de dose única e múltipla, sugeriu maioracúmulo da bupropiona e de seus metabólitos nestes pacientes. A experiência clínica não identificou diferença natolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes mais jovens. Entretanto, a maior sensibilidade a este agente poracúmulo ou por outras patologias sistêmicas associadas não pode ser descartada neste grupo.

4. CONTRAINDICAÇÕES


Zetron ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou a qualquer componente dafórmula.A bupropiona é contraindicada a pacientes com diagnóstico de epilepsia ou outros distúrbios convulsivos e diagnósticoatual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, uma vez que foi observada alta incidência de convulsões nestes pacientesquando a bupropiona foi administrada. Zetron ® não deve ser administrado em pacientes tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona,uma vez que a incidência de convulsões é dependente da dose. É contraindicada a administração concomitante deinibidores da monoaminoxidase (IMAOs) ou o uso de bupropiona dentro de até 14 dias após a interrupção do tratamentocom IMAOs. Zetron ® é contraindicado a pacientes em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativos ou álcool.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez?.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES


Zetron ® não deve ser utilizado concomitantemente a outros medicamentos que contenham bupropiona.
ConvulsõesA dose recomendada de Zetron ® não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsãodependente da dose. A incidência de convulsões com Zetron ® em doses maiores que 300 mg/dia é de aproximadamente0,1%.O risco de convulsão decorrente do uso de bupropiona parece estar fortemente associado à presença de fatorespredisponentes. Portanto, Zetron ® deve ser administrado com extrema precaução em pacientes com uma ou maiscondições predisponentes que possam baixar o limiar da convulsão. Tais condições incluem:- histórico de traumatismo craniano;- tumor do sistema nervoso central;- histórico de convulsões;- administração concomitante de medicamentos que baixem o limiar da convulsão.- 3 - Além disso, os cuidados devem ser redobrados em circunstâncias clínicas associadas a aumento do risco de convulsões.
Tais circunstâncias incluem abuso de álcool ou sedativos (ver Contraindicações), diabetes tratado com hipoglicemiantesou insulina e uso de estimulantes ou produtos anorexígenos. Zetron ® deve ser descontinuado e não deve ser reiniciado em pacientes que apresentem convulsão durante o tratamento.
Reações de hipersensibilidade Zetron ® deve ser suspenso imediatamente em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade durante otratamento (ver Reações Adversas). Os médicos devem estar cientes de que os sintomas podempermanecer, mesmo apósa suspensão do medicamento. Monitoramento clínico adequado deve ser providenciado. Insuficiência hepática No fígado, a bupropiona é extensamente metabolizada em metabólitos ativos que serão posteriormente metabolizados.Não existe diferença estatisticamente significativa na farmacocinética da bupropiona entre pacientes com cirrose hepáticamoderada e voluntários sadios. Entretanto, os níveis plasmáticos de bupropiona apresentaram maior variabilidade entrepacientes individuais. Portanto, Zetron ®deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática. Aredução na frequência das doses deve ser considerada em indivíduos com cirrose hepática de leve a moderada (verPosologia e Propriedades farmacocinéticas). Zetron ®

deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave. Nestes indivíduos, afrequência das doses deverá ser reduzida, uma vez que níveis sanguíneos de bupropiona podem mostrar-sesubstancialmente aumentados, podendo ocorrer acúmulo desta substância numa extensão maior do que a usual (verPosologia e Propriedades farmacocinéticas). Todos os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados devido à possibilidade de efeitos adversos, quepodem indicar altos níveis da droga ou de seus metabólitos, como insônia, boca seca e convulsões. Insuficiência renal Após a passagem pelo fígado, a bupropiona é metabolizada, e os metabólitos ativos são excretados pelos rins. Portanto,pacientes com insuficiência renal devem iniciar o tratamento com doses e/ou frequência reduzidas, já que a bupropiona eseus metabólitos tendem a se acumular numa extensão maior do que a usual nestes indivíduos (ver Propriedadesfarmacocinéticas). O paciente deve ser cuidadosamente monitorado em relação às possíveis reações adversas (porexemplo, insônia, boca seca e convulsões), que podem indicar altos níveis da droga ou de seus metabólitos. Idosos A experiência clínica com bupropiona não demonstrou nenhuma diferença na tolerabilidade entre pacientes idosos eoutros indivíduos. Entretanto, a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Porisso, podem necessitar de redução da dosagem e/ou da frequência das doses (ver Propriedades farmacocinéticas). Crianças e adolescentes menores de 18 anos O tratamento com antidepressivos está associado ao aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas emcrianças e adolescentes com depressão maior e outras desordens psiquiátricas. Agravamento clínico e risco de suicídio em adultos com transtornos psiquiátricos Pacientes com depressão podem experimentar agravamento dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideação ecomportamentos suicidas (suicidalidade), estejam ou não tomando medicações antidepressivas. Esse risco persiste atéque ocorra remissão significativa. Como há a possibilidade de que não ocorra melhora durante as primeiras semanas oumais de tratamento, os pacientes devem ser rigorosamente monitorados para detecção de agravamento clínico (incluindodesenvolvimento de novos sintomas) e suicidalidade, principalmente no início de um ciclo de tratamento ou nas ocasiõesde mudança da dose, seja aumento, seja diminuição. Segundo a experiência clínica geral com todos os tratamentosantidepressivos, o risco de suicídio pode se elevar nos estágios iniciais de recuperação. Pacientes adultos jovens, com histórico de comportamentos e pensamentos suicidas, e aqueles indivíduos que exibemgrau significativo de ideação suicida antes do início da terapia correm maior risco de pensamentos suicidas ou tentativasde suicídio e devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Adicionalmente, foi feita uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo que utilizaram drogasantidepressivas em adultos com transtorno depressivo maior e outros transtornos psiquiátricos. Essa análise demonstrouaumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas associados ao uso de antidepressivos em comparação aoplacebo nos pacientes abaixo de 25 anos de idade.
Os pacientes (e as pessoas que cuidam deles) devem ser alertados sobre a necessidade de estar atentos para qualqueragravamento da doença (incluindo desenvolvimento de novos sintomas) e/ou aparecimento de ideação/comportamentosuicida ou pensamentos sobre ferir a si mesmos. É necessário buscar assistência médica imediatamente se esses sintomassurgirem. Deve-se reconhecer que o início de alguns sintomas neuropsiquiátricos podem estar relacionados tanto com a doençasubjacente ou com a terapia medicamentosa (ver Sintomas neuropsiquiátricos incluindo mania e transtorno bipolar eReações adversas). Pode ser necessário considerar a alteração do regime terapêutico, assim como a possível descontinuação da medicaçãoem pacientes que apresentaram agravamento clínico (incluindo desenvolvimento de novos sintomas) e/ou aparecimentode ideias e comportamentos suicidas, especialmente se esses sintomas forem graves, abruptos no início ou se não faziamparte dos sintomas apresentados inicialmente pelo paciente. - 4 - Sintomas neuropsiquiátricos incluindo mania e transtorno bipolar Sintomas neuropsiquiátricos foram relatados (ver Reações adversas). Em particular, sintomas psicóticos e maníacos têmsido observados principalmente em pacientes com histórico de doenças psiquiátricas. Além disso, um episódiodepressivo maior pode ser a manifestação inicial do transtorno bipolar. Em geral, considera-se (embora isso não tenhasido estabelecido em estudos controlados) que tratar esse episódio com um antidepressivo como monoterapia podeaumentar a probabilidade de precipitação de um episódio misto/maníaco em pacientes com risco de apresentar transtornobipolar. Dados clínicos limitados sobre o uso de bupropiona em combinação com estabilizadores do humor emindivíduos com histórico de transtorno bipolar sugerem baixo índice de mudança para mania. Antes de iniciar otratamento com antidepressivo, os pacientes devem ser adequadamente avaliados para determinar se correm risco deapresentar transtorno bipolar. Essa avaliação deve englobar histórico psiquiátrico detalhado, incluindo histórico familiarde suicídio, transtorno bipolar e depressão. Doença cardiovascular É limitada a experiência clínica com o uso de bupropiona para tratar a depressão em pacientes com doençacardiovascular. Deve-se ter cautela no uso de Zetron ®

nestes pacientes. No entanto, a bupropiona foi geralmente bemtolerada em estudos sobre interrupção do tabagismo em pacientes com doença cardiovascular isquêmica (ver Resultadosde Eficácia). Pressão arterial Em estudo que incluiu indivíduos não-deprimidos (incluindo fumantes e não-fumantes) com hipertensão de estágio I não-tratada, a bupropiona não produziu efeito estatisticamente significativo sobre a pressão arterial. No entanto, relatosespontâneos de aumento da pressão arterial (algumas vezes grave) foram recebidos (ver Reações adversas). O usoconcomitante de bupropiona e de um Sistema Transdérmico de Nicotina pode resultar em elevação da pressão arterial(ver Interações medicamentosas). Gravidez e lactação Fertilidade Não existem dados sobre o efeito da bupropiona na fertilidade humana. Um estudo de reprodução em ratas nãoapresentou evidências de alteração da fertilidade. Gravidez Alguns estudos epidemiológicos sobre os resultados da gravidez após a exposição materna à bupropiona no primeirotrimestre têm relatado uma associação com o aumento do risco de algumas malformações congênitas cardiovasculares.
Estes resultados não são consistentes em todos os estudos. O médico deverá ponderar a opção de tratamentos alternativosem mulheres que estão grávidas ou que estão planejando engravidar, e só devem prescrever bupropiona se os benefíciosesperados forem maiores que os riscos potenciais. A proporção de defeitos cardíacos congênitos observada prospectivamente em gestações com exposição pré-natal àbupropiona no primeiro trimestre no Registro Internacional de Gravidez (International Pregnancy Registry) foi 9/675(1,3%).
Um estudo retrospectivo de banco de dados de atendimento que incluiu 7.005 bebês. Segundo esses dados, entre os bebêsde mulheres que fizeram uso de bupropiona no primeiro trimestre de gravidez (n=1.213 bebês) a frequência demalformações congênitas foi de 2,3% e a de malformações cardiovasculares de 1,1%. Entre os bebês daquelas que nessemesmo período de gestação tomaram outros antidepressivos (n=4.743 bebês), as proporções foram as mesmas: 2,3% e1,1%, respectivamente. Os índices referentes aos bebês cujas mães só usaram bupropiona após o primeiro trimestre degravidez (n=1.049 bebês) foram de 2,2% e 1%. Em uma análise retrospectiva de caso-controle, utilizando dados do Estudo Nacional de Prevenção de malformaçõescongênitas (National Birth Defects Prevention Study), tinham 12.383 casos de recém-nascido e 5.869 recém-nascidos decontrole. Uma associação estatisticamente significativa foi observada entre a ocorrência de um defeito de escoamento dotrato cardíaco esquerdo na criança e o auto-relato do uso de bupropiona materna no início da gravidez (n = 10; ORajustado = 2,6 IC 95% 1,2, 5,7). Nenhuma associação foi observada entre o uso de bupropiona materna e qualquer outrotipo de defeito cardíaco ou todas as categorias de defeitos cardíacos combinados. Uma recente análise de um caso-controle relatado a partir do Slone Epidemiology Center Birth Defects incluia 7.913casos de recém-nascidos com defeitos cardíacos e 8.611 controles. Este não encontrou nenhum aumento estatisticamentesignificativo de defeitos de escoamento do trato cardíaco esquerdo com o uso de bupropiona materna (n = 2; OR ajustado= 0,4, IC 95% 0,1, 1,6). No entanto, uma associação estatisticamente significativa foi observada para os defeitos do septoventricular (n = 17; ajustado OR = 2,5 IC 95% 1,3, 5,0) após o uso de bupropiona durante o primeiro trimestre. Categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez?. Lactação Foi demonstrado que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite materno. Portanto, devido às potenciaisreações adversas, recomenda-se que mães que estejam recebendo tratamento com Zetron ®

não amamentem. Este produto contém bupropiona, que está incluída na lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidoping. Este medicamento pode causar doping - 5 - Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Como ocorre com outras substâncias que atuam no sistema nervoso central, a bupropiona pode afetar a capacidade dedesenvolver tarefas que requeiram raciocínio ou outras habilidades cognitivas e motoras. Dessa forma, os pacientesdevem ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos de que Zetron ®

não afetou adversamente seudesempenho. Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estarprejudicadas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS


A bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, principalmente através docitocromo P450 IIB6 (CYP2B6) (ver Propriedades farmacocinéticas). Deve-se ter cuidado ao administrar Zetron ®concomitantemente a drogas que afetam a isoenzima CYP2B6, tais como orfenadrina, ciclofosfamida, isofosfamida,ticlopidina e clopidogrel.
Embora a bupropiona não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos têmdemonstrado que a bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidoras da via CYP2D6. Em um estudo de farmacocinéticaem humanos, a administração de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos da desipramina. Esse efeito foi mantido porpelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Por esse motivo, o início de terapia concomitante com drogaspredominantemente metabolizadas por essa isoenzima (tais como betabloqueadores, antiarrítmicos, ISRSs, TCAs eantipsicóticos) deve começar pela dose inferior, segundo afaixa terapêutica desta medicação. Se Zetron ®for adicionadoao tratamento de pacientes que já estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve serconsiderada a redução da dose da medicação original, particularmente no caso daquelas medicações com estreito índiceterapêutico (ver Propriedades farmacocinéticas).
Drogas que requerem ativação metabólica pelo CYP2D6, a fim de serem eficazes (por exemplo, tamoxifeno), podem teruma eficácia reduzida quando administradas concomitantemente com inibidores da CYP2D6, como a bupropiona.
Apesar de o citalopram não ser primariamente metabolizado pelo CYP2D6, em um estudo, a bupropiona elevou a Cmáxe a ASC do citalopram em 30% e 40%, respectivamente.
Em virtude do extenso metabolismo da bupropiona, a coadministração de agentes reconhecidamente indutores dometabolismo (tais como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) ou inibidores do metabolismo podem afetar suaatividade clínica.
Em uma série de estudos clínicos com voluntários sadios verificou-se que ritonavir (100 mg duas vezes ao dia ou 600 mgduas vezes ao dia) ou ritonavir (100 mg associado a lopinavir 400 mg duas vezes ao dia) reduziu a exposição dabupropiona e de seus principais metabólitos de maneira dose-dependente em aproximadamente 20%-80%. De modosimilar, efavirenz (600 mg uma vez por dia, por duas se manas) reduziu a exposição da bupropiona em aproximadamente55%. Acredita-se que esse efeito do ritonavir/lopinavir e do efavirenz ocorra devido à indução do metabolismo dabupropiona. Pacientes que recebem qualquer uma dessas drogas associadas à bupropiona podem precisar de dosesmaiores de bupropiona, mas a dose máxima recomendada não deve ser excedida.
Mesmo não havendo estudos clínicos que identifiquem interações farmacocinéticas entre bupropiona e álcool, existemraros relatos de eventos adversos neuropsiquiátricos ou redução da tolerância alcoólica em pacientes que usam bebidasalcoólicas durante a terapia. O consumo de álcool durante o tratamento deve ser minimizado ou evitado.
Dados clínicos limitados sugerem maior incidência de reações adversas neuropsiquiátricas em indivíduos que recebembupropiona concomitantemente com levodopa ou amantadina. Recomenda-se cautela na administração de Zetron ® apacientes que recebem levodopa ou amantadina.
Doses orais múltiplas de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética de doseúnica de lamotrigina em 12 indivíduos e mostraram apenas ligeiro aumento na ASC de lamotrigina glicuronídeo.O uso concomitante de Zetron ® e Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN) pode resultar na elevação da pressãosanguínea.
Ensaios sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de ação prolongada sãotomados junto com alimentos (ver Propriedades farmacocinéticas).
Testes laboratoriaisA bupropiona tem demonstrado interferir em testes usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsos positivos,particularmente para anfetaminas. Um método laboratorial alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmarum resultado positivo.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO


Cuidados de armazenamentoMantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (Entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade. Zetron ® tem um prazo de validade de 24 meses contados a partir da data de fabricação do produto, impressa naembalagem.Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.- 6 - Aspecto físico e características organolépticasComprimidos revestidos circulares, biconvexos amarelos e com Z gravado.
Algumas vezes Zetron ® pode estar com um cheiro diferente do original. Isso não interfere na sua ação terapêutica. Isso énormal, o medicamento pode ser tomado normalmente.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usarOs comprimidos de Zetron ® devem ser engolidos inteiros. Os comprimidos não podem ser partidos, triturados e nemmastigados, pois isso pode ocasionar elevação do risco de eventos adversos, inclusive convulsões.
Estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de ação prolongada sãotomados junto com alimentos.
PosologiaAdultosA dose única máxima de Zetron ® é de 150 mg. Zetron ® comprimidos deve ser administrado duas vezes ao dia, com intervalo mínimo de 8 horas entre as doses.
Insônia é um efeito adverso muito comum, frequentemente transitório, e pode ser reduzido evitando-se a administraçãodo medicamento próximo ao horário de dormir (contanto que haja intervalo de, no mínimo, 8 horas entre as doses) ou, seclinicamente indicado, uma redução da dose.- Tratamento inicialA dose inicial é de 150 mg, administrada como dose única diária. Pacientes que não respondem adequadamente à dose de150 mg/dia podem se beneficiar com o aumento para a dose adulta usual de 300 mg/dia, administrada como 150 mg duasvezes ao dia. A dose diária máxima é de 300 mg.O início da ação da bupropiona foi observado no período de 14 dias após o começo do tratamento.O efeito antidepressivo completo de Zetron ® pode não ser evidente até depois de algumas semanas de tratamento, assimcomo acontece com quase todos os antidepressivos.- Terapêutica de manutençãoConsidera-se que episódios agudos de depressão necessitam de seis meses ou mais de terapia com drogasantidepressivas. Zetron ® (300 mg/dia) tem demonstrado eficácia durante tratamentos prolongados (estudos com até umano de duração).
Crianças e adolescentes menores de 18 anosNão é indicado o uso de Zetron ® em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade (ver Advertências eprecauções).A segurança e a eficácia de Zetron ®comprimidos em pacientes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.
IdososA maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Dessa forma, a redução nafrequência e/ou na dosagem pode ser requerida (ver Advertências e precauções).
Pacientes com insuficiência hepática Zetron ® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.
Devido à maior variação da farmacocinética em pacientes com cirrose hepática de leve a moderada, deve ser consideradaa redução na frequência da dosagem (ver Advertências e precauções). Nos pacientes com cirrose hepática grave, Zetron ®deve ser utilizado com extrema cautela e a dose não deve exceder 150 mg em dias alternados (ver Advertências eprecauções).
Pacientes com insuficiência renalO tratamento de pacientes com insuficiência renal deve ser iniciado com doses e/ou frequência reduzidas, já que abupropiona e seus metabólitos tendem a se acumular numa extensão maior que a usual nestes pacientes (ver Advertênciase precauções).
Este medicamento não deve ser partido, triturado, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS


Os dados abaixo fornecem informações sobre as reações adversas, identificadas em estudos clínicos e póscomercialização:

Classificação por
Muito
Frequência
Comum Incomum Rara Muito rara
Sistema Órgão

comum desconhecida

Desordens da pelePrurido, sudorese,EritemaSíndrome dee tecido_rash, acne, securamultiforme,Stevens-Johnson,_ _subcutâneoda pele e eritemafotossensibilidadealopecia, dermatite- 7 - e equimosesesfoliante, rashmaculopapular ehirsutismoArtralgia, mialgiaChoque anafiláticoe febre tambéme reações deforam relatadashipersensibilidadeDesordens doReações deem associaçãomais graves,sistema_hipersensibilidade,_com_incluindorash e outrosimunológicocomo urticáriasintomasangioedema,sugestivos dedispneia ehipersensibilidadebroncoespasmotardiaParestesia,dificuldade decoordenaçãoDistonia, síncopes,motora, diminuiçãoconvulsões,da memória,discinesia/discinesiaAlterações doenxaqueca,tardia, acinesia,Desordens doAtaxia eCefaleiapaladar, tremor ehipercinesia,afasia, coma,_sistema nervosoparkinsonismotonturahipertonia,disartrias, síndromehiperestesia,extrapiramidal,distúrbios deneuralgia econcentração eneuropatiaacidentecerebrovascularColites,esofagites,hemorragiagastrointestinal,Dor abdominal,Hérnia inguinal,hemorragiasVômito,Desordensconstipação,disfagia, refluxogengivais,náusea eEdema de língua_gastrointestinaisdispepsia egástrico, glossites eaumento daboca secaflatulênciaestomatitessalivação,perfuração dointestino, úlceraestomacal ediarreiaCalafrios, dor,Desordens gerais eAstenia, febre,edema e edemaproblemas no local_irritabilidade, calorperiférico e dorMal estar geral__de administraçãoe dor no peitotorácicamusculoesquelética
Confusão mental,despersonalização,Delírio,Agitação,hostilidade,alucinações, reaçõesDesordensPesadelos eInsôniadepressão ebruxismo,paranoides, ilusões,Maniapsiquiátricasagressãoansiedadelabilidadeeuforia e aumentoemocional eda libidoideação suicidaProblemas no tratourinário, incluindoDesordens renais eAumento daPoliúria e urgênciaretenção urinária,__ Glicosúriaurináriasfrequência urináriamiccionaldisúria eincontinênciaurináriaExtrassístoles,Desordensinfarto do_ _Taquicardia _Palpitaçõescardíacasmiocárdio ealterações- 8 - cardiovascularescomo bloqueioatrioventriculartotalAnormalidades naejaculação,Desordens dodispareunia,sistema__ Impotênciaginecomastia, dor à_ _reprodutivo eereção, problemasmamasde próstata emenopausaDesordens doAnorexia,Retenção demetabolismo e_hiperglicemia e_ __líquidosnutricionaishipoglicemiaIcterícia eDesordens_ _anormalidade na_ HepatiteDanoshepáticoshepatobiliaresfunção hepáticaRigidezDesordens doDores nas costas,muscular,tecidoespasmos_ _Artralgia e artrite_rabdomiólise emusculoesqueléticomusculares efraquezae conectivomialgiamuscularDiminuição daDesordens do_ Tinido___ acuidadeouvido e labirintoauditiva.
HipotensãoHipertensão (emDesordenspostural,Hipotensão e_alguns casos,_ _vascularesvasodilatação eflebitessevera)fogachoAlterações noElevação no nívelPerda deInvestigações_Aumento de peso eletroencefalogramade enzimas_peso(EEG)hepáticasTranstornosna visão,ambliopia,dificuldadedeacomodaçãoDesordens visuaisvisual,_ _ _ __diplopia,midríase eaumento dapressãointraocular(glaucoma)anemia,leucocitose,linfadenopatia,pancitopenia etrombocitopenia.
Alterações doDesordens dotempo desangue e sistema_ ____protrombina (TPlinfático? avaliado pelo?InternationalNormalizedRatio?), nãofrequentementeassociadas com- 9 - complicaçõeshemorrágicas outrombóticas,foramobservadasquando abupropiona foiadministradaconcomitante àvarfarinaDesordensrespiratórias,Embolismo_ ____torácicas epulmonar e tossemediastinaisFaringite,Infecções eCistite, salpingite e_ _ Gengivite_sinusite einfestaçõesvaginitepnemoniaHipoprolactinemiae secreçãoDesordens_inapropriada do_ _ __endócrinashormônioantidiuréticoEm casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária ? NOTIVISA,disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ouMunicipal.

10. SUPERDOSE


Além dos eventos descritos no item Reações adversas, a superdosagem tem ocasionado sintomas que incluem sonolência,redução do nível de consciência e alterações ECGs, tais como distúrbios de condução (incluindo prolongamento dointervalo QRS) e arritmias. Foram relatados alguns casos que resultaram em morte. Tratamento: na ocorrência de superdosagem, o paciente deve ser hospitalizado. ECG e sinais vitais devem sermonitorados. É necessário assegurar oxigenação e ventilação adequadas. O uso de carvão ativado também é recomendado. Não seconhece nenhum antídoto específico para a bupropiona. O gerenciamento futuro deve ser feito de acordo com asindicações clínicas e as recomendações do centro de toxicologia de referência, quando disponível.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS nº: 1.0033.0111.
Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade ? CRF-SP nº: 25.125Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 ? São Paulo ? SPCNPJ: 61.230.314/0001-75Fabricado por: Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 ? Embu ? SPIndústria brasileirawww.libbs.com.br

Venda sob prescrição médica.Só pode ser vendido com retenção da receita.- 10 - Histórico de alteração para a bula Data de

Número de
Data da
Nome do assunto aprovação da
Itens alterados expediente

notificação/petição petição

10457 - SIMILAR ?Gerado noInclusão inicial deNão aplicável momento do14/11/2013 NãoaplicávelTexto de Bula ? RDC(versão inicial)peticionamento60/12